用于血管疾病治療的全降解血管支架及其制備方法

用于血管疾病治療的全降解血管支架及其制備方法
【專利摘要】本發明提供一種用于血管疾病治療的全降解血管支架由支架本體和覆在支架本體上的涂層組成；支架本體為圓管狀，其表面為激光雕刻的鏤空網狀結構；支架本體兩端分別設置有顯影標記片，顯影標記片上設置有顯影標記孔，顯影標記孔內設置有顯影物。其制備方法為：1)原料制備；2)加工成管材；3)管材增強增韌；4)支架本體的制備；5)將顯影物壓入顯影標記孔(5)；6)藥物涂層和頂端控釋層的制作。本發明采用全降解材料制備支架本體，可以在植入后逐步被基體吸收，避免了患者長期服藥的問題；2.在支架本體兩端設置有顯影物，在做介入手術時，可以良好的發揮其示蹤的作用；3.制作方法簡單，制作成本低，制作出的血管支架性能穩定。
【專利說明】
用于血管疾病治療的全降解血管支架及其制備方法
技術領域
[0001]本發明屬于三類醫療器械技術領域，具體涉及一種用于血管疾病治療的全降解血管支架及其制備方法。
【背景技術】
[0002]自1977年世界上第一例冠狀動脈介入手術(PCI)成功以來，經皮冠脈介入成形術取得快速的發展，為人類冠心病的治療打下了堅實的基礎。
[0003]在支架治療血管疾病技術領域內，經歷了三代技術，最初的技術產品為單純的金屬裸支架系統，其采用惰性金屬制備成的支架系統植入血管，實現治療的目的，但是其技術缺陷無可避免的結果是植入后血管再狹窄率偏高，第二代技術是在其基礎上改進，在其表面噴涂上可降解的藥物涂層，其所噴涂的藥物多采用抑制內膜增生的藥物，從而降低血管的再狹窄率，臨床效果令人滿意，也是目前市場上主流的技術產品，但是植入的金屬支架會永久滯留在人體血管內，一方面患者需要長期服用抗凝藥物，另一方面植入的金屬支架會阻礙血管功能的恢復，給患者的健康帶來不可預測的隱患。而第三代技術是在前兩代技術基礎上，結合材料學和人體組織功能修復原理孕育而生的，其采用完全可控降解的材料制備支架基體，同時噴涂可降解的藥物涂層，以實現治療血管疾病的目的。在植入后，藥物釋放的同時伴隨著支架基體的降解，通過調整支架藥物含量和支架降解速率，以保證在藥物釋放完畢后，支架逐步降解，直至血管恢復力學支撐能力，支架完全降解，而支架降解產物隨著體內循環代謝出體外。此種支架可以有效解決前兩代支架存在的缺陷，排除患者不可預測的健康隱患。
[0004]目前，可降解生物材料開始被用于制備血管支架，以改善金屬支架存在的不足，如金屬支架導致永久滯留在人體患者需長期服藥和金屬支架會阻礙血管功能的恢復等。

【發明內容】

[0005]本發明的目的是提供一種用于血管疾病治療的全降解血管支架及其制備方法，制作方法簡單，制作成本低，制作出的血管支架性能穩定，植入血管后一段時間能被人體吸收。
[0006]本發明采用的技術方案為:
[0007]用于血管疾病治療的全降解血管支架，由支架本體和覆在支架本體上的涂層組成，其中，涂層由藥物涂層和頂端控釋層組成，藥物涂層覆在支架本體上，頂端控釋層覆在藥物涂層上;支架本體為圓管狀，其表面為激光雕刻的鏤空網狀結構;支架本體的兩端分別設置有顯影標記片，顯影標記片上設置有顯影標記孔，顯影標記孔內設置有顯影物。
[0008]用于血管疾病治療的全降解血管支架的制備方法，包括以下步驟:I)原料制備；2)加工成管材;3)管材增強增韌;4)支架本體的制備;5)將顯影物壓入顯影標記孔內；6)藥物涂層和頂端控釋層的制作。
[0009]具體制備方法為，
[0010]I)原料準備:
[0011]取聚乳酸作為原料A;
[0012]或，將聚乳酸和聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物以質量比為70?99:30?I的比例放入雙螺桿擠出機中共混造粒，得到原料B ；
[0013]其中，聚乳酸的數均摩爾分子量為100，000?400，000，聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物的數均摩爾分子量為50，000?300，000 ；
[0014]聚乳酸具有較高的拉伸強度和模量，適宜于吹塑、擠出或注射成型等加工方法，是理想的可承載力的生物材料。但是其有較高的結晶度，現有技術研究發現，較高的結晶度易引進機體較高的炎癥反應，同時，聚乳酸在體內降解時間較長，與血管支架植入體內僅需要維持4?8個月的力學支撐要求不一致，所以步驟I)所述的原料最優的選擇是聚乳酸和聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物混合，由于添加了聚乳酸-三亞甲基碳酸酯，能夠達到提升韌性以及加快降解速率的目的。
[0015]2)加工成管材:
[0016]將原料A或原料B加熱至熔融狀態，通過模具注塑成型或擠出成型加工成圓筒型管材；
[0017]或，將原料A或原料B加熱至熔融狀態，同時將聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物也加熱至熔融狀態，再將這兩種熔融物通過雙層共擠出成型加工成圓筒型管材;擠出的圓筒型管材為兩層，其中一層的材料與原料A或原料B相同，另外一層的材料為聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物；
[0018]加工后的圓筒型管材，其外徑為I?5mm，管壁厚度為0.2mm?2mm;
[0019]3)管材增強增韌:
[0020]將圓筒型管材進行恒溫增強增韌，和/或在圓筒型管材的徑向和軸向方向上進行擴張拉伸增強增韌；
[0021]增強增韌后，管材的直徑擴大，擴大范圍在10%?200%之間，管材的長度增長，增長范圍在10%?250%之間；
[0022]對管材進行增強增韌處理，其目的是促進材料原始結構晶核的有序形成，使高分子材料分子鏈的取向改進，其效果是使管材在所需的方向上力學性能的增強增韌。
[0023]4)支架本體的制備
[0024]通過激光雕刻，在圓筒型管材的管壁上，雕刻成鏤空網狀結構的支架本體，且支架本體的兩端雕刻有顯影標記片，顯影標記片上雕刻有顯影標記孔；
[0025]5)將顯影物壓入顯影標記孔內:
[0026]取X射線非穿透性材料，將該材料通過壓力直接壓入顯影標記孔內；
[0027]6)藥物涂層和頂端控釋層的制作:
[0028]6.1先將藥物和藥物載體放入容器中混合均勻得到混合物A，藥物和藥物載體的質量比為1:2?2:1;再將混合物A放入溶劑中攪拌均勻，得到混合物B;混合物A質量為混合物B質量的1%?3% ；
[0029]6.2然后將混合物B噴涂在支架本體上，完成藥物涂層的噴涂；
[0030]6.3然后在藥物涂層上再噴涂一層頂端控釋層，即完成全降解血管支架的制作；
[0031]其中，藥物為雷帕霉素、紫杉醇、普羅布考、西羅莫司、吡美莫司、依維莫司中的一種或多種以任意比例組成的混合物；
[0032]其中，藥物載體為聚乳酸、聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚三亞甲基碳酸酯或聚羥基丁酸的一種或多種以任意比例組成的混合物；
[0033]其中，溶劑為四氫呋喃、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷中的一種；
[0034]頂端控釋層的材料為聚乳酸、聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚三亞甲基碳酸酯或聚羥基丁酸的一種或多種以任意比例組成的混合物；
[0035]其中，藥物涂層的厚度為2μηι?8μηι，頂端控釋層的厚度為0.3μηι?Ιμπι。
[0036]步驟I)中，雙螺桿擠出機共混造粒溫度在180°C?210°C之間，轉速設定在20rpm?I OOrpm 之間。
[0037]步驟2)中，
[0038]所述模具注塑成型的方法是，將原料A或原料B加熱至熔融狀態，其加熱溫度為180°C?210°C，將熔融物填入管材成型模具中，然后自然冷卻直至材料內部溫度降到室溫即可；
[0039]所述擠出成型的方法是，將原料A或原料B置于塑料擠出機中，并在塑料擠出機中將原料加熱至熔融狀態后，其加熱溫度為180°C?210°C，然后將熔融物從管材成型模具中擠出，最后自然冷卻直至材料內部溫度降到室溫即可；
[0040]所述多層共擠出的方法是，將原料A或原料B其中的一種和聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物分別置于擠出機中的兩個擠出頭中，并分別在這兩個擠出頭中將這兩種物質加熱至熔融狀態，其加熱溫度為180 °C?210 °C ;擠出后的管材有兩層，其中一層的材料與原料A或原料B相同，另外一層的材料為聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物;最后自然冷卻直至材料內部溫度降到室溫即可。
[0041 ] 步驟3)中，
[0042]恒溫增強增韌的具體方法是，將圓筒形管材放置于60°C?80°C的恒溫烘箱內0.5小時?10小時，促進材料原始結構晶核的有序形成使管材增強增韌；
[0043]圓筒型管狀在徑向和軸向方向上進行擴張拉伸，具體操作方法為:
[0044]先將圓筒型管材加熱至60°C?80°C，然后將圓筒型管材趁熱置于管形模具中，閉模后通過吹塑機向圓筒型管材內部通入壓縮空氣施加壓力，壓力為0.4MPa?3MPa，保壓時間Imin?30min;同時伴隨拉伸管材，拉伸速度在5mm/min?50mm/min之間，圓筒型管材吹脹而緊貼在模具內壁上，經自然冷卻脫模，實現圓筒型管材的增強增韌;增強增韌后，圓筒型管材的直徑擴大了 10%?200%，管材的長度增長了 10%?250%;
[0045]或，先將圓筒型管材加熱至60°C?80°C，然后將圓筒型管材趁熱置于管形模具中，閉模后通過真空栗將管形模具與圓筒形管材外部之間的空間抽真空，迫使圓筒形管材擴張，其中真空保持時間在Imin?30min，在真空保持時間的同時伴隨拉伸管材，拉伸速度在5mm/min?50mm/min之間，圓筒型管材擴張而緊貼在模具內壁上，經自然冷卻脫模，實現圓筒型管材的增強增韌；增強增韌后，圓筒型管材的直徑擴大了 10%?200%，管材的長度增長了10%?250%。
[0046]對圓筒形管材進行增強增韌的實施順序為:1.先恒溫增強增韌，再擴張拉伸增強增韌；2.先恒溫增強增韌，再擴張拉伸增強增韌，最后再恒溫增強增韌；3.先擴張拉伸增強增韌，再恒溫增強增韌;4.只擴張拉伸增強增韌。
[0047]步驟4)中，激光雕刻采用準分子激光光源、皮秒激光光源或飛秒激光光源;雕刻時所用激光光源為波長范圍為10nm?400nm的紫外光區，波長范圍為400nm?760nm的可見光區或波長范圍為760nm?1200nm的紅外光區中的一種;優選波長范圍為400nm?760nm的可見光區;整個雕刻過程中處于無熱效應，防止管體材料發生熱融形變而造成支架本體(I)變形或切割邊緣重新融合。
[0048]步驟5)中，顯影物的材料為純度為99%?100%的鉑金、純度為99%?100%的鈦金或純度為99%?100%的鈷金的一種。其形狀為顆粒狀的棒狀體或球形體，也可以是加工成片狀的圓形或矩形。
[0049]步驟6)中，混合物B通過噴涂技術噴在支架本體上，噴涂技術采用超聲噴嘴、雙流噴嘴或打印涂覆中的一種;其中，超聲噴嘴方法采用超聲霧化方式，將混合物B霧化后均勻噴在支架本體表面，得到藥物涂層，流速為20?100uL/min;雙流噴嘴方法是采用壓縮空氣對混合物B進行I?5級霧化，再均勻噴在支架本體上，得到藥物涂層，流速為20?10uL/min;打印涂覆是采用微流控技術直接將混合物B刷涂在支架本體表面，得到藥物涂層；
[0050]頂端控釋層也是通過噴涂技術噴在藥物涂層上的，噴涂技術采用超聲噴嘴、雙流噴嘴或打印涂覆中的一種;其中，超聲噴嘴方法采用超聲霧化方式，將頂端控釋層材料霧化后均勻噴在藥物涂層表面，得到頂端控釋層，流速為20?100uL/min;雙流噴嘴方法是采用壓縮空氣對頂端控釋層材料進行I?5級霧化，再均勻噴在藥物涂層上，得到頂端控釋層，流速為20?lOOuL/min;打印涂覆是采用微流控技術直接將頂端控釋層材料在刷涂在藥物涂層表面，得到頂端控釋層；
[0051 ]所述藥物涂層和頂端控釋層的涂覆位置為，只涂覆在激光雕刻后支架本體的外表面，或只涂覆在激光雕刻后支架本體的內表面，或同時涂覆在激光雕刻后支架本體的外表面和內表面。
[0052]上述方法制作的全降解血管支架，其外徑為2mm?8mm之間，管壁厚度為80μηι?250Mi之間，涂層總厚度在2.3μηι?9μηι之間。
[0053]本發明的有益效果是，1.采用全降解材料制備支架本體，可以在植入后逐步被基體吸收，避免了患者長期服藥的問題;2.在支架本體兩端設置有顯影物，在做介入手術時，可以良好的發揮其示蹤的作用，方便手術操作和使用；3.制作方法簡單，制作成本低，制作出的血管支架性能穩定。
【附圖說明】
[0054]圖1是本發明全降解血管支架的結構示意圖；
[0055]圖2是本發明支架本體與藥物涂層、頂端控釋層的結構示意圖；
[0056]圖3是實施例1中血管支架的平面展開圖；
[0057]圖4是實施例1中V形結構單元的結構示意圖；
[0058]圖5是實施例2中血管支架的平面展開圖；
[0059]圖6是實施例3和實施例4中血管支架的平面展開圖；
[0060]圖7是本發明血管支架安裝在支架植入系統上的結構示意圖。[0061 ]圖中:1.支架本體，2.藥物涂層，3.頂端控釋層，4.顯影標記片，5.顯影標記孔，6.波浪形結構，7.連接桿，8.V形結構單元，8-1.變形段，8-2.連接段，9.通氣導管，10.導絲插入管，11.努爾接口，12.球囊，13.顯影環，14.血管支架，15.導引鋼絲。
【具體實施方式】
[0062]下面結合附圖對本發明進行詳細說明:
[0063]本發明提供一種用于血管疾病治療的全降解血管支架，由支架本體I和覆在支架本體I上的涂層組成，其中，涂層由藥物涂層2和頂端控釋層3組成，如圖2所示，藥物涂層2覆在支架本體I上，頂端控釋層3覆在藥物涂層上2;如圖1所示，支架本體I為圓管狀，其表面為激光雕刻的鏤空網狀結構;支架本體I的兩端分別設置有顯影標記片4，顯影標記片4上設置有顯影標記孔5，顯影標記孔5內設置有顯影物。
[0064]支架本體I是以相同結構單元復制，或鏡面對稱，或軸對稱形式重復排列出現，先圍成單個環狀，再以單個環狀結構連續復制、或鏡面對稱，或軸對稱形式排列重復出現，組成圓管狀結構。其結構單元可以是簡單“V”字形，或如圖1所示的“U”字形，或“M”字形，或“S”字形;也可以是復雜的花紋結構。
[0065]實施例1
[0066]用于血管疾病治療的全降解血管支架的制備方法，包括以下步驟:
[0067]I)原料準備:
[0068]取聚乳酸作為原料A，聚乳酸的數均摩爾分子量為100，000;
[0069]2)加工成管材:
[0070]先將原料A加熱至熔融狀態，其加熱溫度為200°C，將熔融物填入管材成型模具中，然后自然冷卻直至材料內部溫度降到室溫，即加工成圓筒型管材;加工后的圓筒型管材，其外徑為2mm，管壁厚度為0.5mm ；
[0071]3)管材增強增韌:
[0072]先將圓筒形管材放置于60°C的恒溫烘箱內10小時，促進材料原始結構晶核的有序形成使管材增強增韌;然后將圓筒型管材加熱至70°C，再將圓筒型管材趁熱置于管形模具中，閉模后通過吹塑機向圓筒型管材內部通入壓縮空氣施加壓力，壓力為0.4MPa，保壓時間30min;同時伴隨拉伸管材，拉伸速度為5mm/min，圓筒型管材吹脹而緊貼在模具內壁上，經自然冷卻脫模，實現圓筒型管材的增強增韌;通過上述兩種方式的增強增韌后，圓筒型管材的直徑擴大了 150%，管材的長度增長了200% ;
[0073]4)支架本體的制備
[0074]通過激光雕刻，在圓筒型管材的管壁上雕刻成鏤空的網狀結構，得到支架本體I，且支架本體I的兩端雕刻有顯影標記片4，顯影標記片4上雕刻有顯影標記孔5;激光雕刻采用準分子激光光源，雕刻時所用激光光源為波長范圍為10nm?400nm的紫外光區；整個雕刻過程中處于無熱效應，防止管體材料發生熱融形變而造成支架本體I變形或切割邊緣重新融合；
[0075]雕刻后的支架本體I為圓管形網狀結構，包括多行波浪形結構6，每行波浪形結構6圍成環形，相鄰兩行波浪形結構6之間由多個連接桿7連接，相鄰兩行連接桿7的設置軸向錯開;其展開圖如圖3所示，每行波浪形結構6由多個重復設置的V形結構單元8連接組成，優選的，每行波浪形結構6由6?9個重復設置的V形結構單元8連接組成。第一行波浪形結構6與第二行波浪形結構6呈對稱設置，這兩行波浪形結構6之間設置有顯影標記片4，顯影標記片4上設置有顯影標記孔5，顯影標記孔5的數目沒有具體限定；最后一行波浪形結構6與倒數第二行波浪形結構6呈對稱設置，這兩行波浪形結構6之間設置有顯影標記片4，顯影標記片4上設置有顯影標記孔5，顯影標記孔5的數目沒有具體限定。如圖4所示，每個V形結構單元8由呈銳角的變形段8-1和連接上下兩個變形段8-1的連接段8-2組成;變形段8-1的寬度一致為出；連接段8-2的寬度中間窄兩邊寬，中間最窄處的寬度為H1;出為出的110 %或130%。血管支架14在壓握過程中，其結構單元會發生形變和位移，從而變成裝配在球囊12上的狀態，支架本體I在壓握過程中分為非變形區域和變形區域，非變形區域也就是每個V形結構單元8的連接段8-2，變形區域也就是每個V形結構單元8的變形段8-1。壓握過程中，連接段8-2主要改變是發生位移，而變形段8-1除了發生位移外，還會發生較大的形變，變形段8-1需要承受更大的力。
[0076]5)將顯影物壓入顯影標記孔5內:
[0077]取純度為99%?100%的鉑金，將該材料通過壓力直接壓入顯影標記孔5內；
[0078]6)藥物涂層和頂端控釋層的制作:
[0079]6.1先將雷帕霉素和聚乳酸-羥基乙酸共聚物放入容器中混合均勻得到混合物A，雷帕霉素和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質量比為1:2;再將混合物A溶解于二氯甲烷中，得到混合物B ；混合物A質量為混合物B質量的I %。
[0080]6.2然后將混合物B噴涂在支架本體I的外表面，噴涂技術采用超聲噴嘴，超聲噴嘴方法采用超聲霧化方式，將混合物B霧化后均勻噴在支架本體I的外表面，得到藥物涂層2，其流速為100uL/min;其中，藥物涂層2的厚度為5μπι;
[0081 ] 6.3然后在藥物涂層2上再噴涂一層頂端控釋層3，噴涂技術采用超聲噴嘴，超聲噴嘴方法采用超聲霧化方式，將聚乳酸霧化后均勻噴在藥物涂層2表面，得到頂端控釋層3，其流速為80uL/min;其中，頂端控釋層3的厚度為0.5μηι;
[0082]通過以上方法完成了本發明全降解血管支架的制作，其外徑為5mm，管壁厚度為ΙΟΟμπι，涂層總厚度為5.5μηι。
[0083]實施例2
[0084]用于血管疾病治療的全降解血管支架的制備方法，包括以下步驟:
[0085]I)原料準備:
[0086]將聚乳酸和聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物以質量比為70:30的比例放入雙螺桿擠出機中共混造粒，得到原料B ；雙螺桿擠出機共混造粒溫度為180 0C，轉速為20rpm ；
[0087]其中，聚乳酸的數均摩爾分子量為400，000，聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物的數均摩爾分子量為50,000 ；
[0088]2)加工成管材:
[0089]將原料B置于塑料擠出機中，并在塑料擠出機中將原料加熱至熔融狀態后，其加熱溫度為210°C，然后將熔融物從管材成型模具中擠出，最后自然冷卻直至材料內部溫度降到室溫，即加工成圓筒型管材;加工后的圓筒型管材，其外徑為2.5mm，管壁厚度為0.8mm;
[0090]3)管材增強增韌:
[0091]先將圓筒型管材加熱至80°C，再將圓筒型管材趁熱置于管形模具中，閉模后通過真空栗將管形模具與圓筒形管材外部之間的空間抽真空，迫使圓筒形管材擴張，其中真空保持時間在Imin，真空保持時間的同時伴隨拉伸管材，拉伸速度為30mm/min，圓筒型管材擴張而緊貼在模具內壁上，經自然冷卻脫模，實現圓筒型管材的增強增韌;最后將脫模后的圓筒形管材放置于70°C的恒溫烘箱內I小時，促進材料原始結構晶核的有序形成使管材增強增韌;完成上述兩種方式的增強增韌后，圓筒型管材的直徑擴大了 180%，管材的長度增長了250% ；
[0092]4)支架本體的制備
[0093]通過激光雕刻，在圓筒型管材的管壁上雕刻成鏤空網狀結構，得到支架本體I，且支架本體I的兩端雕刻有顯影標記片4，顯影標記片4上雕刻有顯影標記孔5;激光雕刻采用皮秒激光光源，雕刻時所用激光光源為波長范圍為400nm?760nm的可見光區；整個雕刻過程中處于無熱效應，防止管體材料發生熱融形變而造成支架本體I變形或切割邊緣重新融合；
[0094]雕刻后的支架本體I與實施例1一致，唯一的區別是顯影標記片4設置在支架本體I兩端的外側，并且，第一行波浪形結構6和最后一行波浪形結構6的方向與其它行波浪形結構6的方向一致，其展開圖如圖5所不；
[0095]5)將顯影物壓入顯影標記孔5內:
[0096]取純度為99%?100%的鈦金，將該材料通過壓力直接壓入顯影標記孔5內；
[0097]6)藥物涂層和頂端控釋層的制作:
[0098]6.1先將普羅布考和聚乳酸放入容器中混合均勻得到混合物A，普羅布考和聚乳酸的質量比為2:1;再將混合物A溶解于丙酮中，得到混合物B;混合物A質量為混合物B質量的3%；
[0099]6.2然后將混合物B噴涂在支架本體I的外表面，噴涂技術采用雙流噴嘴，雙流噴嘴方法采用采用壓縮空氣對混合物B進行5級霧化，再均勻噴在支架本體I的外表面，得到藥物涂層2，其流速為20uL/min;其中，藥物涂層2的厚度為2μπι;
[0100]6.3最后在藥物涂層2上再噴涂一層頂端控釋層3，噴涂技術采用雙流噴嘴，雙流噴嘴方法采用采用壓縮空氣對聚β-羥基丁酸進行3級霧化，再均勻噴在藥物涂層2上，得到頂端控釋層3，其流速為60uL/min;其中，頂端控釋層3的厚度為Ιμπι;
[0101]通過以上方法完成了本發明全降解血管支架的制作，其外徑為7mm，管壁厚度為200μηι，涂層總厚度為3μηι。
[0102]實施例3
[0103]用于血管疾病治療的全降解血管支架的制備方法，包括以下步驟:
[0104]I)原料準備:
[0105]取聚乳酸作為原料A，聚乳酸的數均摩爾分子量為100，000；
[0106]2)加工成管材:
[0107]將原料A和聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物分別置于擠出機中的兩個擠出頭中，并分別在這兩個擠出頭中將這兩種物質加熱至熔融狀態，其加熱溫度為180°C;擠出后的管材有兩層，內層的材料為聚乳酸，外層的材料為聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物;最后自然冷卻直至材料內部溫度降到室溫，即加工成圓筒型管材;加工后的圓筒型管材，其外徑為1_，管壁厚度為0.2mm;
[0108]3)管材增強增韌:
[0109]先將圓筒形管材放置于80°C的恒溫烘箱內0.5小時，促進材料原始結構晶核的有序形成使管材增強增韌;然后將圓筒型管材加熱至80°C，再將圓筒型管材趁熱置于管形模具中，閉模后通過吹塑機向圓筒型管材內部通入壓縮空氣施加壓力，壓力為3MPa，保壓時間Imin;同時伴隨拉伸管材，拉伸速度為50mm/min，圓筒型管材吹脹而緊貼在模具內壁上，經自然冷卻脫模，實現圓筒型管材的增強增韌；最后再將圓筒形管材放置于65°C的恒溫烘箱內2小時;通過上述方式的增強增韌后，圓筒型管材的直徑擴大了 100%，管材的長度增長了50% ；
[0110]4)支架本體的制備
[0111]通過激光雕刻，在圓筒型管材的管壁上雕刻成鏤空網狀結構，得到支架本體I，且支架本體I的兩端雕刻有顯影標記片4，顯影標記片4上雕刻有顯影標記孔5;激光雕刻采用飛秒激光光源，雕刻時所用激光光源為波長范圍為760nm?1200nm的紅外光區；整個雕刻過程中處于無熱效應，防止管體材料發生熱融形變而造成支架本體I變形或切割邊緣重新融合；
[0112]雕刻后的支架本體I是管壁為蜂窩鏤空網狀結構的圓筒形管材，其展開圖如圖6所示，顯影標記片4設置在支架本體I兩端的外側；
[0113]5)將顯影物壓入顯影標記孔5內:
[0114]取純度為99%?100%的鈷金，將該材料通過壓力直接壓入顯影標記孔5內；
[0115]6)藥物涂層和頂端控釋層的制作:
[0116]6.1先將西羅莫司和β_羥基丁酸放入容器中混合均勻得到混合物A，西羅莫司和β_羥基丁酸的質量比為I: I.5;再將混合物A溶解于四氫呋喃中，得到混合物B;混合物A質量為混合物B質量的2% ；
[0117]6.2然后將混合物B噴涂在支架本體I的內表面，噴涂技術采用超聲噴嘴，超聲噴嘴方法采用超聲霧化方式，將混合物B霧化后均勻噴在支架本體I的內表面，得到藥物涂層2，其流速為20uL/min;其中，藥物涂層2的厚度為8μπι;
[0118]6.3然后在藥物涂層2上再噴涂一層頂端控釋層3，噴涂技術采用超聲噴嘴，超聲噴嘴方法采用超聲霧化方式，將聚羥基乙酸霧化后均勻噴在藥物涂層2上，得到頂端控釋層3，其流速為60uL/min;其中，頂端控釋層3的厚度為0.8μηι；
[0119]通過以上方法完成了本發明全降解血管支架的制作，其外徑為2mm，管壁厚度為80Mi，涂層總厚度為8.8μηι。
[0120]實施例4
[0121]用于血管疾病治療的全降解血管支架的制備方法，包括以下步驟:
[0122]I)原料準備:
[0123]將聚乳酸和聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物以質量比為99:1的比例放入雙螺桿擠出機中共混造粒，得到原料B ；雙螺桿擠出機共混造粒的溫度為210 0C，轉速為I OOrpm ；
[0124]其中，聚乳酸的數均摩爾分子量為200，000，聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物的數均摩爾分子量為300，000;
[0125]2)加工成管材:
[0126]將原料B和聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物分別置于擠出機中的兩個擠出頭中，并分別在這兩個擠出頭中將這兩種物質加熱至熔融狀態，其加熱溫度為210°C;擠出后的管材有兩層，內層的材料為聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物，外層的材料與原料B—致;最后自然冷卻直至材料內部溫度降到室溫，即加工成圓筒型管材;加工后的圓筒型管材，其外徑為5mm，管壁厚度為2mm ；
[0127]3)管材增強增韌:
[0128]先將圓筒型管材加熱至60°C，再將圓筒型管材趁熱置于管形模具中，閉模后通過真空栗將管形模具與圓筒形管材外部之間的空間抽真空，迫使圓筒形管材擴張，其中真空保持時間在30min，真空保持時間的同時伴隨拉伸管材，拉伸速度為50mm/min，圓筒型管材擴張而緊貼在模具內壁上，經自然冷卻脫模，實現圓筒型管材的增強增韌;增強增韌后，圓筒型管材的直徑擴大了60%，管材的長度增長了20% ;
[0129]4)支架本體的制備
[0130]通過激光雕刻，在圓筒型管材的管壁上雕刻成鏤空網狀結構，得到支架本體I，且支架本體I的兩端雕刻有顯影標記片4，顯影標記片4上雕刻有顯影標記孔5;激光雕刻采用飛秒激光光源，雕刻時所用激光光源為波長范圍為400nm?760nm的可見光區；整個雕刻過程中處于無熱效應，防止管體材料發生熱融形變而造成支架本體I變形或切割邊緣重新融合；
[0131]雕刻后的支架本體I是管壁為蜂窩鏤空網狀結構的圓筒形管材，其展開圖如圖6所示，顯影標記片4設置在支架本體I兩端的外側；
[0132]5)將顯影物壓入顯影標記孔5內:
[0133]取純度為99%?100%的鈦金，將該材料通過壓力直接壓入顯影標記孔5內；
[0134]6)藥物涂層和頂端控釋層的制作:
[0135]6.1先將紫杉醇和聚羥基乙酸放入容器中混合均勻得到混合物A，紫杉醇和聚羥基乙酸的質量比為1.5:1;再將混合物A溶解于三氯甲烷中，得到混合物B;混合物A質量為混合物B質量的3% ；
[0136]6.2采用微流控技術直接將混合物B刷涂在支架本體I的外表面和內表面，在支架本體I的外表面和內表面形成藥物涂層2;其中，藥物涂層2的厚度為6μπι;
[0137]6.3采用微流控技術直接將聚三亞甲基碳酸酯刷涂在藥物涂層2表面，在藥物涂層2表面形成頂端控釋層3;其中，頂端控釋層3的厚度為0.3μπι;
[0138]通過以上方法完成了本發明全降解血管支架的制作，其外徑為8mm，管壁厚度為250μηι，涂層總厚度為6.3μηι。
[0139]本發明血管支架通過安裝在支架植入系統上從而實現植入到病變血管內的目的。如圖7所示，支架植入系統包括通氣導管9、導絲插入管10、努爾接口 11和壓力栗;通氣導管9上連接有導絲插入管10，通氣導管9和導絲插入管10相通，通氣導管9的后端與努爾接口 11連接，努爾接口 11與壓力栗連接;通氣導管9的最前端套有球囊12，球囊12的前后兩端分別設置有顯影環13，本發明血管支架14套在球囊12上，并且血管支架14位于球囊12前后端的兩個顯影環13之間。導引鋼絲15通過導絲插入管10穿入通氣導管9并穿出。
[0140]血管支架14在使用前需要預裝于球囊12上，要經歷壓握過程，通過將血管支架14徑向壓握力壓縮，使其周徑變小，從而固定在球囊12上。血管支架14套在球囊12上的具體方法為:1.先將血管支架14套在球囊12上;2.壓力栗向通氣導管9內通氣，球囊12充盈;3.壓力栗抽氣，球囊12泄氣的同時用壓握頭給血管支架14施加徑向壓力，使得血管支架14壓縮變形在球囊12上。
[0141]血管支架14套在球囊12上后就可以通過介入手術將血管支架14植入到病變血管內，其具體方法為:I).將安裝有血管支架14的球囊12通過靜脈進入血管，由導引鋼絲15引導，由于球囊12的前后端設置有顯影環13，血管支架14的前后端的顯影標記孔5設置有顯影物，醫生通過X射線影像設備能夠準確地將血管支架14送至血管病灶處;2).壓力栗向通氣導管9內通氣，球囊12充盈，血管支架14擴張，血管支架14擴張到一定的長度和直徑后，保壓30秒;3).壓力栗抽氣，球囊12泄壓，將球囊12從擴張后的血管支架14中抽出，即完成了血管支架14在血管中的植入;4).給病人包扎傷口。
【主權項】
1.用于血管疾病治療的全降解血管支架，其特征在于:由支架本體(I)和覆在支架本體(I)上的涂層組成，其中，涂層由藥物涂層(2)和頂端控釋層(3)組成，藥物涂層(2)覆在支架本體(I)上，頂端控釋層(3)覆在藥物涂層上(2);所述支架本體(I)為圓管狀，其表面為激光雕刻的鏤空網狀結構;支架本體(I)的兩端分別設置有顯影標記片(4)，顯影標記片(4)上設置有顯影標記孔(5)，顯影標記孔(5)內設置有顯影物。2.權利要求1所述全降解血管支架的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:I)原料制備;2)加工成管材;3)管材增強增韌;4)支架本體的制備;5)將顯影物壓入顯影標記孔(5);6)藥物涂層(2)和頂端控釋層(3)的制作。3.根據權利要求2所述全降解血管支架的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: 1)原料準備: 取聚乳酸作為原料A; 或，將聚乳酸和聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物以質量比為70?99: 30?I的比例放入雙螺桿擠出機中共混造粒，得到原料B; 其中，聚乳酸的數均摩爾分子量為100,000?400，000，聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物的數均摩爾分子量為50，000?300，000 ； 2)加工成管材: 將原料A或原料B加熱至熔融狀態，通過模具注塑成型或擠出成型加工成圓筒型管材； 或，將原料A或原料B加熱至熔融狀態，同時將聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物也加熱至熔融狀態，再將這兩種熔融物通過雙層共擠出成型加工成圓筒型管材;擠出的圓筒型管材為兩層，其中一層的材料與原料A或原料B相同，另外一層的材料為聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物； 加工后的圓筒型管材，其外徑為I?5mm，管壁厚度為0.2mm?2mm; 3)管材增強增韌: 將圓筒型管材進行恒溫增強增韌，和/或在圓筒型管材的徑向和軸向方向上進行擴張拉伸增強增韌； 增強增韌后，管材的直徑擴大，擴大范圍在10%?200%之間，管材的長度增長，增長范圍在10%?250%之間； 4)支架本體的制備 通過激光雕刻，在圓筒型管材的管壁上，雕刻成鏤空網狀結構的支架本體(I)，且支架本體(I)的兩端雕刻有顯影標記片(4)，顯影標記片(4)上雕刻有顯影標記孔(5); 5)將顯影物壓入顯影標記孔(5)內: 取X射線非穿透性材料，將該材料通過壓力直接壓入顯影標記孔(5)內； 6)藥物涂層(2)和頂端控釋層(3)的制作: 6.1先將藥物和藥物載體放入容器中混合均勻得到混合物A，藥物和藥物載體的質量比為1:2?2:1 ；再將混合物A放入溶劑中攪拌均勻，得到混合物B；混合物A質量為混合物B質量的1%?3%; 6.2然后將混合物B噴涂在支架本體(I)上，完成藥物涂層(2)的噴涂； 6.3然后在藥物涂層(2)上再噴涂一層頂端控釋層(3)，即完成全降解血管支架的制作； 其中，藥物為雷帕霉素、紫杉醇、普羅布考、西羅莫司、吡美莫司、依維莫司中的一種或多種以任意比例組成的混合物； 其中，藥物載體為聚乳酸、聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚三亞甲基碳酸酯或聚β-羥基丁酸的一種或多種以任意比例組成的混合物；其中，溶劑為四氫呋喃、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷中的一種； 頂端控釋層(3)的材料為聚乳酸、聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚三亞甲基碳酸酯或聚β-羥基丁酸的一種或多種以任意比例組成的混合物； 其中，藥物涂層(2)的厚度為2μηι?8μηι，頂端控釋層(3)的厚度為0.3μηι?Ιμπι。4.根據權利要求3所述全降解血管支架的制備方法，其特征在于:所述步驟I)中，雙螺桿擠出機共混造粒溫度在180°C?210°C之間，轉速設定在20印111?100印1]1之間。5.根據權利要求3所述全降解血管支架的制備方法，其特征在于:所述步驟2)中， 所述模具注塑成型的方法是，將原料A或原料B加熱至熔融狀態，其加熱溫度為180°C?210°C，將熔融物填入管材成型模具中，然后自然冷卻直至材料內部溫度降到室溫即可；所述擠出成型的方法是，將原料A或原料B置于塑料擠出機中，并在塑料擠出機中將原料加熱至熔融狀態后，其加熱溫度為180°C?210°C，然后將熔融物從管材成型模具中擠出，最后自然冷卻直至材料內部溫度降到室溫即可； 所述多層共擠出的方法是，將原料A或原料B其中的一種和聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物分別置于擠出機中的兩個擠出頭中，并分別在這兩個擠出頭中將這兩種物質加熱至熔融狀態，其加熱溫度為180°C?210°C;擠出后的管材有兩層，其中一層的材料與原料A或原料B相同，另外一層的材料為聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物;最后自然冷卻直至材料內部溫度降到室溫即可。6.根據權利要求3所述全降解血管支架的制備方法，其特征在于:所述步驟3)中， 恒溫增強增韌的具體方法是，將圓筒形管材放置于60°C?80°C的恒溫烘箱內0.5小時?10小時，促進材料原始結構晶核的有序形成使管材增強增韌； 圓筒型管狀在徑向和軸向方向上進行擴張拉伸，具體操作方法為: 先將圓筒型管材加熱至60°C?80°C，然后將圓筒型管材趁熱置于管形模具中，閉模后通過吹塑機向圓筒型管材內部通入壓縮空氣施加壓力，壓力為0.4MPa?3MPa，保壓時間Imin?30min;同時伴隨拉伸管材，拉伸速度在5mm/min?50mm/min之間，圓筒型管材吹脹而緊貼在模具內壁上，經自然冷卻脫模，實現圓筒型管材的增強增韌;增強增韌后，圓筒型管材的直徑擴大了 10%?200%，管材的長度增長了 10%?250%; 或，先將圓筒型管材加熱至60°C?80°C，然后將圓筒型管材趁熱置于管形模具中，閉模后通過真空栗將管形模具與圓筒形管材外部之間的空間抽真空，迫使圓筒形管材擴張，其中真空保持時間在Imin?30min，在真空保持時間的同時伴隨拉伸管材，拉伸速度在5mm/min?50mm/min之間，圓筒型管材擴張而緊貼在模具內壁上，經自然冷卻脫模，實現圓筒型管材的增強增韌;增強增韌后，圓筒型管材的直徑擴大了 10%?200%，管材的長度增長了10%?250%。7.根據權利要求3所述全降解血管支架的制備方法，其特征在于:所述步驟4)中，激光雕刻采用準分子激光光源、皮秒激光光源或飛秒激光光源;雕刻時所用激光光源為波長范圍為10nm?400nm的紫外光區，波長范圍為400nm?760nm的可見光區或波長范圍為760nm?1200nm的紅外光區中的一種;優選波長范圍為400nm?760nm的可見光區；整個雕刻過程中處于無熱效應，防止管體材料發生熱融形變而造成支架本體(I)變形或切割邊緣重新融入口 O8.根據權利要求3所述全降解血管支架的制備方法，其特征在于:所述步驟5)中，顯影物的材料為純度為99%?100%的鉑金、純度為99%?100%的鈦金或純度為99%?100%的鈷金的一種。9.根據權利要求3所述全降解血管支架的制備方法，其特征在于:所述步驟6)中，所述混合物B通過噴涂技術噴在支架本體(I)上，所述噴涂技術采用超聲噴嘴、雙流噴嘴或打印涂覆中的一種;其中，超聲噴嘴方法采用超聲霧化方式，將混合物B霧化后均勻噴在支架本體(I)表面，得到藥物涂層(2)，流速為20?100uL/min;雙流噴嘴方法是采用壓縮空氣對混合物B進行I?5級霧化，再均勻噴在支架本體(I)上，得到藥物涂層(2)，流速為20?10uL/min;打印涂覆是采用微流控技術直接將混合物B刷涂在支架本體(I)表面，得到藥物涂層(2)； 頂端控釋層(3)也是通過噴涂技術噴在藥物涂層(2)上的，所述噴涂技術采用超聲噴嘴、雙流噴嘴或打印涂覆中的一種;其中，超聲噴嘴方法采用超聲霧化方式，將頂端控釋層(3)材料霧化后均勻噴在藥物涂層(2)表面，得到頂端控釋層(3)，流速為20?100uL/min;雙流噴嘴方法是采用壓縮空氣對頂端控釋層(3)材料進行I?5級霧化，再均勻噴在藥物涂層(2)上，得到頂端控釋層(3)，流速為20?lOOuL/min;打印涂覆是采用微流控技術直接將頂端控釋層(3)材料刷涂在藥物涂層(2)表面，得到頂端控釋層(3); 所述藥物涂層(2)和頂端控釋層(3)的涂覆位置為，只涂覆在激光雕刻后支架本體(I)的外表面，或只涂覆在激光雕刻后支架本體(I)的內表面，或同時涂覆在激光雕刻后支架本體(I)的外表面和內表面。10.根據權利要求3所述全降解血管支架的制備方法，其特征在于:制作的全降解血管支架，其外徑為2mm?8mm之間，管壁厚度為80μηι?250μηι之間，涂層總厚度在2.3μηι?9μηι之間。
【文檔編號】A61L31/18GK106039425SQ201610580935
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月21日 公開號201610580935.0, CN 106039425 A, CN 106039425A, CN 201610580935, CN-A-106039425, CN106039425 A, CN106039425A, CN201610580935, CN201610580935.0
【發明人】王亮, 李文龍, 陳彥良, 王明利, 高戶生, 李守宗
【申請人】四川興泰普樂醫療科技有限公司