異丙托溴銨氣霧劑的制作方法

異丙托溴銨氣霧劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及異丙托溴銨氣霧劑。具體地說，本發明一方面涉及用于罐裝氣霧劑溶液的氣霧劑罐，所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.00～3.00％，鋅0.05～0.15％，錳0.05～0.15％，銅0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，鐵0.30～0.60％，鉻0.10～0.40％，其余不可避免的雜質元素各自<0.05％且總共<0.15％，和余量的鋁。本發明還涉及對異丙托溴銨氣霧劑進行質量控制的方法、使用該氣霧劑罐罐裝的異丙托溴銨氣霧劑和異丙托溴銨的氣霧劑溶液。本發明呈現出如說明書所述優異技術效果。
【專利說明】
異丙托溴銨氣霧劑
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物制造技術領域，涉及一種用于支氣管舒張的氣霧劑，特別是涉及 一種以異丙托溴銨為活性成分的氣霧劑，更特別地是涉及一種以異丙托溴銨為活性成分并 用鋁罐密封的氣霧劑。
【背景技術】
[0002] 異丙托溴銨氣霧劑，由德國勃林格殷格翰制藥公司研發，商品名：愛全樂?, Atrovent?,， 規格20ug/撳，200撳/瓶。主要用于緩解慢性阻塞性肺病(C0PD)引起的支氣管痙攣、喘息癥 狀;慢性阻塞性氣管炎伴或不伴有肺氣腫；輕到中度支氣管哮喘。尤適用于因用β受體激動 藥產生肌肉震顫、心動過速而不能耐受此類藥物的患者。
[0003] 異丙托溴銨（I pratrop ium Bromi de )，以其一水合物使用，化學名：8_ azoniabicyclo[3·2·1]octane，3-(3-hydroxy-1-〇x〇-2-phenylpropoxy)-8-methyl_8-(1_ methylethyl)-，bromide monohydrate，分子式：C20H30BrN03 · H20,分子量430.4,其化學 結構式為：
[0004]
[0005] 德國勃林格殷格翰制藥公司銷售的異丙托溴銨氣霧劑愛全樂，使用不銹鋼罐裝密 封，其典型處方已公開于中國專利申請號93120173.X(CN1054282C)說明書表3中的正常濃 度配方，即，該異丙托溴銨氣霧劑溶液配方為：異丙托溴銨一水物0.0374%、無水乙醇 15.0000%、1，1，1，2-四氟乙烷（其亦通常稱為HFA-134a或HFC-134a等）84.4586%、檸檬酸 一水合物〇. 0040 %、水0.5000%。由于溶液中存在少量的水異丙托溴銨會水解形成托品酸 (通常亦稱為雜質C)，化學結構式為：
[0006]
及其對映體，其中r = ch2-oh，r = h，亦稱為： (2RS)-3-羥基-2-苯基丙酸。該托品酸可以容易地通過紫外檢測器結合液相色譜法在氣霧 劑溶液中檢測到。在93120173.X(CN1054282C)還記載，該藥劑由于與共溶劑例如乙醇或水 相互作用或其它機理而化學降解或分解，這種化學降解通過加入無機酸或有機酸能降低到 可接受量。
[0007] 然而，已經發現，使用不銹鋼作為氣霧劑罐裝的異丙托溴銨氣霧劑仍然是有必要 改進的，特別是例如其中的雜質特別是降解雜質仍然是需要控制的。因此，本領域技術人員 仍然期待提供一種具有優異性能例如優異穩定性的異丙托溴銨氣霧劑。
[0008] 發明目的
[0009] 本發明的目的在于提供一種具有優異性能例如優異穩定性的異丙托溴銨氣霧劑， 例如期待這種異丙托溴銨氣霧劑的雜質特別是降解雜質能夠得到有效的控制。本發明已經 出人意料地發現，通過精細的選擇，本發明異丙托溴銨氣霧劑呈現一種或多種優異的性質。 本發明基于上述發現而得以完成。
[0010] 為此，本發明第一方面提供了一種用于罐裝氣霧劑溶液的氣霧劑罐，所述的氣霧 劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.00~ 3.00%，鋅0.05~0· 15%，錳0.05~0· 15%，銅0.05~0· 20%，硅0· 10~0.40 %，鐵0.30~ 0.60%，鉻0.10~0.40%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的 錯。
[0011]根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.20~2.80%，鋅0.075~0.125%，錳0.075~0.125%，銅 0.05~0.15%，硅0.10~0.30%，鐵0.30~0.50%，鉻0.15~0.35%，其余不可避免的雜質 元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0012] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述鋁合金罐體包含實 施例所述本發明規定的重量百分數的元素組成。
[0013] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.53%，鋅0.107%，錳0.103%，銅0.077%，硅0.224%，鐵 0.387%，鉻0.22%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。 [0014]根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.26%，鋅0.073%，錳0.078%，銅0.144%，硅0.112%，鐵 0.480%，鉻0.34%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0015]根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.81 %，鋅0.121 %，錳0.124 %，銅0.057 %，硅0.286 %，鐵 0.331%，鉻0.17%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0016]根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.04 %，鋅0.148 %，錳0.151 %，銅0.186 %，硅0.404 %，鐵 0.303%，鉻0.13%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。 [0017]根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.96%，鋅0.051 %，錳0.053%，銅0.054%，硅0.124%，鐵 0.383%，鉻0.37%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0018] 在本發明中，如未特別說明，使用到的％均指重量/重量百分數。在本發明中，如未 特別說明，使用到的異丙托溴銨試樣均以是其一水合物投料，并且對其計量時均以一水合 物計。
[0019] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述氣霧劑溶液中包 含:異丙托溴銨、無水枸櫞酸、無水乙醇、水和1，1，1，2-四氟乙烷。
[0020] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述氣霧劑溶液中包 含：異丙托溴銨〇 · 0300~0 · 0400%，例如0 · 0350~0 · 0400%。
[0021] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述氣霧劑溶液中包含 無水枸櫞酸的量小于0.004 %，特別是小于0.0035 %，例如其量為0.0020~0.0035 %，例如 其量為〇 · 0025~0 · 0035 %。
[0022] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述氣霧劑溶液中包含 無水乙醇的量小于15%，特別是小于12%，例如其量為10.0000~11.5000%，例如其量為 10.0000 ~11.0000%。
[0023] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述氣霧劑溶液中包含 水的量小于1 %，特別是小于〇. 75 %，例如其量為0.4500~0.5500 %，例如其量為0.4750~ 0.5250%。
[0024] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述氣霧劑溶液中包含 的拋射劑1，1，1，2-四氟乙烷是以加至100 %的量加入的，通常其量在87.9~90.0%范圍內， 例如通常其量在88.5~89.5%范圍內。
[0025] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述氣霧劑溶液中包 含：
[0026] 異丙托溴銨0.0300~0.0400%，
[0027] 無水枸櫞酸0.0020~0.0035%，
[0028] 無水乙醇 10.0000~11.5000%，
[0029] 水0.4500~0.5500%，
[0030] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0031]根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述氣霧劑溶液中包 含：
[0032] 異丙托溴銨0.0350~0.0400%，
[0033] 無水枸櫞酸0.0025~0.0035%，
[0034] 無水乙醇 10.5000~11 ·0000%，
[0035] 水0.4750~0.5250%，
[0036] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0037] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述氣霧劑溶液中包 含：
[0038] 異丙托溴銨0.035 %
[0039] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0040] 無水乙醇 10.0000%
[0041 ]水0.5000 %
[0042] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0043] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述氣霧劑溶液中包 含：
[0044] 異丙托溴銨0.0375 %
[0045] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0046] 無水乙醇 10.5000%
[0047] 水0.5000 %
[0048] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0049] 根據本發明第一方面任一實施方案所述的氣霧劑罐，其中所述氣霧劑溶液中包 含：
[0050] 異丙托溴銨0.0400 %
[0051 ] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0052] 無水乙醇 10 ·〇〇〇〇%
[0053] 水0.5000 %
[0054] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0055] 由于異丙托溴銨氣霧劑溶液中的雜質托品酸濃度可能較低，在檢測方法性能不佳 的情況下可能會檢測不到，改進其檢測方法仍是本領域技術人員迫切期待的。
[0056] 進一步的，本發明第二方面提供了一種對異丙托溴銨氣霧劑進行質量控制的方 法，該方法包括測定異丙托溴銨氣霧劑溶液中的雜質托品酸的步驟，具體包括如下操作： [0057] (1)以乙腈為流動相A，0.25%庚烷磺酸鈉溶液（用有機酸或無機酸調節pH至3.2) 為流動相B，以流動相A-流動相B( 15:85)作為稀釋液;取異丙托溴銨氣霧劑1瓶，置冰箱冷凍 約10分鐘，取出，在鋁蓋上插入一注射針頭（控制適當的釋放速度，以免藥物隨拋射劑溢 出），待拋射劑揮盡，除去鋁蓋閥門，用稀釋液分次將內容物洗出，合并洗液至l〇ml量瓶中， 用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；
[0058] (2)取與異丙托溴銨氣霧劑相同的方法制備但未添加活性成分異丙托溴銨制得的 空白氣霧劑1瓶，同法配制得空白氣霧劑溶液；
[0059] (3)精密量取供試品溶液lml，置200ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，作為對 照溶液；
[0060] (4)分別取托品酸對照品、異丙托溴銨對照品、雜質B對照品適量，用稀釋液制成每 lml中分別約含1.2yg、480yg、l. 2yg的混合溶液，作為系統適用性溶液;精密量取供試品溶 液和系統適用性溶液各5ml，混合均勻，作為加樣對照溶液；
[0061 ] (5)照中國藥典2015年版四部通則0512所載的高效液相色譜法中的規范進行測 定，用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(例如，在本發明中使用Lichrospher 60RP-select B 柱，其規格為C8，4 X 125mm，5μπι)，檢測波長210nm，柱溫:30°C，流速：1.5ml/min;按下表進行 梯度洗脫，其中前60分鐘用于檢測樣品，后25分鐘用于平衡色譜柱;精密量取系統適用性溶 液20μ1，注入液相色譜儀，異丙托溴銨峰與雜質B峰分離度不小于1.5;
[0062]
[0063] (6)精密量取空白氣霧劑溶液、供試品溶液、對照溶液、加樣對照溶液各20μ1，分別 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，異丙托溴銨峰保留時間約為22分鐘，相對于異丙托溴銨峰， 托品酸、雜質Β的相對保留時間分別約為0.15、1.09;計算加樣對照溶液色譜圖中托品酸與 其最近相鄰雜質峰之間的分離度應符合要求例如大于1.2例如大于1.5(該最近相鄰雜質峰 緊鄰托品酸之后出峰，該雜質峰在空白氣霧劑溶液和供試品溶液的色譜峰中均出現，經比 照可能是某種輔料峰;托品酸與其最近相鄰雜質峰之間的分離度大于1.0時可以認為這樣 計算的托品酸峰面積是可靠的；本領域特別是藥物分析領域技術人員公知，通常的分離度 應大于1.5才認為色譜條件是優良的，在某些情況下可以適當地降低要求到分離度1.0,甚 至再降低要求到〇. 8，但是這些降低要求是實在難以再通過HPLC手段再提高分離度）。
[0064] (7)讀取供試品溶液色譜圖中托品酸峰(如果存在）的峰面積，該峰面積乘以校正 因子0.41后與對照溶液主峰面積比較，如果是主峰面積的0.5倍則托品酸的含量為0.25%， 如果是主峰面積的1倍則托品酸的含量為0.5%，依此類推，即算得氣霧劑中雜質托品酸的 含量。
[0065] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，所述用于調節流動相Β的pH值的 有機酸或無機酸是磷酸或枸櫞酸。已經出人意料地發現，在上述使用枸櫞酸調節流動相B的 pH值的HPLC法測定本發明下文氣霧劑罐例1鋁罐罐裝的藥液例1-7的氣霧劑中托品酸含量 時，托品酸與其最近相鄰雜質峰之間的分離度可達到大于1.6的程度，針對不同試樣的全部 試驗中均可以達到1.6~1.8的程度，完全能夠令人滿意達到一般測定要求;而如果使用磷 酸、硝酸、鹽酸、乙酸、酒石酸等測定這些樣品時分離度均勉強只能達到0.8~1.1的水平，其 分離效果是不能令人滿意的。
[0066] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 被密封罐裝在罐體材質是鋁合金的氣霧劑罐中，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素 組成：鎂2.00~3.00 %，鋅0.05~0· 15%，錳0.05~0· 15%，銅0.05~0.20 %，硅0· 10~ 0.40%，鐵0.30~0.60%，鉻0.10~0.40%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈 0.15%，和余量的鋁。
[0067] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 被密封罐裝在罐體材質是鋁合金的氣霧劑罐中，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素 組成：鎂2.20~2.80%，鋅0.075~0· 125%，錳0.075~0.125%，銅0.05~0.15%，硅0.10~ 0.30%，鐵0.30~0.50%，鉻0.15~0.35%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈 0.15%，和余量的鋁。
[0068] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 被密封罐裝在罐體材質是鋁合金的氣霧劑罐中，該鋁合金罐體包含實施例所述本發明規定 的重量百分數的元素組成。
[0069] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述鋁合金罐體包含以下重 量百分數的元素組成：鎂2.53%，鋅0.107%，錳0.103%，銅0.077%，硅0.224%，鐵 0.387%，鉻0.22%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0070] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述鋁合金罐體包含以下重 量百分數的元素組成：鎂2.26%，鋅0.073%，錳0.078%，銅0.144%，硅0.112%，鐵 0.480%，鉻0.34%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。 [0071]根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述鋁合金罐體包含以下重 量百分數的元素組成：鎂2.81 %，鋅0.121%，錳0.124%，銅0.057%，硅0.286 %，鐵 0.331%，鉻0.17%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0072] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述鋁合金罐體包含以下重 量百分數的元素組成：鎂2.04%，鋅0.148%，錳0.151%，銅0.186%，硅0.404%，鐵 0.303%，鉻0.13%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0073] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述鋁合金罐體包含以下重 量百分數的元素組成：鎂2.96%，鋅0.051 %，錳0.053%，銅0.054%，硅0.124%，鐵 0.383%，鉻0.37%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0074] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 中包含:異丙托溴銨、無水枸櫞酸、無水乙醇、水和1，1，1，2_四氟乙烷。
[0075] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 中包含：異丙托溴銨〇 · 0300~0 · 0400%，例如0 · 0350~0 · 0400%。
[0076] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 中包含無水枸櫞酸的量小于0.004%，特別是小于0.0035 %，例如其量為0.0020~ 0.0035%，例如其量為0.0025~0.0035%。
[0077] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 中包含無水乙醇的量小于15%，特別是小于12%，例如其量為10.0000~11.5000%，例如其 量為 10.0000 ~11.0000%。
[0078] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 中包含水的量小于1 %，特別是小于〇 . 75 %，例如其量為0.4500~0.5500 %，例如其量為 0.4750 ~0.5250%。
[0079] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 中包含的拋射劑1，1，1，2_四氟乙烷是以加至100%的量加入的，通常其量在87.9~90.0% 范圍內，例如通常其量在88.5~89.5%范圍內。
[0080] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 中包含：
[0081] 異丙托溴銨0.0300~0.0400%，
[0082] 無水枸櫞酸0.0020~0.0035%，
[0083] 無水乙醇 10.0000~11.5000%，
[0084] 水0.4500~0.5500%，
[0085] 1，1，1，2-四氟乙烷，適量，加至100%。
[0086] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 中包含：
[0087] 異丙托溴銨0.0350~0.0400%，
[0088] 無水枸櫞酸0.0025~0.0035%，
[0089] 無水乙醇 10.5000~11 ·0000%，
[0090] 水0.4750~0.5250%，
[0091] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0092] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 中包含：
[0093] 異丙托溴銨0.035 %
[0094] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0095] 無水乙醇 10 ·0000%
[0096] 水0.5000 %
[0097] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0098] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 中包含：
[0099] 異丙托溴銨0.0375 %
[0100] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0101] 無水乙醇 10.5000%
[0102] 水0.5000 %
[0103] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0104] 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述異丙托溴銨氣霧劑溶液 中包含：
[0105] 異丙托溴銨0.0400 %
[0106] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0107] 無水乙醇 10 ·0000%
[0108] 水0.5000 %
[0109] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0110] 在本發明中，其中提到的雜質B，其是本領域技術人員公知的，并且可從相關檢測 機構購得，其化學名為（1R, 3r，5S，8s)_3_[ [ (2RS)-3-hydroxy-2-phenylpropanoyl ]oxy ]-8-methyl_8-( 1-methylethyl )-8_azoniabicyclo[3 · 2 · 1 ]octane，其化學結構式為：
[0111]
及其對映異構體。
[0112] 進一步地，本發明第三方面提供了一種氣霧劑，其包括氣霧劑罐和密封分裝于該 氣霧劑罐內的氣霧劑溶液;所述氣霧劑溶液中包含:異丙托溴銨、無水枸櫞酸、無水乙醇、水 和1，1，1,2-四氟乙燒。
[0113] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述氣霧劑溶液中包含： 異丙托溴銨〇 · 0300~0 · 0400%，例如0 · 0350~0 · 0400%。
[0114] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述氣霧劑溶液中包含無 水枸櫞酸的量小于0.004%，特別是小于0.0035%，例如其量為0.0020~0.0035%，例如其 量為0.0025 ~0.0035%。
[0115] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述氣霧劑溶液中包含無 水乙醇的量小于15 %，特別是小于12 %，例如其量為10.0000~11.5000%，例如其量為 10.0000 ~11.0000%。
[0116] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述氣霧劑溶液中包含水 的量小于1 %，特別是小于〇 . 75 %，例如其量為0.4500~0.5500 %，例如其量為0.4750~ 0.5250%。
[0117]根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述氣霧劑溶液中包含的 拋射劑1，1，1，2-四氟乙烷是以加至100%的量加入的，通常其量在87.9~90.0%范圍內，例 如通常其量在88.5~89.5 %范圍內。
[0118]根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述氣霧劑溶液中包含：
[0119] 異丙托溴銨0.0300~0.0400%，
[0120] 無水枸櫞酸0.0020~0.0035%，
[0121] 無水乙醇 10.0000~11.5000%，
[0122] 水0.4500~0.5500%，
[0123] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0124] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述氣霧劑溶液中包含：
[0125] 異丙托溴銨0.0350~0.0400%，
[0126] 無水枸櫞酸0.0025~0.0035%，
[0127] 無水乙醇 10.5000~11 ·0000%，
[0128] 水0.4750~0.5250%，
[0129] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0130] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述氣霧劑溶液中包含：
[0131] 異丙托溴銨0.035 %
[0132] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0133] 無水乙醇 10.〇〇〇〇%
[0134] 水0.5000 %
[0135] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0136] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述氣霧劑溶液中包含：
[0137] 異丙托溴銨0.0375 %
[0138] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0139] 無水乙醇 10.5000%
[0140] 水0.5000 %
[0141] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0142] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述氣霧劑溶液中包含：
[0143] 異丙托溴銨0.0400 %
[0144] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0145] 無水乙醇 10 ·0000%
[0146] 水0.5000 %
[0147] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0148] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述的氣霧劑罐的罐體材 質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.00~3.00%，鋅0.05~ 0.15%，錳0.05~0· 15%，銅0.05~0.20 %，硅0.10~0· 40%，鐵0.30~0.60 %，鉻0.10~ 0.40%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0149] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述的氣霧劑罐的罐體材 質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成:鎂2.20~2.80 %，鋅0.075~ 0.125%，錳0.075 ~0.125%，銅0.05 ~0.15%，硅0.10 ~0.30%，鐵0.30 ~0.50%，鉻0.15 ~0.35%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0150] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述的氣霧劑罐的罐體材 質是鋁合金，該鋁合金罐體包含實施例所述本發明規定的重量百分數的元素組成。
[0151]根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述的氣霧劑罐的罐體材 質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.53%，鋅0.107%，錳 0.103%，銅0.077%，硅0.224%，鐵0.387%，鉻0.22%，其余不可避免的雜質元素各自〈 0.05 %且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0152] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述的氣霧劑罐的罐體材 質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.26%，鋅0.073%，錳 0.078%，銅0.144%，硅0.112%，鐵0.480%，鉻0.34%，其余不可避免的雜質元素各自〈 0.05 %且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0153] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述的氣霧劑罐的罐體材 質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.81%，鋅0.121%，錳 0.124%，銅0.057%，硅0.286%，鐵0.331 %，鉻0.17 %，其余不可避免的雜質元素各自〈 0.05 %且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0154]根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述的氣霧劑罐的罐體材 質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.04%，鋅0.148%，錳 0.151 %，銅0.186%，硅0.404%，鐵0.303%，鉻0.13 %，其余不可避免的雜質元素各自〈 0.05 %且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0155] 根據本發明第三方面任一實施方案所述的氣霧劑，其中所述的氣霧劑罐的罐體材 質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.96%，鋅0.051%，錳 0.053%，銅0.054%，硅0.124%，鐵0.383 %，鉻0.37 %，其余不可避免的雜質元素各自〈 0.05 %且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0156] 進一步地，本發明第四方面提供了一種異丙托溴銨的氣霧劑溶液，該氣霧劑溶液 中包含:異丙托溴銨、無水枸櫞酸、無水乙醇、水和1，1，1，2_四氟乙烷。
[0157] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其中包含：異丙托溴銨 0 · 0300~0 · 0400%，例如0 · 0350~0 · 0400%。
[0158] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其中包含無水枸櫞酸的量 小于0.004%，特別是小于0.0035%，例如其量為0.0020~0.0035%，例如其量為0.0025~ 0.0035%。
[0159] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其中包含無水乙醇的量小 于15%，特別是小于12%，例如其量為10.0000~11.5000%，例如其量為10.0000~ 11.0000%。
[0160] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其中包含水的量小于1%， 特別是小于0.75%，例如其量為0.4500~0.5500%，例如其量為0.4750~0.5250%。
[0161 ]根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其中包含的拋射劑1，1，1， 2-四氟乙烷是以加至100%的量加入的，通常其量在87.9~90.0%范圍內，例如通常其量在 88.5~89.5%范圍內。
[0162] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其中包含：
[0163] 異丙托溴銨0.0300~0.0400%，
[0164] 無水枸櫞酸0.0020~0.0035%，
[0165] 無水乙醇 10.0000~11.5000%，
[0166] 水0.4500~0.5500%，
[0167] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0168] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其中包含：
[0169] 異丙托溴銨0.0350~0.0400%，
[0170] 無水枸櫞酸0.0025~0.0035%，
[0171] 無水乙醇 10.5000~11.0000%，
[0172] 水0.4750~0.5250%，
[0173] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0174] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其中包含：
[0175] 異丙托溴銨0.035 %
[0176] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0177] 無水乙醇 10.〇〇〇〇%
[0178] 水0.5000 %
[0179] 1,1,1,2-四氟乙烷，適量，加至100%。
[0180] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其中包含：
[0181] 異丙托溴銨0.0375 %
[0182] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0183] 無水乙醇 10.5000%
[0184] 水0.5000 %
[0185] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0186] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其中包含：
[0187] 異丙托溴銨0.0400 %
[0188] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0189] 無水乙醇 10.0000%
[0190] 水0.5000 %
[0191] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0192] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其用于密封分裝于氣霧劑 罐內以制異丙托溴銨氣霧劑;所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成:鎂2 · 00~3 · 00 %，鋅0 · 05~0 · 15%，錳0 · 05~0 · 15%，銅0 · 05~ 0.20%，硅0.10~0.40%，鐵0.30~0.60%，鉻0.10~0.40%，其余不可避免的雜質元素各 自〈0.05 %且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0193] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其用于密封分裝于氣霧劑 罐內以制異丙托溴銨氣霧劑;所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.20~2.80%，鋅0.075~0.125%，錳0.075~0.125%，銅 0.05~0.15%，硅0.10~0.30%，鐵0.30~0.50%，鉻0.15~0.35%，其余不可避免的雜質 元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0194] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其用于密封分裝于氣霧劑 罐內以制備異丙托溴銨氣霧劑;所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含 實施例所述本發明規定的重量百分數的元素組成。
[0195] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其用于密封分裝于氣霧劑 罐內以制異丙托溴銨氣霧劑;所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.53%，鋅0.107%，錳0.103%，銅0.077%，硅0.224%，鐵 0.387%，鉻0.22%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0196] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其用于密封分裝于氣霧劑 罐內以制異丙托溴銨氣霧劑;所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.26%，鋅0.073%，錳0.078%，銅0.144%，硅0.112%，鐵 0.480%，鉻0.34%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0197] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其用于密封分裝于氣霧劑 罐內以制異丙托溴銨氣霧劑;所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.81 %，鋅0.121 %，錳0.124 %，銅0.057 %，硅0.286 %，鐵 0.331%，鉻0.17%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0198] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其用于密封分裝于氣霧劑 罐內以制異丙托溴銨氣霧劑;所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.04,鋅0.148%，錳0.151 %，銅0.186%，硅0.404%，鐵 0.303%，鉻0.13%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0199] 根據本發明第四方面任一實施方案所述的氣霧劑溶液，其用于密封分裝于氣霧劑 罐內以制異丙托溴銨氣霧劑;所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以 下重量百分數的元素組成：鎂2.96%，鋅0.051 %，錳0.053%，銅0.054%，硅0.124%，鐵 0.383%，鉻0.37%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。
[0200] 本發明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不 會出現矛盾。此外，在本發明任一方面的任一實施方案中，任一技術特征可以適用于其它實 施方案中的該技術特征，只要它們不會出現矛盾。下面對本發明作進一步的描述。
[0201] 本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用并入本文，并且如果這些文 獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為準。此外，本發明使用的各種術語和 短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和 短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表 述的含義為準。
[0202] 在本發明中，使用到的氣霧劑罐是從市場購得的具有不同組成規格的鋁合金罐或 不銹鋼罐，例如從英國Presspart公司購得。氣霧劑溶液分裝在氣霧劑罐中，該氣霧劑罐再 用閥門密封，閥門也是從市場購得的，本發明下文所用閥門從英國Bespak公司購得，每噴均 為 50ul。
[0203] 本發明異丙托溴銨氣霧劑吸入給藥，可用于預防和治療與慢性阻塞性氣道疾病相 關的呼吸困難:慢性阻塞性支氣管炎伴或不伴有肺氣腫;輕到中度支氣管哮喘。通常地講， 本發明異丙托溴銨氣霧劑可用于緩解慢性阻塞性肺病(C0PD)引起的支氣管痙攣、喘息癥 狀;防治哮喘、尤適用于因用β受體激動藥產生肌肉震顫、心動過速而不能耐受此類藥物的 患者。
[0204] 在藥理作用方面，異丙托溴銨可以抑制迷走神經誘發的支氣管收縮反射。異丙托 溴銨通過減少肥大細胞中環磷酸鳥苷(肥大細胞穩定作用）而抑制介導支氣管痙攣的介質 的釋放。吸入本品的支氣管擴張作用是局部藥物對支氣管平滑肌的抗膽堿能作用而引起 的，非全身性作用。與慢性阻塞性肺部疾病(慢性支氣管炎和肺氣腫)有關的支氣管痙攣的 患者進行90天的觀察研究，治療后15分鐘即產生顯著的肺部功能改善(FEV1和FEF25-75% 增加15%或15%以上），1 -2小時后達到峰值，對大部分患者其持續作用可達6小時。
[0205] 毒理研究表明，異丙托溴銨氣霧劑重復給藥后，無氟利昂異丙托溴銨氣霧劑和傳 統含有CFC異丙托溴銨氣霧劑兩者毒性相當。對大鼠、狗和恒河猴均進行了長達6個月的吸 入研究，未見不良反應的劑量(N0AEL)分別為0.38mg/kg/天，0.18mg/kg/天和0.8mg/kg/天。 組織病理學檢查未發現支氣管-肺部系統出現與本品相關的病理損害。大鼠給藥18個月后 未見不良反應的劑量(N0AEL)為0.5mg/kg/天。新開發的劑型（類似于本發明的氫氟烷劑型 和乳糖粉末吸入劑型)在大鼠和狗上進行了長達3個月的吸入給藥長期毒性研究，得到的結 果與異丙托溴銨的總體毒性一致。改變主要見于已知抗膽堿能藥物過量后的藥理學不良反 應。異丙托溴銨體外細菌致突變試驗(Ames試驗)未發現致突變性。體內試驗的結果(微核試 驗、小鼠顯性致死試驗、中國倉鼠骨髓細胞的細胞質基因試驗)未顯示用藥后增加染色體的 畸變率。異丙托溴銨在小鼠和大鼠的長期研究中未發現致瘤性。異丙托溴銨分別對小鼠，大 鼠和家兔進行的試驗顯示該藥無致畸作用。在大鼠試驗中，給予導致母體毒性的劑量 (50mg/kg體重)后可見死產率升高，且出現胚胎毒性。當在器官發生期分別給予異丙托溴銨 大鼠吸入1.5mg/kg體重/天及家兔1.8mg/kg體重/天后，未見胚胎毒性。在大鼠圍產期和哺 乳期，口服異丙托溴銨導致母體毒性的劑量(50,500mg/kg體重/天)會導致死產率增高、子 代體重減輕以及出生后死亡率升高。口服異丙托溴銨最高90mg/kg體重/天的劑量對雌雄大 鼠的生育力無影響。在人體無孕期及哺乳期使用經驗。
[0206] 藥代動力學方面，采用放射標記的異丙托溴銨制劑研究顯示，根據吸入技術的不 同，在人體中吸入該藥后，到達支氣管的藥物比例大約在20和35%之間，而65到80%的藥物 被吞咽。大約10-30%被吞下的藥物將通過胃腸道吸收。吸入后，藥物血液中濃度與藥效學 時間反應曲線無關。靜脈注射后血漿半衰期在第一個消除相中只有幾分鐘，消除相末期半 衰期為2到4小時；最多20 %的藥物與血漿蛋白結合。藥物在24小時內經膽汁和腎臟完全清 除。大鼠靜脈注射后通過14C-標記的活性成分放射自顯影發現，該藥不通過胎盤。
[0207] 通常地講，異丙托溴銨氣霧劑需要在30°C以下保存。噴霧劑不應用力打開，或直接 暴露于陽光下，或溫度超過50°C以上，或冷凍。一般地，異丙托溴銨氣霧劑密封罐裝于金屬 罐中，每支10毫升/支是合適的。
【具體實施方式】
[0208] 通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的范圍并不限 于下述實施例。本領域的專業人員能夠理解，在不背離本發明的精神和范圍的前提下，可以 對本發明進行各種變化和修飾。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性 和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的， 但是本發明仍然在此作盡可能詳細描述。以下實施例進一步說明本發明，而不是限制本發 明。
[0209]在下文檢測例1中，用于調節流動相B的pH值的酸是枸櫞酸。在以下制備氣霧劑時， 藥液配方時以％ (w/w)表示，每批投料量1000瓶配液，每瓶分裝量為13g藥液。
[0210]檢測方法例1:
[0211] (1)以乙腈為流動相A，0.25 %庚烷磺酸鈉溶液（用酸調節pH至3.2)為流動相B，以 流動相A-流動相B(15:85)作為稀釋液;取異丙托溴銨氣霧劑1瓶，置冰箱冷凍約10分鐘，取 出，在鋁蓋上插入一注射針頭(控制適當的釋放速度，以免藥物隨拋射劑溢出），待拋射劑揮 盡，除去鋁蓋閥門，用稀釋液分次將內容物洗出，合并洗液至l〇ml量瓶中，用稀釋液稀釋至 刻度，搖勻，作為供試品溶液；
[0212] (2)取與異丙托溴銨氣霧劑相同的方法制備但未添加活性成分異丙托溴銨制得的 空白氣霧劑1瓶，同法配制得空白氣霧劑溶液；
[0213] (3)精密量取供試品溶液lml，置200ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，作為對 照溶液；
[0214] (4)分別取托品酸對照品、異丙托溴銨對照品、雜質B對照品適量，用稀釋液制成每 lml中分別約含1.2yg、480yg、l. 2yg的混合溶液，作為系統適用性溶液;精密量取供試品溶 液和系統適用性溶液各5ml，混合均勻，作為加樣對照溶液；
[0215] (5)照中國藥典2015年版四部通則0512所載的高效液相色譜法中的規范進行測 定，用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(使用Lichrospher 60RP-select B柱，其規格為C8，4 X 125mm，5μηι)，檢測波長21 Onm，柱溫:30°C，流速：1 · 5ml/min;按下表進行梯度洗脫，其中前 60分鐘用于檢測樣品，后25分鐘用于平衡色譜柱;精密量取系統適用性溶液20μ1，注入液相 色譜儀，異丙托溴銨峰與雜質Β峰分離度不小于1.5(>2.2);
[0216]
[0217] (6)精密量取空白氣霧劑溶液、供試品溶液、對照溶液、加樣對照溶液各20μ1，分別 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，異丙托溴銨峰保留時間約為22分鐘，相對于異丙托溴銨峰， 托品酸、雜質Β的相對保留時間分別約為0.15、1.09;計算加樣對照溶液色譜圖中托品酸與 其最近相鄰雜質峰之間的分離度(其大于1.5時是優選的）。
[0218] (7)讀取供試品溶液色譜圖中托品酸峰(如果存在）的峰面積，該峰面積乘以校正 因子0.41后與對照溶液主峰面積比較，如果是主峰面積的0.5倍則托品酸的含量為0.25%， 如果是主峰面積的1倍則托品酸的含量為0.5%，依此類推，即算得氣霧劑中雜質托品酸的 含量。
[0219] 使用上述方法還可以測定活性成分的含量，例如每瓶氣霧劑中活性成分的含量。 還可以測定每噴中活性成分的含量，據此亦可計算到每噴的藥物均勻度，例如，取1瓶氣霧 劑，按壓噴除5-10次，然后按照氣霧劑遞送劑量均一性測定方法連接遞送劑量均一性取樣 裝置(DUSA)、真空栗及流速計等，測定每噴中的活性藥物含量，測定連續10次噴射時各次噴 藥中藥物量的平均值以及1 〇次的相對標準偏差。
[0220] 氣霧劑罐例1至氣霧劑罐例5或者其它氣霧劑罐各自分別去罐裝藥液例1至藥液例 7或者去罐裝其它藥液以制成氣霧劑，再測定這些氣霧劑連續10次噴射時各次噴藥中藥物 量的平均值以及10次的相對標準偏差。已經發現，當使用本發明鋁合金罐體(氣霧劑罐例1 至氣霧劑罐例5:鎂2.00~3.00%，鋅0.05~0.15%，錳0.05~0.15%，銅0.05~0.20%，硅 0.10~0.40%，鐵0.30~0.60%，鉻0.10~0.40%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05% 且總共〈0.15%，和余量的鋁)罐裝的藥液，當其中無水枸櫞酸用量大于0.04%特別是大于 0.045 %時，10次噴藥的相對標準偏差明顯地大于本發明無水枸櫞酸用量小于0.035 %的情 形(無水枸櫞酸用量大于〇 . 04%時RSD均大于2.3 %，而無水枸櫞酸用量小于0.035%時RSD 均小于0.83% )，例如將本發明藥液例1氣霧劑藥液罐裝于氣霧劑罐例1的鋁罐中時RSD為 0.46 %，而當將藥液例1氣霧劑藥液中的無水枸櫞酸量增加至0.05 %所得氣霧劑藥液罐裝 于氣霧劑罐例1的鋁罐中時RSD為2.96%。但是，當使用不銹鋼罐來罐裝藥液例1至藥液例7 或者去罐裝其它藥液以制成氣霧劑時，這種枸櫞酸用量差異造成的RSD差異卻未在使用不 銹鋼罐中呈現;例如，藥液例1~藥液例7使用氣霧劑罐例11不銹鋼罐罐裝所得氣霧劑以及 藥液例1~藥液例5中枸櫞酸用量分別改為0.0400 %、0.0450 %、0.0500 %、0.0600 %、 0.1000%的藥液使用氣霧劑罐例11不銹鋼罐罐裝所得氣霧劑，這12種氣霧劑所測得的RSD 均在1.16~1.63%范圍內，無明顯差異。可見，如果使用鋁罐來罐裝本發明氣霧劑，其中藥 液的枸櫞酸量控制在〇. 035 %以下是必要的。
[0221] 穩定性試驗例1:
[0222] 將密封罐裝于氣霧劑罐中的異丙托溴銨氣霧劑置于35°C恒溫條件下直立放置6個 月，對于每一批氣霧劑，使用檢測方法例1的方法分別測定其0月時和6月時托品酸，以下式 計算在6月時托品酸增加率（％ :
[0223] 托品酸增加率=[(6月托品酸含量一0月托品酸含量）+0月托品酸含量]X 100%
[0224] 本發明中使用同一批原料藥來制備氣霧劑，不同配方的氣霧劑產品在0月時托品 酸含量均基本相同。這表明可以托品酸增加率評價不同配方藥液在不同氣霧劑罐中的穩定 性。
[0225] 使用上述穩定性試驗考察方法。本發明藥液例1~藥液例7各自分別使用氣霧劑罐 例1至氣霧劑罐例5的鋁罐罐裝所得氣霧劑，其托品酸增加率均在41~76%范圍內。將本發 明藥液例1~藥液例7使用的枸櫞酸用量分別改為0.0005%、0.00 10%、0.0015%、 0.0010%、0.0015%、0.0010%、0.0010%所得7種藥液各自分別使用氣霧劑罐例1至氣霧劑 罐例5的鋁罐罐裝所得氣霧劑，其托品酸增加率均在186~263%范圍內，這表明藥液中枸櫞 酸量低于0.002 %時氣霧劑穩定性顯著變差，這表明使用鋁罐罐裝的氣霧劑藥液中枸櫞酸 用量大于〇. 002 %是有必要的；總之氣霧劑藥液中枸櫞酸量在0.0020 %~0.0035 %范圍內 是有益的。本發明藥液例1~藥液例7各自分別使用氣霧劑罐例11的不銹鋼罐罐裝所得氣霧 劑，其托品酸增加率均在242~284%范圍內，這表明使用不銹鋼罐罐裝異丙托溴銨氣霧劑 在控制托品酸增加方面是不足的。將本發明氣霧劑罐例1~5的鋁罐中的鎂改為小于2.0% 時(分別為〇. 25 %、0.5 %、0.75 %、1 %、1.5 % )罐的耐壓強度不足，不能夠滿足罐裝藥液例1 ~藥液例7成氣霧劑的要求;但是當將這些鋁罐中的鎂改為大于3.0 %時（分別為3.50 %、 4.00%、4.50 %、5.00 %、6.00 %，用鋁補齊合金元素)所得5種鋁罐各自分別罐裝藥液例1~ 藥液例7藥液時，所得氣霧劑其托品酸增加率均在217~303%范圍內，這表明鋁罐中的鎂含 量不宜小于2%但不宜大于3%;總之鋁罐中的鎂含量在2~3%范圍內是合適的。將本發明 氣霧劑罐例1~5的鋁罐中的鋅改為小于0.05 %時（分別為0.005 %、0.01 %、0.02 %、 0.03%、0.04% )罐的耐壓強度不足，不能夠滿足罐裝藥液例1~藥液例7成氣霧劑的要求； 但是當將這些鋁罐中的鋅改為大于0.15%時（分別為0.175 %、0.2 %、0.30 %、0.50%、 1.00%，用鋁補齊合金元素)所得5種鋁罐各自分別罐裝藥液例1~藥液例7藥液時，所得氣 霧劑其托品酸增加率均在188~276%范圍內，這表明鋁罐中的鋅含量不宜大于0.15%;總 之鋁罐中的鋅含量在0.05~0.15 %范圍內是合適的。
[0226]制備例1:制備氣霧劑工藝
[0227] 本制備例提供本發明氣霧劑的一般制備工藝，系兩步罐裝工藝。
[0228] 異丙托溴銨氣霧劑的工藝路線為：（1)藥液配制:在配液容器中先后加入處方量的 異丙托溴銨、無水枸櫞酸、約1/5量的無水乙醇、純化水，攪拌直至溶液中無白色粉末和晶 體，補加余量的無水乙醇，攪拌均勻；（2)中間體含量測定:配制好的藥液檢測含量，以滿足 處方設計要求；（3)藥液灌裝:把藥液灌裝入氣霧劑罐中即可；（4)加閥門、封口 ：將氣霧劑閥 門加蓋在鋁罐上，用抓封機抽真空并抓封；（5)拋射劑灌裝:計算并調試拋射劑灌裝機灌裝 量，給抓封后的鋁罐灌裝拋射劑；（6)檢漏；（7)包裝、入庫。試驗中使用Pamasol兩步法灌裝 設備。
[0229] 藥液例1:氣霧劑藥液配方
[0230] 異丙托溴銨0.0375 %
[0231] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0232] 無水乙醇 10.5000%
[0233] 水0.5000 %
[0234] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0235] 藥液例2:氣霧劑藥液配方
[0236] 異丙托溴銨0.035 %
[0237] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0238] 無水乙醇 10. 〇〇〇〇%
[0239] 水0.5000 %
[0240] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0241 ] 藥液例3:氣霧劑藥液配方
[0242] 異丙托溴銨0.0400 %
[0243] 無水枸櫞酸0.0030 %
[0244] 無水乙醇 10 ·〇〇〇〇%
[0245] 水0.5000 %
[0246] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0247] 藥液例4:氣霧劑藥液配方
[0248] 異丙托溴銨0.0300%，
[0249] 無水枸櫞酸0.0035%，
[0250] 無水乙醇 10 ·0000%，
[0251] 水0.4500%，
[0252] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0253] 藥液例5:氣霧劑藥液配方
[0254] 異丙托溴銨0.0400%，無水枸櫞酸0.0020%，無水乙醇11.5000%，水0.5500%，
[0255] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0256] 藥液例6:氣霧劑藥液配方
[0257] 異丙托溴銨0.0350%，無水枸櫞酸0.0025%，無水乙醇11.0000%，水0.5250%，
[0258] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0259] 藥液例7:氣霧劑藥液配方
[0260] 異丙托溴銨0.0350~0.0400%，
[0261] 無水枸櫞酸0.0025~0.0035%，
[0262] 無水乙醇 10.5000~11 ·0000%，
[0263] 水0.4750~0.5250%，
[0264] 1，1，1，2_四氟乙烷，適量，加至100%。
[0265] 氣霧劑罐例1:鋁罐
[0266] 鋁合金材質的氣霧劑罐，罐體元素組成：鎂2.53%，鋅0.107%，錳0.103%，銅 0.077%，硅0.224%，鐵0.387%，鉻0.22%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈 0.15%，和余量的鋁。
[0267] 氣霧劑罐例11:不銹鋼罐(U743)
[0268] 不銹鋼材質的氣霧劑罐，罐體元素組成：鉻19.87 %、鎳25.13 %、鉬5.18 %、銅 0.94%、錳1.24%、硅0.27%、碳0.01%、磷0.02%、硫0.02%、不含鋁、和余量的鐵。
[0269] 氣霧劑罐例2:鋁罐
[0270] 鋁合金材質的氣霧劑罐，罐體元素組成：鎂2.26%，鋅0.073%，錳0.078%，銅 0.144%，硅0.112%，鐵0.480%，鉻0.34%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈 0.15%，和余量的鋁。
[0271] 氣霧劑罐例3:鋁罐
[0272] 鋁合金材質的氣霧劑罐，罐體元素組成：鎂2.81%，鋅0.121%，錳0.124%，銅 0.057%，硅0.286%，鐵0.331 %，鉻0.17%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈 0.15%，和余量的鋁。
[0273] 氣霧劑罐例4:鋁罐
[0274] 鋁合金材質的氣霧劑罐，罐體元素組成：鎂2.04 %，鋅0.148 %，錳0.151 %，銅 0.186%，硅0.404%，鐵0.303%，鉻0.13%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈 0.15%，和余量的鋁。
[0275] 氣霧劑罐例5:鋁罐
[0276] 鋁合金材質的氣霧劑罐，罐體元素組成：鎂2.96 %，鋅0.051 %，錳0.053 %，銅 0.054%，硅0.124%，鐵0.383%，鉻0.37%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈 0.15%，和余量的鋁。
[0277] 以上所述實施例僅是為充分說明本發明而所舉的較佳的實施例，本發明的保護范 圍不限于此。本技術領域的技術人員在本發明基礎上所作的等同替代或變換，均在本發明 的保護范圍之內。本發明的保護范圍以權利要求書為準。
【主權項】
1. 用于罐裝氣霧劑溶液的氣霧劑罐，所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金 罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.00~3.00 %，鋅0.05~0.15%，錳0.05~ 0.15%，銅0.05~0.20%，硅0.10~0? 40%，鐵0.30~0.60%，鉻0.10~0? 40%，其余不可避 免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁。2. 根據權利要求1的氣霧劑罐，其特征在于， 所述鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.20~2.80 %，鋅0.075~ 0.125%，錳0.075 ~0.125%，銅0.05 ~0.15%，硅0.10 ~0.30%，鐵0.30 ~0.50%，鉻0.15 ~0.35%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁； 所述鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成:鎂2.53%，鋅0.107%，錳0.103%， 銅0.077 %，硅0.224%，鐵0.387%，鉻0.22%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總 共〈0.15%，和余量的鋁； 所述鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成:鎂2.26%，鋅0.073%，錳0.078%， 銅0.144%，硅0.112%，鐵0.480%，鉻0.34%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總 共〈0.15%，和余量的鋁； 所述鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成:鎂2.81 %，鋅0.121%，錳0.124%， 銅0.057 %，硅0.286 %，鐵0.331 %，鉻0.17 %，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05 %且總 共〈0.15%，和余量的鋁； 所述鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成:鎂2.04%，鋅0.148%，錳0.151%， 銅0.186 %，硅0.404%，鐵0.303 %，鉻0.13 %，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05 %且總 共〈0.15%，和余量的鋁； 所述鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成:鎂2.96 %，鋅0.051 %，錳0.053 %， 銅0.054%，硅0.124%，鐵0.383%，鉻0.37%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總 共〈0.15%，和余量的鋁。3. 根據權利要求1的氣霧劑罐，其特征在于， 所述氣霧劑溶液中包含:異丙托溴銨、無水枸櫞酸、無水乙醇、水和1，1，1，2_四氟乙烷； 所述氣霧劑溶液中包含:異丙托溴銨〇.0300~0.0400%，例如0.0350~0.0400% ; 所述氣霧劑溶液中包含無水枸櫞酸的量小于〇.004%，特別是小于0.0035%，例如其量 為0.0020~0.0035%，例如其量為0.0025~0.0035% ; 所述氣霧劑溶液中包含無水乙醇的量小于15%，特別是小于12%，例如其量為10.0000 ~11.5000%，例如其量為 10.0000~11.0000% ; 所述氣霧劑溶液中包含水的量小于1 %，特別是小于0.75%，例如其量為0.4500~ 0.5500%，例如其量為0.4750~0.5250% ; 所述氣霧劑溶液中包含的拋射劑1，1，1，2-四氟乙烷是以加至100%的量加入的，通常 其量在87.9~90.0%范圍內，例如通常其量在88.5~89.5%范圍內； 所述氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 0300~0.0400 %，無水枸櫞酸0.0020~ 0 ? 0035%，無水乙醇10 ? 0000~11 ? 5000%，水0 ? 4500~0 ? 5500%，1，1，1，2-四氟乙烷適量加 至 100%; 所述氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 0350~0.0400 %，無水枸櫞酸0.0025~ 0.0035%，無水乙醇 10.5000~11 ?0000%，水0.4750~0.5250%， 1，1，1，2_四氟乙烷適量加至100%; 所述氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 〇 3 5 %、無水枸櫞酸0.0 0 3 0 %、無水乙醇 10.0000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至 100%; 所述氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 〇 3 7 5 %、無水枸櫞酸0.0 0 3 0 %、無水乙醇 10.5000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至100%;或者 所述氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 0400 %、無水枸櫞酸0.0030 %、無水乙醇 10.0000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至 100%。4.對異丙托溴銨氣霧劑進行質量控制的方法，該方法包括測定異丙托溴銨氣霧劑溶液 中的雜質托品酸的步驟，具體包括如下操作： (1) 以乙腈為流動相A，0.25%庚烷磺酸鈉溶液（用有機酸或無機酸調節pH至3.2)為流 動相B，以流動相A-流動相B( 15:85)作為稀釋液;取異丙托溴銨氣霧劑1瓶，置冰箱冷凍約10 分鐘，取出，在鋁蓋上插入一注射針頭(控制適當的釋放速度，以免藥物隨拋射劑溢出），待 拋射劑揮盡，除去鋁蓋閥門，用稀釋液分次將內容物洗出，合并洗液至l〇ml量瓶中，用稀釋 液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液； (2) 取與異丙托溴銨氣霧劑相同的方法制備但未添加活性成分異丙托溴銨制得的空白 氣霧劑1瓶，同法配制得空白氣霧劑溶液； (3) 精密量取供試品溶液lml，置200ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶 液； (4) 分別取托品酸對照品、異丙托溴銨對照品、雜質B對照品適量，用稀釋液制成每lml 中分別約含1.2yg、480yg、1.2yg的混合溶液，作為系統適用性溶液;精密量取供試品溶液和 系統適用性溶液各5ml，混合均勻，作為加樣對照溶液； (5) 照中國藥典2015年版四部通則0512所載的高效液相色譜法中的規范進行測定，用 辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(例如，在本發明中使用Lichrospher 60RP-select B柱，其 規格為C8,4X 125mm，5iim)，檢測波長210nm，柱溫:30°C，流速：1.5ml/min;按下表進行梯度 洗脫，其中前60分鐘用于檢測樣品，后25分鐘用于平衡色譜柱;精密量取系統適用性溶液20 yl，注入液相色譜儀，異丙托溴銨峰與雜質B峰分離度不小于1.5;(6) 精密量取空白氣霧劑溶液、供試品溶液、對照溶液、加樣對照溶液各20yl，分別注入 液相色譜儀，記錄色譜圖，異丙托溴銨峰保留時間約為22分鐘，相對于異丙托溴銨峰，托品 酸、雜質B的相對保留時間分別約為0.15、1.09;計算加樣對照溶液色譜圖中托品酸與其最 近相鄰雜質峰之間的分離度應符合要求例如大于1.2例如大于1.5; (7) 讀取供試品溶液色譜圖中托品酸峰(如果存在）的峰面積，該峰面積乘以校正因子 0.41后與對照溶液主峰面積比較，如果是主峰面積的0.5倍則托品酸的含量為0.25%，如果 是主峰面積的1倍則托品酸的含量為0.5%，依此類推，即算得氣霧劑中雜質托品酸的含量。5. 根據權利要求4的方法，其特征在于， 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液被密封罐裝在罐體材質是鋁合金的氣霧劑罐中，該鋁合金 罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.00~3.00 %，鋅0.05~0.15%，錳0.05~ 0.15%，銅0.05~0.20%，硅0.10~0? 40%，鐵0.30~0.60%，鉻0.10~0? 40%，其余不可避 免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的鋁； 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液被密封罐裝在罐體材質是鋁合金的氣霧劑罐中，該鋁合金 罐體包含以下重量百分數的元素組成：鎂2.20~2.80 %，鋅0.075~0.125 %，錳0.075~ 0.125%，銅0.05~0? 15%，硅0.10~0? 30%，鐵0.30~0? 50%，鉻0.15~0? 35%，其余不可 避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的錯； 所述鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成:鎂2.53%，鋅0.107%，錳0.103%， 銅0.077 %，硅0.224%，鐵0.387%，鉻0.22%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總 共〈0.15%，和余量的鋁； 所述鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成:鎂2.26%，鋅0.073%，錳0.078%， 銅0.144%，硅0.112%，鐵0.480%，鉻0.34%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總 共〈0.15%，和余量的鋁； 所述鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成:鎂2.81 %，鋅0.121%，錳0.124%， 銅0.057 %，硅0.286 %，鐵0.331 %，鉻0.17 %，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05 %且總 共〈0.15%，和余量的鋁； 所述鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成:鎂2.04%，鋅0.148%，錳0.151%， 銅0.186 %，硅0.404%，鐵0.303 %，鉻0.13 %，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05 %且總 共〈0.15%，和余量的鋁； 所述鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組成:鎂2.96 %，鋅0.051 %，錳0.053 %， 銅0.054%，硅0.124%，鐵0.383%，鉻0.37%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總 共〈0.15%，和余量的鋁。6. 根據權利要求4的方法，其特征在于， 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液中包含:異丙托溴銨、無水枸櫞酸、無水乙醇、水和1，1，1， 2-四氟乙燒； 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 0300~0.0400 %，例如0.0350~ 0.0400% ； 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液中包含無水枸櫞酸的量小于0.004 %，特別是小于 0.0035%，例如其量為0.0020~0.0035%，例如其量為0.0025~0.0035% ; 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液中包含無水乙醇的量小于15%，特別是小于12%，例如其 量為 10.0000~11.5000%，例如其量為 10.0000~11.0000% ; 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液中包含水的量小于1%，特別是小于0.75%，例如其量為 0.4500~0.5500%，例如其量為0.4750~0.5250% ; 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液中包含的拋射劑1，1，1，2_四氟乙烷是以加至100%的量加 入的，通常其量在87.9~90.0%范圍內，例如通常其量在88.5~89.5%范圍內； 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨0.0300~0.0400 %，無水枸櫞酸 0 ? 0020~0 ? 0035%，無水乙醇 10 ? 0000~11 ? 5000%，水0 ? 4500~0 ? 5500%，1，1，1，2-四氟乙 燒適量加至100 % ; 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨0.0350~0.0400 %，無水枸櫞酸 0 ? 0025~0 ? 0035%，無水乙醇 10 ? 5000~11 ? 0000%，水0 ? 4750~0 ? 5250%，1，1，1，2-四氟乙 燒適量加至100 % ; 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液中包含:異丙托溴銨0.035%、無水枸櫞酸0.0030%、無水 乙醇10.0000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至100%; 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇. 0375 %、無水枸櫞酸0.0030 %、無水 乙醇10.5000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至100%;或者 所述異丙托溴銨氣霧劑溶液中包含:異丙托溴銨〇. 0400 %、無水枸櫞酸0.0030 %、無水 乙醇10.0000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至100%。7. -種氣霧劑，其包括氣霧劑罐和密封分裝于該氣霧劑罐內的氣霧劑溶液;所述氣霧 劑溶液中包含:異丙托溴銨、無水枸櫞酸、無水乙醇、水和1，1，1，2_四氟乙烷;進一步地， 所述氣霧劑溶液中包含:異丙托溴銨〇.0300~0.0400%，例如0.0350~0.0400% ; 所述氣霧劑溶液中包含無水枸櫞酸的量小于〇.004%，特別是小于0.0035%，例如其量 為0.0020~0.0035%，例如其量為0.0025~0.0035% ; 所述氣霧劑溶液中包含無水乙醇的量小于15%，特別是小于12%，例如其量為10.0000 ~11.5000%，例如其量為 10.0000~11.0000% ; 所述氣霧劑溶液中包含水的量小于1 %，特別是小于0.75%，例如其量為0.4500~ 0.5500%，例如其量為0.4750~0.5250% ; 所述氣霧劑溶液中包含的拋射劑1，1，1，2-四氟乙烷是以加至100%的量加入的，通常 其量在87.9~90.0%范圍內，例如通常其量在88.5~89.5%范圍內； 所述氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 0300~0.0400 %，無水枸櫞酸0.0020~ 0 ? 0035%，無水乙醇10 ? 0000~11 ? 5000%，水0 ? 4500~0 ? 5500%，1，1，1，2-四氟乙烷適量加 至 100%; 所述氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 0350~0.0400 %，無水枸櫞酸0.0025~ 0 ? 0035%，無水乙醇10 ? 5000~11 ? 0000%，水0 ? 4750~0 ? 5250%，1，1，1，2-四氟乙烷適量加 至 100%; 所述氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 〇 3 5 %、無水枸櫞酸0.0 0 3 0 %、無水乙醇 10.0000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至 100%; 所述氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 〇 3 7 5 %、無水枸櫞酸0.0 0 3 0 %、無水乙醇 10.5000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至100%;或者 所述氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 0400 %、無水枸櫞酸0.0030 %、無水乙醇 10.0000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至 100%。8. 根據權利要求7的氣霧劑，其特征在于： 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成：鎂2.00~3.00 %，鋅0.05~0? 15%，錳0.05~0? 15%，銅0.05~0.20 %，硅0? 10~ 0.40%，鐵0.30~0.60%，鉻0.10~0.40%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈 0.15%，和余量的鋁； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成：鎂2.20~2.80 %，鋅0.075~0? 125%，錳0.075~0? 125%，銅0.05~0.15 %，硅0.10~ 0.30%，鐵0.30~0.50%，鉻0.15~0.35%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈 0.15%，和余量的鋁； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成:鎂2.53%，鋅0.107%，錳0.103%，銅0.077%，硅0.224%，鐵0.387%，鉻0.22%，其余不 可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的錯； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成:鎂2.26%，鋅0.073%，錳0.078%，銅0.144%，硅0? 112%，鐵0? 480%，鉻0.34%，其余不 可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的錯； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成:鎂2.81 %，鋅0.121 %，錳0.124%，銅0? 057%，硅0.286%，鐵0.331 %，鉻0.17%，其余不 可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的錯； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成:鎂2.04%，鋅0.148%，錳0.151 %，銅0? 186%，硅0.404%，鐵0? 303%，鉻0.13%，其余不 可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的錯； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成:鎂2.96%，鋅0.051 %，錳0? 053%，銅0.054%，硅0.124%，鐵0? 383%，鉻0.37%，其余不 可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的錯。9. 一種異丙托溴銨的氣霧劑溶液，該氣霧劑溶液中包含:異丙托溴銨、無水枸櫞酸、無 水乙醇、水和1，1，1,2-四氟乙烷;進一步的， 該氣霧劑溶液中包含:異丙托溴銨〇. 0300~0.0400 %，無水枸櫞酸0.0020~0.0035 %， 無水乙醇10? 〇〇〇〇~11 ? 5000%，水0? 4500~0? 5500%，1，1，1，2-四氟乙烷適量加至100% ; 該氣霧劑溶液中包含:異丙托溴銨〇. 0350~0.0400 %，無水枸櫞酸0.0025~0.0035 %， 無水乙醇10? 5000~11 ? 0000%，水0? 4750~0? 5250%，1，1，1，2-四氟乙烷適量加至100% ; 該氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨〇 . 〇 3 5 %、無水枸櫞酸0.0 0 3 0 %、無水乙醇 10.0000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至 100%; 該氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨0.0375 %、無水枸櫞酸0.0030 %、無水乙醇 10.5000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至100%;或者 該氣霧劑溶液中包含：異丙托溴銨0.0400 %、無水枸櫞酸0.0030 %、無水乙醇 10.0000%、水0.5000%、1，1，1，2_四氟乙烷適量加至 100%。10. 根據權利要求9的氣霧劑溶液，其用于密封分裝于氣霧劑罐內以制異丙托溴銨氣霧 劑;其牲在于： 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成：鎂2.00~3.00 %，鋅0.05~0? 15%，錳0.05~0? 15%，銅0.05~0.20 %，硅0? 10~ 0.40%，鐵0.30~0.60%，鉻0.10~0.40%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈 0.15%，和余量的鋁； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成：鎂2.20~2.80 %，鋅0.075~0? 125%，錳0.075~0? 125%，銅0.05~0.15 %，硅0.10~ 0.30%，鐵0.30~0.50%，鉻0.15~0.35%，其余不可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈 0.15%，和余量的鋁； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成:鎂2.53%，鋅0.107%，錳0.103%，銅0.077%，硅0.224%，鐵0.387%，鉻0.22%，其余不 可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的錯； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成:鎂2.26%，鋅0.073%，錳0.078%，銅0.144%，硅0? 112%，鐵0? 480%，鉻0.34%，其余不 可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的錯； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成:鎂2.81 %，鋅0.121 %，錳0.124%，銅0? 057%，硅0.286%，鐵0.331 %，鉻0.17%，其余不 可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的錯； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成:鎂2.04,鋅0.148%，錳 0.151%，銅0.186%，硅0.404%，鐵0.303%，鉻0.13%，其余不可 避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的錯； 所述的氣霧劑罐的罐體材質是鋁合金，該鋁合金罐體包含以下重量百分數的元素組 成:鎂2.96%，鋅0.051 %，錳0? 053%，銅0.054%，硅0.124%，鐵0? 383%，鉻0.37%，其余不 可避免的雜質元素各自〈0.05%且總共〈0.15%，和余量的錯。
【文檔編號】A61K31/46GK106038489SQ201610353067
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月25日
【發明人】葛智勇, 吳濤, 趙海英, 吳連文, 秦曉君
【申請人】華潤雙鶴藥業股份有限公司