一種托拉塞米片的制作方法
【專利摘要】本申請是：一種新晶型托拉塞米，申請號201610363797.0發明專利的分案申請，本發明公開了一種托拉塞米片。該托拉塞米片是以一種新晶型托拉塞米為主要成分制成的制劑，該晶型給制劑的穩定性、溶出度及水溶性等方面帶來了較大改善，在無阻滯劑條件下，也可起到緩釋效果，減少阻滯劑的使用，減少毒副作用，非常適于臨床應用。本發明托拉塞米片實現了零級釋放、平穩溶出、降壓平穩，避免患者尿急尷尬，降低毒副作用，患者口服后能充分吸收，且片劑穩定性及用藥順應性良好，生產工藝簡單，成本較低，易于工業化生產。
【專利說明】
一種托拉塞米片
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種托拉塞米片及其制備方法。本申請是申 請號為201610363797.0,申請日為2016年5月26日，名稱為"一種新晶型托拉塞米"的發明專 利申請的分案申請。
【背景技術】
[0002] 托拉塞米(Torasemide)是一種磺酰脲吡啶類利尿藥，化學名為1-異丙基-3-[(4_ 間甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲。1993年首次在比利時上市，2003年進入我國，其療效確 切，主要用于治療充血性心力衰竭、高血壓、腎性水腫、腎功能不全、肝硬化腹水和腦水腫等 疾病。托拉塞米作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na+、K+、Cr載體系統，使尿中Na+、K+、Cr和 水的排泄增加，對腎小球濾過率，腎血漿流量或體內酸堿平衡無顯著影響。托拉塞米優于其 他利尿劑在于利尿作用強、持續時間長、生物利用度高、不良反應較少、不會產生利尿抵抗、 降壓效果顯著等優點。
[0003] 托拉塞米為低水溶性物質，因此在研制過程中，需要篩選合適的輔料和制備工藝 過程，使托拉塞米具有良好的穩定性及平穩的溶出度，口服后能被充分吸收。專利 CN100421662C公開了一種托拉塞米分散片，崩解速度快，溶出度高，但托拉塞米穩定性不 佳。專利CN101632665A公開了一種托拉塞米口服藥物組合物，選用明膠、甘露醇、阿斯帕坦 為矯味劑，減小了藥物口服刺激性，但沒有改善藥物的溶解性。專利CN101007003A公開了一 種托拉塞米注射液，注射劑穩定性有很大的提高，但藥物不能平穩發揮，易造成突釋、血藥 濃度波動大、代謝過快現象，需提高用藥劑量維持藥效，帶來較大副作用。專利 CN2102078300B公開了一種托拉塞米脂質體固體制劑，采用脂質體作為藥物的載體控制藥 物的釋放，提高了藥物靶向性，但脂質體的穩定性、包封率、體內起效時間及毒副作用與脂 質體組成和制法存在極大關系，制備良好品質的托拉塞米脂質體過程復雜。專利 CN1919196A公開了一種含托拉塞米活性成分的緩釋片，實現了藥物的平穩釋放，有利于降 低藥物的波動，但藥物吸收部位主要在胃和小腸，適合做成24h服用一次的緩釋制劑，而該 緩釋制劑在24h內不能釋放完全，影響用藥順應性。
[0004] 目前臨床上應用的托拉塞米制劑主要是片劑，因此開發一種具有良好的穩定性及 零級釋放，口服后能被充分吸收，并具有良好藥物療效、用藥順應性的托拉塞米片劑，具有 非常重要的意義。
【發明內容】
[0005] 本發明針對現有技術中托拉塞米制劑的缺陷，提供的一種托拉塞米片，避免出現 常規制劑峰谷現象，實現零級釋放、平穩溶出、降壓平穩，避免尿急尷尬，降低毒副作用，患 者口服后能充分吸收。本發明提供的片劑穩定性及用藥順應性良好，生產工藝簡單，成本較 低，易于工業化生產。
[0006] 本發明應用專利201610363797.0提供的一種新晶型托拉塞米，采用如下方法制 備：
[0007] 在200-1500LX照度光照下，將托拉塞米粗品用新沸過的溶劑加熱溶解，常溫至所 述溶劑回流之間的任一溫度，樣品完全溶解，加入活性炭脫色10_20min，趁熱壓濾，濾液避 光降溫至30-45°C，快速攪拌析晶l_2h，再緩慢降溫至20-30°C，攪拌析晶l_2h，過濾并干燥， 得到晶體，即新晶型托拉塞米純品。光照強度優選為500-800LX照度，光照強度進一步優選 為600-700LX 照度。
[0008] 所述溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種。
[0009] 所述溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或為四氫呋喃和N， N-二甲基乙酰胺混合溶劑，或為四氫呋喃與N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑，或為四氫呋喃、N， N-二甲基乙酰胺與N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑。四氫呋喃和N，N-二甲基乙酰胺混合溶劑中 四氫呋喃和N，N-二甲基乙酰胺的體積比為1:0.2-0.4，更優選為1:0.2;四氫呋喃和N，N-二 甲基甲酰胺混合溶劑中四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺體積比為1:1.5-2,更優選為1:1.5; 四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺與N，N-二甲基甲酰胺中四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺與N，N-二甲基甲酰胺體積比為1:0.2-0.4:0.5-1，優選1:0.2:0.8。
[00?0]所述溶劑與托拉塞米粗品的投料比為托拉塞米粗品：溶劑總量= lg:5-25ml。
[0011] 所述活性炭與托拉塞米的投料比為托拉塞米粗品:活性炭=1:0.0 lg。
[0012] 所述干燥為在35-45°C減壓干燥5-8h。
[0013] 所述托拉塞米粗品為常規市購工業品，如托拉塞米晶型物、托拉塞米無定形物。
[0014] 一種新晶型托拉塞米，其特征在于使用Cu-Κα輻射，管電壓40KV，管電流100mA，石 墨單色器，掃描速度5°/min，發射狹縫1°，接受狹縫0.15_，防散射狹縫1°，X-射線粉末衍射 特征吸收峰(2Θ)值，如下表：
[0015]
[0016]
[0017] 專利201610363797.0發明中2Θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述 所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±〇.2°。
[0018] 所述新晶型X-射線粉末衍射2Θ在16.240 ± 0.2°處有最強特征峰。
[0019] 通過專利201610363797.0制備的一種新晶型托拉塞米，具有穩定性好、純度高、收 率高、結晶條件溫和的特點，且該晶型給制劑的穩定性、溶出度及水溶性等方面帶來了較大 改善。在無阻滯劑條件下，也可起到緩釋效果，減少阻滯劑的使用，減少毒副作用，非常適于 臨床應用。
[0020] 專利201610363797.0進一步提供了新晶型托拉塞米在藥物制劑中的應用，所述制 劑可制成任何要用的劑型，這些劑型包括:片劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑、粉劑、丸劑、散劑、 膜劑、滴丸、微丸。
[0021] 本專利優選托拉塞米片劑，每片含2.50-50mg新晶型的托拉塞米片其組成成分： 新晶型托拉塞米 2.50-50.00份 淀粉 30.00-100.00 份 Γ ? 乳期 50.00-120,00^ J 羧甲基纖維素鈉 15.00-40.00份 1.5%羧甲基纖維素鈉溶液45-65份 硬脂酸鎂 1.00-3.00份
[0023] 將托拉塞米過100目篩，淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉過80目篩，均勻混合，加入粘 合劑溶液，30目制粒，干燥，得到干物料，加入硬脂酸鎂，混合，24目整粒，壓片，即得。
[0024] 本發明托拉塞米緩釋片經穩定性試驗證實，其質量穩定性良好，制備方法簡單可 行，可操作性強，易于工業化生產，且釋放均勻，適于臨床應用。
【附圖說明】
[0025] 圖1為實施例2的托拉塞米片和專利CN1919196A實施例3的托拉塞米緩釋片在水中 釋放曲線。
[0026] 圖2為實施例2的托拉塞米片和專利CN1919196A實施例3的托拉塞米緩釋片在 0.0 lmo 1 /L稀鹽酸中釋放曲線。
【具體實施方式】
[0027] 新晶型托拉塞米與藥用載體制成片劑，以下實施說明本發明，但不局限于此。 [0028] 實施例1:
[0029]每片含50mg新晶型的托拉塞米片的制備：
[0030]
[0031]將托拉塞米過100目篩，淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉過80目篩，均勻混合，加入粘 合劑溶液45ml，30目制粒，60°C干燥80min，得到干物料，加入硬脂酸鎂，混合lOmin，24目整 粒，壓片，即得。
[0032] 實施例2:
[0033]每片含10mg新晶型的托拉塞米片的制備：
[0034]
[0035]將托拉塞米過100目篩，淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉過80目篩，均勻混合，加入粘 合劑溶液65ml，30目制粒，60°C干燥90min，得到干物料，加入硬脂酸鎂，混合lOmin，24目整 粒，壓片，即得。
[0036] 實施例3:
[0037]每片含2.5mg新晶型的托拉塞米片的制備：
[0038]
[0039] 將托拉塞米過100目篩，淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉過80目篩，均勻混合，加入粘 合劑溶液50ml，30目制粒，60°C干燥70min，得到干物料，加入硬脂酸鎂，混合lOmin，24目整 粒，壓片，即得。
[0040] 實施例4:
[0041] 每片含5mg新晶型的托拉塞米片的制備：
[0042]
[0043]將托拉塞米過100目篩，淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉過80目篩，均勻混合，加入粘 合劑溶液55ml，30目制粒，60°C干燥50min，得到干物料，加入硬脂酸鎂，混合10min，24目整 粒，壓片，即得。
[0044] 實施例5:
[0045] 每片含20mg新晶型的托拉塞米片的制備：
[0046]
[0047] 將托拉塞米過100目篩，浞粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉過80目篩，均勻混合，加入粘 合劑溶液65ml，30目制粒，60°C干燥60min，得到干物料，加入硬脂酸鎂，混合lOmin，24目整 粒，壓片，即得。
[0048] 實施例6:
[0049] 每片含15mg新晶型的托拉塞米片的制備：
[0050] 新晶型托拉塞米 15.00g
[0051]
[0052] 將托拉塞米過100目篩，淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉過80目篩，均勻混合，加入粘 合劑溶液60ml，30目制粒，60°C干燥70min，得到干物料，加入硬脂酸鎂，混合lOmin，24目整 粒，壓片，即得。
[0053]實施例7:穩定性試驗
[0054]比較本專利實施例2的托拉塞米片以及專利CN1919196A實施例3的托拉塞米緩釋 片穩定性，按常規方法，考察在60 °C高溫、相對濕度92.5 % (RH)、強光照射(4500Lx)下穩定 性情況，結果記錄于表1。
[0055]表1穩定性試驗結果
[0056]
[0057] 由穩定性試驗結果可知，本品在強光、高溫(60°C )、相對濕度92.5 % (RH)條件下穩 定性明顯好于專利CN1919196A實施例3。
[0058] 實施例8:體外釋放度考察
[0059] 取本專利實施例2的托拉塞米片以及專利CN1919196A實施例3的托拉塞米緩釋片 進行釋放度測定，依據中國藥典2015版四部0931釋放度測定試驗，以水、0.01m 〇l/L稀鹽酸 為溶劑，轉速60轉/分，分別于lh、2h、4h、6h、8h、12h、24h取樣。所取樣品立即過濾，濾液為待 測液，取托拉塞米對照品，加流動相配成5μg/ml的對照品溶液，用高效液相色譜法，以 Kromasil C18色譜柱(4 · 6mmX 250mm，5μηι)為色譜柱，流動相為0 · 02mol/L磷酸二氫鉀(pH= 3.0):乙腈(體積比3:1)，流速1 .Oml/min，檢測波長291nm進行測定。測定結果見表2,圖1(實 施例2托拉塞米片和專利CN1919196A實施例3的托拉塞米緩釋片在水中釋放曲線），圖2(實 施例2托拉塞米片和專利CN1919196A實施例3的托拉塞米緩釋片在0.01mol/L稀鹽酸中釋放 曲線）。本專利實施例2為0級釋放，專利CN1919196A實施例3為1級釋放，本專利實施例2釋放 明顯好于專利CN1919196A實施例3。
[0060] 表2新晶型托拉塞米片釋放度考察表
[0061]
【主權項】
1. 一種托拉塞米片，其特征是:該托拉塞米片是以一種新晶型托拉塞米為主要成分制 成的制劑，托拉塞米片由下述組分組成： 新晶型托拉塞米 2.50-50.00份， 淀粉 30.00-.1 ()().()()份， 乳初丨 50,00-120,00 份， 羧甲基纖維素鈉 15.00-40.00份， L5%羧甲基纖維素鈉溶液45-65份， 硬脂酸鎂 1.00-3.00份。2. 根據權利要求1所述的一種托拉塞米片，其特征是:托拉塞米片的規格為2.5-50mg。3. 根據權利要求1~2所述的托拉塞米片的制備方法，其特征是：將托拉塞米過100目 篩，淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉過80目篩，均勻混合，加入粘合劑溶液，30目制粒，干燥，得 到干物料，加入硬脂酸鎂，混合，24目整粒，壓片，即得。
【文檔編號】A61P13/12GK106038500SQ201610481309
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月26日
【發明人】單飛, 徐卓業
【申請人】南京正科醫藥股份有限公司