一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量份數的原料制成：膠體果膠鉍以鉍計50?70份、緩釋材料35?50份、起泡劑3?5份、填充劑47?63份和潤滑劑3?10份。本發明膠體果膠鉍緩釋片釋放度好，可以持續在10小時內平穩釋藥，藥效作用持續穩定，提高患者的依從性，藥物吸收好，生物利用度高，毒副作用小；本發明制備工藝簡單，可壓性好，成本低廉。
【專利說明】
一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 膠體果膠鉍是一種新型大分子鉍劑，含果膠鉍以鉍(Bi)計算，為14-16%，分子量 大，膠體果膠鉍以生物大分子果膠酸取代了傳統鉍制劑中的中、小分子酸根，例如:碳酸根、 硝酸根及枸櫞酸根等，提高了膠體特性，粘膜保護作用更強，膠體果膠鉍在酸性介質中所形 成的溶膠特性比其他任何膠體鉍劑都要好；胃鏡下觀察，膠體果膠鉍凝膠更趨向于沉積在 有潰瘍和出血的粘膜表面，具有極好的選擇粘附性。目前國內上市的膠體果膠鉍制劑有膠 囊劑、干混懸劑、顆粒劑、散劑等，主要用于胃及十二指腸潰瘍，也可用于慢性淺表性胃炎、 慢性萎縮性胃炎和消化道出血的治療。然而，膠體果膠鉍的粘性較大，在水中會成團，需劇 烈攪拌才能分散開，藥物釋放不穩定，吸收效果差，生物利用度低，極易造成藥物蓄積，因 此，為了提高患者用藥的順應性，降低藥物峰-谷現象帶來的不良影響，實現藥物的平穩釋 放，提高藥物生物利用度，研發一種膠體果膠鉍緩釋制劑具有重要意義。
[0003] 中國專利CN100477999C公開了一種膠體果膠鉍分散片，具體地該膠體果膠鉍分散 片的成分及含量重量配比（mg)如下：膠體果膠鏈以鉍計為25-100;填充劑60-400;崩解劑 42-280;助流劑1-6;潤滑劑0.25-5;填充劑可選自乳糖、白糊精、可壓性淀粉或/和淀粉。崩 解劑可選自交聯聚乙烯毗咯烷酮、微晶纖維素、交聯竣甲基淀粉鈉、低取代輕丙基纖維素、 羧甲基淀粉鈉；助流劑可選自微粉硅膠；潤滑劑可選自硬脂酸鎂或/和滑石粉。中國專利 CN101507717B公開了一種治療消化性潰瘍的復方片劑及其制備方法。本發明是將抑酸劑 (H2受體阻斷劑和質子栗抑制劑)和一種或兩種抗生素聯合協同劑或不聯合協同劑作為片 芯的復方片劑。其片芯包括主藥和輔料，其中主藥由抑酸劑、胃黏膜保護劑與一種或兩種抗 菌劑構成，其中抑酸劑的劑量范圍為10_40mg，且采用環糊精包合或白乳化;每種抗菌藥物 的劑量范圍為l〇〇-l〇〇〇mg;胃粘膜保護劑的劑量范圍100-500mg。采用將抑酸劑與環糊精反 應制備包合物或白乳化的手段來對抑酸劑進行處理，將處理過的抑酸劑、抗菌藥及適當量 的輔料壓制片芯后勻外包被腸溶衣或壓制腸溶衣。但是，上述專利仍然存在藥物釋放不穩 定，吸收效果差。
【發明內容】
[0004] 為克服上述缺陷，本發明的目的在于提供一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片及其制備 方法。
[0005] 為實現上述目的，本發明采用如下技術方案： 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量份數的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計50-70份、緩釋材料35-50份、起泡劑3-5份、填充劑47-63份和潤滑劑 3-10份。
[0006] 優選地，所述的緩釋材料由高黏度羥丙基甲基纖維素和低黏度羥丙基甲基纖維素 組成，兩者重量比為〇. 5-2:1。
[0007] 優選地，所述高黏度羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素 K4M、羥丙基甲基纖維 素 ΚΙ 5M和羥丙基甲基纖維素 K100M中一種或幾種。
[0008] 優選地，所述的低黏度羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素 E5、羥丙基甲基纖 維素 E15和丙基甲基纖維素 E50中一種或幾種。
[0009] 優選地，所述的起泡劑為碳酸氫鈉、碳酸鈣和碳酸鎂中一種或幾種。
[0010] 優選地，所述的填充劑為乳糖和/或蔗糖。
[0011] 優選地，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或幾種。
[0012] 上述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎，混合均勻，再加入乙醇溶液制 粒，40-80°C下干燥，最后加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0013] 優選地，所述的粉碎粒度為100-200目。
[0014]優選地，所述的乙醇溶液的體積濃度多75%。
[0015] 本發明的積極有益效果： 1.本發明緩釋材料同時采用高黏度羥丙基甲基纖維素和低黏度羥丙基甲基纖維素， 高黏度羥丙基甲基纖維素在水中形成水化凝膠層速度較慢，能長時間維持膠體果膠鉍釋 放，但釋放度低，低黏度羥丙基甲基纖維素在水中能快速形成水化凝膠層，但釋放度高，兩 者配合使用，保證膠體果膠鉍前期不突釋，中間段釋藥平穩，后期釋藥完全，保證了膠體果 膠鉍一定時間內持續平穩釋放。本發明進一步采用水溶性的填充劑，和緩釋材料配合使用， 形成帶有微孔性的緩釋骨架，進一步保證了膠體果膠鉍的持續平穩釋放。
[0016] 2.本發明起泡劑能夠和胃酸反應，生成C02氣體，在片劑表面形成氣泡，有利于減 輕片劑的表觀密度，增加起漂力，羥丙基甲基纖維素吸水溶脹形成水凝膠，體積增大，片劑 表觀密度也隨之減小，有利于維持片劑的漂浮力，使本發明片劑分散均勻性更好，減少膠體 果膠鉍的團聚，有利于膠體果膠鉍充分發揮藥效，漂浮的作用也進一步增強了片劑的穩定 持續釋放。
[0017] 2.本發明膠體果膠鉍緩釋片釋放度好，可以持續在10小時內平穩釋藥，藥效作用 持續穩定，提高患者的依從性，藥物吸收好，生物利用度高，毒副作用小;本發明制備工藝簡 單，可壓性好，成本低廉。
【具體實施方式】
[0018] 下面結合一些【具體實施方式】，對本發明進一步說明。
[0019] 實施例1 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計50g、羥丙基甲基纖維素 K4M(黏度4000mP· s) 20g、羥丙基甲基纖維 素 E50(黏度50mP · s)15g、起泡劑碳酸氫鈉3g、填充劑乳糖47g和潤滑劑硬脂酸鎂3g。
[0020] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至100目，混合均勻，再加入50mL 75%乙醇溶液制粒，40°C干燥，最后加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0021] 實施例2 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計52g、羥丙基甲基纖維素 K15M(黏度15000mP· s) 18g、羥丙基甲基纖 維素 E50(黏度50mP · s)18g、起泡劑碳酸鈣3g、填充劑蔗糖50g和潤滑劑滑石粉3g。
[0022] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至120目，混合均勻，再加入50mL 95%乙醇溶液制粒，60°C干燥，最后加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0023] 實施例3 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計55g、羥丙基甲基纖維素 K4M(黏度4000mP· s) 25g、羥丙基甲基纖維 素 E50(黏度50mP · s)15g、起泡劑碳酸鈣3.5g、填充劑乳糖50g和潤滑劑硬脂酸鎂5g。
[0024] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至150目，混合均勻，再加入 60mL95%乙醇溶液制粒，80°C干燥，最后加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0025] 實施例4 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計55g、羥丙基甲基纖維素 K4M(黏度4000mP· s) 25g、羥丙基甲基纖維 素 E50(黏度50mP · s)15g、起泡劑碳酸鈣3.5g、填充劑乳糖20g、微晶纖維素30g和潤滑劑硬 脂酸鎂5g。
[0026] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至150目，混合均勻，再加入 60mL95%乙醇溶液制粒，80°C干燥，最后加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0027] 本實施例采用乳糖和微晶纖維素作為填充劑，微晶纖維素具有孔狀結構，能夠膠 體果膠鉍很好的吸附在填充劑中，進一步增加了膠體果膠鉍在胃中的分散性。
[0028] 實施例5 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計60g、羥丙基甲基纖維素 K100M(黏度lOOOOOmP · s) 15g、羥丙基甲基 纖維素 E5(黏度5mP · s)30g、起泡劑碳酸鎂4g、填充劑乳糖55g和潤滑劑硬脂酸鎂6g。
[0029] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至150目，混合均勻，再加入 60mL95%乙醇溶液制粒，80°C干燥，最后加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0030] 實施例6 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計65g、羥丙基甲基纖維素 K15M(黏度15000mP· s) 30g、羥丙基甲基纖 維素 E15(黏度15mP · s)15g、起泡劑碳酸鈣4.3g、填充劑乳糖60g和潤滑劑微粉硅膠8g。
[0031] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至180目，混合均勻，再加入70mL 無水乙醇制粒，70°C干燥，最后加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0032] 實施例7 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計70g、羥丙基甲基纖維素 K4M(黏度4000mP· s) 25g、羥丙基甲基纖維 素 E15(黏度15mP · s)25g、起泡劑碳酸氫鈉5.0g、填充劑蔗糖63g和潤滑劑微粉硅膠10g。
[0033] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎至200目，混合均勻，再加入80mL 90%乙醇溶液制粒，50°C干燥，最后加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。
[0034] 對比例1 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計55g、羥丙基甲基纖維素 E50(黏度50mP · s)40g、起泡劑碳酸鈣3.5g、 填充劑乳糖50g和潤滑劑硬脂酸鎂3g。
[0035] 上述的果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法參見實施例3。
[0036] 對比例2 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計55g、羥丙基甲基纖維素 K4M(黏度4000mP · s) 40g、起泡劑碳酸鈣 3.5g、填充劑乳糖50g和潤滑劑硬脂酸鎂3g。
[0037] 上述的果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法參見實施例3。
[0038] 對比例3 一種膠體果膠鉍分散片，包括以下重量的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計55g、低取代羥丙基纖維素40g、填充劑乳糖50g和潤滑劑硬脂酸鎂 3g〇
[0039] 上述的的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片的制備方法，包括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、低取代羥丙基纖維素和乳糖粉碎至150目，混合均勻，再加入 60mL95%乙醇溶液制粒，80°C下干燥，整干顆粒，最后加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得。
[0040] 本發明實施例1-7制備的膠體果膠鉍緩釋片符合中國藥典(2015版)關于緩釋制劑 的有關要求。并按中國藥典(2015版)第四部片劑的釋放度測定法第一法，以高純水1 OOOmL 為溶劑，轉速200rpm，依法操作。在規定時間點分別取溶液5mL濾過，并及時在操作容器中補 充相同溶劑5mL，取續濾液，照高效液相色譜法(通則0512)檢測，計算釋放度，檢測結果見 表1。
[0041] 表1釋放度檢測結果
由表1可知，本發明實施例1 -7在lOh內得到完全釋放，前lh內釋放至9-11 g，中間2-8h釋 藥平穩，最后2h內釋藥完全，尤其是實施例3和實施例4膠體果膠鉍釋放更平穩;對比實施例 1前2h內釋放量大，最后2h內釋放不完全，對比實施例2和對比實施例3前2h內釋放量小，最 后2h內釋放不完全，對比實施例3中間2-8h釋放不穩定，這是由于對比實施例3沒有采用緩 釋材料，不能控制膠體果膠鉍的持續平穩釋放，因此，本發明膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片能夠 持續平穩釋放，吸收完全，生物利用度高。
[0042] 動物實驗 試驗方法:選擇SD大鼠，體重180-220g，雌雄各半，饑餓4h，全麻后剖腹，在幽門上方 0.5cm處胃漿膜下注入10%醋酸0.05mL，隨即縫合，術后隨意進食進水，第二天將患病大 鼠隨機分為7組，每組10只，3個實驗組(實施例3-5緩釋片），3個對照組(對比例1-3藥物)和 1個空白組(生理鹽水），實驗組和對照組每日灌胃一次，每次劑量為50mg/kg，連續8天，空 白組灌胃相應劑量的生理鹽水，末次給藥12h后脫頸椎處死動物，剖腹取胃，沿胃大彎剪開， 用生理鹽水洗滌胃內容物，將胃固定于1%甲醛中，15min后將胃平展于玻璃皿表面上，量 取潰瘍面的長徑和短徑，計算潰瘍抑制率。
[0043] 潰瘍抑制率=(空白組潰瘍面積-給藥組潰瘍面積)/空白組潰瘍面積X 100% 表2動物實驗檢測結果
由表2可知，本發明實施例潰瘍抑制率彡90%，效果明顯優于與空白組和對照組(p< 0.05)，因此，本發明膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片對胃潰瘍的治療效果顯著。
【主權項】
1. 一種膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，包括以下重量份數的原料制成： 膠體果膠鉍以鉍計50-70份、緩釋材料35-50份、起泡劑3-5份、填充劑47-63份和潤滑劑 3-10份。2. 根據權利要求1所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述的緩釋材料由高 黏度羥丙基甲基纖維素和低黏度羥丙基甲基纖維素組成，兩者重量比為〇. 5-2:1。3. 根據權利要求2所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述高黏度羥丙基甲 基纖維素為羥丙基甲基纖維素 K4M、羥丙基甲基纖維素 K15M和羥丙基甲基纖維素 K100 Μ中 一種或幾種。4. 根據權利要求2所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述的低黏度羥丙基 甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素 Ε5、羥丙基甲基纖維素 Ε15和丙基甲基纖維素 Ε50中一種或 幾種。5. 根據權利要求1所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述的起泡劑為碳酸 氫鈉、碳酸鈣和碳酸鎂中一種或幾種。6. 根據權利要求1-5任一項所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述的填充 劑為乳糖和/或蔗糖。7. 根據權利要求1-5任一項所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片，其特征在于，所述的潤滑 劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或幾種。8. -種權利要求1-7任一項所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片制備方法，其特征在于，包 括以下步驟： 將所述的膠體果膠鉍、緩釋材料、起泡劑和填充劑粉碎，混合均勻，再加入乙醇溶液制 粒，40-80°C下干燥，最后加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。9. 根據權利要求8所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片制備方法，其特征在于，所述的粉碎 粒度為100-200目。10. 根據權利要求8所述的膠體果膠鉍胃漂浮緩釋片制備方法，其特征在于，所述的乙 醇溶液的體積濃度多75%。
【文檔編號】A61P7/04GK106038505SQ201610359781
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月27日
【發明人】閔玉濤
【申請人】鄭州思辯科技有限公司