持續釋放β?丙氨酸的組合物和方法

持續釋放β?丙氨酸的組合物和方法
【專利摘要】本發明提供用于增加肌肉和其它組織的無氧工作能力的方法和組合物。還提供配制成能用于持續釋放游離β?丙氨酸的組合物。
【專利說明】持續釋放β-丙氨酸的組合物和方法
[0001]本申請是2006年5月23日提交的題為"持續釋放β-丙氨酸的組合物和方法"的國家 申請號為200680026773.0(PCT/US2006/020104)的發明專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本申請總體涉及藥學和生理學領域，更具體來講涉及持續釋放游離β-丙氨酸的組 合物和方法。
【背景技術】
[0003] 天然食品補充劑通常設計成能夠用于補償現代人和動物膳食中營養素水平的降 低。具體來講，消耗有益的補充劑可增強組織的功能。特別重要的是補充其日常膳食中可能 缺乏只來自肉和動物制品的營養素的人和特殊種類動物（如素食者及其它食草動物）的膳 食。
[0004] 另外，在喜好體育和運動的人群中，特別用于改善運動能力的天然食品補充劑越 來越重要，如用于休閑或職業目的的促進或增強體格能力的補充劑。另一種實例是，無氧 (如乳酸產生)應激可導致疲勞和不適的出現，隨年齡增加越來越明顯。無氧應激還可由于 長時間接近極限等長運動引起，此時肌內壓增加(如攀巖過程中）導致局部循環部分或完全 閉塞，或者由涉及憋氣時間延長(如自由式潛水或花樣游泳）的運動引起。過量乳酸的產生 可導致細胞內環境酸化。
[0005] 現有研究證明給予β_丙氨酸或β_丙氨酸生物源（如肌肽)補充劑后肌肉內肌肽明 顯增加。雖然給藥方案已經優選這樣給藥(即每天8次），但存在依從性問題和感覺異常的難 題。因此，需要含游離丙氨酸或其生物源的改良補充劑的持續釋放制劑，以增加依從性和 減少感覺異常事件。

【發明內容】

[0006] 給予單次大劑量(bolus)2_6克游離β-丙氨酸(或化學上等量的β-丙氨酸生物源的 化合物，如肌肽)導致感覺異常，是重要的不良反應，癥狀包括異常感覺如燒灼感、刺痛感或 "發麻"感。直接或者從充當β-丙氨酸生物源的化合物中持續釋放游離β-丙氨酸可通過減弱 β-丙氨酸血漿濃度的增加，避免嚴重不良反應，提供無氧活動時安全和有效地增加肌肉內 肌肽生物合成并且減弱代謝性酸中毒和肌肉疲勞的方法。
[0007] 本文提供持續釋放游離β-丙氨酸或其生物源的組合物和方法。在一個實施方案 中，組合物是包含游離丙氨酸或其生物源以及可接受的載體的藥用組合物，其中組合物 配制成能用于持續釋放游離丙氨酸。在另一個實施方案中，組合物是包含游離丙氨酸 或其生物源的膳食補充劑。
[0008] 還提供增加肌肉及其它組織無氧工作能力的方法。此類方法包括提供配制成能用 于持續釋放游離丙氨酸的組合物，給予有效量的游離丙氨酸或其生物源以增加肌肉或 其它組織中肌肽合成。
[0009] 提供配制成能用于持續釋放游離β-丙氨酸的含游離β-丙氨酸或其生物源及藥學 上可接受的載體的藥用組合物。在一個實施方案中，藥用組合物是可口服給藥的片劑、膠囊 劑或微珠。在另一個實施方案中，藥用組合物是配制成能用于持續釋放游離β-丙氨酸的皮 膚貼劑或局部皮膚病化合物。可將藥用組合物配制成能用于人。
[0010] 提供包含游離β-丙氨酸或其生物源的膳食補充劑。在一個實施方案中，膳食補充 劑是能量棒、食用混懸液或其它食品。可將膳食補充劑配制成能用于人。
[0011] 藥用組合物可包含約 0.1-200.0、約1.0-9.0、約2.0-8.0、約3.0-7.0 或約 4.0-6.0 克（g)游離β-丙氨酸或其等量生物源。可將藥用組合物配制成能用于人，可包含約0.1-200.0、約1.0-9.0、約2.0-8.0、約3.0-7.0或約4.0-6.0g游離β-丙氨酸或其等量生物源。
[0012] 膳食補充劑可包含約〇 ·卜200 · 0、約1 · 0-9 · 0、約2 · 0-8 · 0、約3 · 0-7 · 0或約4 · 0-6 · 0g 游離β-丙氨酸或其等量生物源。可將膳食補充劑配制成能用于人，可包含約0.1-200.0、約 1.0-9.0、約2.0-8.0、約3.0-7.0或約4.0-6.0g游離β-丙氨酸或其等量生物源。在一個實施 方案中，膳食補充劑是能量棒、食用混懸液或食品。在一方面，膳食補充劑包含多份，每份含 0.1-10.0gi3-丙氨酸或其等量生物源。膳食補充劑包含的游離β-丙氨酸或其等量生物源的 總量可以為約〇. 1-200，0、約1.0-8.0、約3.0-7.0或約4.0-6.0g游離β-丙氨酸或其等量生物 源。
[0013] 本文還提供持續釋放包含在藥用組合物中的游離β-丙氨酸或其等量生物源的制 劑。在一方面，將含游離β-丙氨酸或其等量生物源的藥用組合物配制成能用于持續釋放，可 以片劑、凝膠劑或微珠形式口服給藥。在另一方面，藥用組合物是局部皮膚病制劑如水凝 膠，配制成能用于透過皮膚持續釋放游離丙氨酸。
[0014] 盡管不受任何具體作用機制的約束，但本文提供的是增加肌肉及其它組織無氧工 作能力的方法和組合物。本文公開的方法和組合物通過利用丙氨酸使機體組織內肌肽蓄 積。所述方法包括進食或輸注配制成能用于持續釋放入體內的含游離丙氨酸或其生物源 的組合物。在一方面，組合物是能夠增加人和動物組織中丙氨酰組氨酸肽(如肌肽）蓄積 的化合物混合物。當引入體內時，組合物可誘導人或動物體內丙氨酰組氨酸肽的合成和 蓄積。
[0015] 本文提供的組合物可用于制備膳食補充劑(包括如飲料、食用混懸液或食物)或者 用于人或動物的藥用組合物。本發明的組合物可用于本發明的任何方法。
[0016] 在一方面，提供增加組織的無氧工作能力的方法。所述方法包括將有效量增加組 織內肌肽合成的游離β-丙氨酸提供入血液或血漿中。本文所指的組織可以是骨骼肌。
[0017]因此，在舉例方面，本文提供持續釋放包含在藥用組合物或膳食補充劑中的游離 丙氨酸的組合物和方法，通過增加肌肽生物合成，增加肌肉組織的無氧工作能力。
[0018] 除非另外限定，否則本文使用的全部專業和科學術語都具有本發明所屬領域技術 人員通常理解的相同含義。雖然與本文的描述類似或等同的方法和材料可用于實施或檢驗 本發明，但下文描述的是優選方法和材料。另外，材料、方法和實施例只用于舉例說明，并非 限制性。本文提及的所有出版物、專利申請、專利及其它參考文獻都通過引用完全結合到本 文中。在有沖突的情況下，將對照本說明書，包括定義。
[0019] 在下述附圖和詳述中列出了本發明的一個或多個實施方案的細節。根據附圖和詳 細描述以及權利要求，本發明的其它特征、目的和優點將顯而易見。
【附圖說明】
[0020] 圖1顯示攝入β-丙氨酸飲料或β-丙氨酸持續釋放膠囊后個體的血漿β-丙氨酸水 平。
[0021] 圖2顯示攝入兩種不同的持續釋放β-丙氨酸制劑后個體的血漿β-丙氨酸水平。
[0022] 不同附圖中同樣的參考標志表示同樣的成分。
【具體實施方式】
[0023] 本文提供持續釋放游離β-丙氨酸的組合物。本文還提供通過將有效增加組織合成 丙氨酰組氨酸肽特別是肌肽量的游離丙氨酸提供給血液或血漿，增加組織無氧工作能 力的的方法。丙氨酰組氨酸肽可包括丙氨酸的肽，如肌肽、鵝肌肽和鯨肌肽。預期持續 釋放游離丙氨酸可預防不需要的不良副作用如感覺異常。
[0024] 可將本文公開的任何含β-丙氨酸組合物配制為組合物中唯一的藥用活性成分，或 者可將β-丙氨酸與其它活性成分組合和/或聯合給藥。例如，另一種活性成分可以是本領域 已知的另一種藥物，通過增加肌肽生物合成以延緩無氧運動時疲勞的出現，從而具有減弱 高強度運動時產生的代謝性酸中毒。此外，優選與肌酸組合，因為可增強制劑的機能增進效 應。而且，還可將活性材料與其它不削弱所需作用的活性材料混合，或者與補充所需作用的 材料如制酸劑、Η2阻滯劑和利尿劑混合。
[0025] 用于本文的聯合給藥指在協同治療過程中給予一種以上治療劑，以獲得改善的臨 床效果。這種聯合給藥還可以是同延的；也就是說在重疊時間段發生。
[0026] Α ·β_丙氨酸和肌肉
[0027] β_丙氨酸和L-組氨酸及其甲基化類似物在人或動物體內形成二肽。由β_丙氨酸和 組氨酸產生的二肽包括肌肽(β-丙氨酰-L-組氨酸）、鵝肌肽(β-丙氨酰-L-1-甲基組氨酸)或 鯨肌肽(β-丙氨酰-L-3-甲基組氨酸）（本文統稱為"β-丙氨酰組氨酸肽"）丙氨酰組氨酸 肽涉及調節肌肉收縮時細胞內的pH穩態，因此，涉及肌肉疲勞的出現。β-丙氨酰組氨酸肽提 供pH敏感性組氨酸殘基蓄積在細胞內的有效途徑。因此，肌肉β-丙氨酰組氨酸肽濃度的變 化影響肌肉的無氧工作能力，增加肌肉內β-丙氨酰組氨酸肽的量有利于工作能力和肌肉可 完成的工作量。
[0028] β_丙氨酸和L-組氨酸可在體內產生或者從膳食中獲得。在體內，β-丙氨酸被轉運 至組織如肌肉中。因為處于典型進食狀態，肌肉內β-丙氨酸的濃度低于L-組氨酸濃度，β-丙 氨酸濃度可能是合成丙氨酰組氨酸肽的限制因素。通過增加丙氨酸的血液或血漿濃 度，增加丙氨酸和肌酸的血液或血漿濃度，或者增加丙氨酸、L-組氨酸和肌酸（即Ν-(氨 基亞氨基甲基)-Ν-甘氨酸、Ν-脒基肌氨酸、Ν-甲基-Ν-脒基甘氨酸或甲基胍基乙酸）的血液 或血漿濃度，可增加人或動物體內β-丙氨酰組氨酸肽的合成和蓄積。
[0029]在持續強烈運動或者在局部缺氧條件下持續運動時，糖酵解形成的水合氫離子的 蓄積和無氧代謝引起乳酸的蓄積可嚴重降低細胞內plpH降低可危害肌酸-磷酰肌酸系統 的功能。細胞內pH的下降還影響細胞內其它功能如肌纖維內收縮蛋白的功能。將β-丙氨酸 給予個體可提高肌肉β-丙氨酰組氨酸肽水平，增加肌肉的總體工作能力。另外，長期膳食補 充丙氨酸可增加肌肉丙氨酰組氨酸肽濃度，從而增加肌肉內緩沖能力。
[0030] 提供β-丙氨酸或作為β-丙氨酸生物源的化合物（如肌肽、鵝肌肽或鯨肌肽及其鹽 和化學衍生物)是可行性方法，通過增加丙氨酰組氨酸肽生物合成減弱高強度運動時產 生的代謝性酸中毒，從而延緩無氧運動時疲勞的出現。本文定義的作為丙氨酸生物源的 化合物是這樣一種化合物，當以任何途徑(如胃腸外、口服或局部)給予機體時，通過一種或 多種化學-或酶-催化的反應步驟被轉化為丙氨酸，然后丙氨酸出現在血液、血漿或血 清中，被有效吸收入肌肉及其它組織內。
[0031] 組合物包含的游離β-丙氨酸可以β-丙氨酸的任何活性形式或其類似物（如酯或 鹽)形式存在。組合物包含的游離丙氨酸在摻入藥用組合物之前可進行微粉化處理(如破 碎、磨粉、粉碎等），以便所得組合物的結構不會呈不合格的"砂樣"。
[0032] Β.藥用組合物
[0033] 本文提供的組合物包含配制成能用于持續釋放的與藥學上可接受的載體組合的 游離丙氨酸或其生物源。雖然口服是一種遞藥方式，但可使用本發明組合物的其它遞藥 方式。這些方式包括粘膜遞藥、鼻部遞藥、眼部遞藥、經皮遞藥、胃腸外遞藥、陰道遞藥、直腸 遞藥和子宮內遞藥。組合物可采用液體、半液體或固體形式，可按照適合預期給藥途徑的方 式配制。
[0034] 通常，可用本領域熟知的工藝和操作將含本文描述的游離β-丙氨酸或其生物源的 組合物配制成藥用組合物。參閱如Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，1985，126頁。適合給予游離β-丙氨酸或其生物源的藥用載體或溶媒包括本領 域技術人員已知適合具體給藥途徑的任何此類載體。
[0035] 包含合適量β-丙氨酸或其生物源的制劑包括，例如膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑、粒 劑、無菌注射液或混懸液、口服溶液或混懸液、油水乳液以及植入和微囊遞藥系統，以及生 物可降解、生物相容性聚合物如膠原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯和聚乳 酸。本領域技術人員已知這些組合物的制備方法。
[0036] 口服遞藥的制劑可包括，例如片劑、膠囊劑、粒劑和整裝散劑。口服片劑類型包括 壓制的咀嚼錠劑以及可以是腸溶衣、糖衣或薄膜包衣的片劑。膠囊劑可以是硬或軟明膠膠 囊劑，粒劑和散劑可以是與本領域技術人員已知的其它成分組合的非泡騰劑或泡騰劑形 式。例如，可使游離丙氨酸或其生物源懸浮于如碳酸丙烯、植物油或甘油三酯中并包裹在 膠囊劑內。此類溶液及其制備和包囊公開于如美國專利號4，328，245、4，409，239和4，410， 545 〇
[0037] 例如，腸溶衣片由于存在腸溶衣，可耐受胃酸作用，在中性或堿性腸道內溶解或分 解;糖衣片是其上涂覆有不同層的藥學上可接受的物質的壓制片；薄膜包衣片是已經涂布 聚合物或其它合適包衣的壓制片；多重壓制片是用前述藥學上可接受的物質通過不止一次 壓制循環制備的壓制片。任何這些片劑制劑都適合遞送丙氨酸或其生物源。
[0038] 游離β-丙氨酸或其生物源可采用液體形式口服給藥。口服遞藥的液體制劑包括水 溶液(如酏劑和糖漿劑）、乳液、混懸液、溶液和/或混懸液。酏劑是澄清的甜味水醇制劑，用 于酏劑的藥學上可接受的載體通常包括溶劑。糖漿劑是糖如蔗糖的濃縮水溶液，可含有防 腐劑。乳液是兩相系統，其中一種液體以小球形式分散遍及另一種液體。用于乳液的藥學上 可接受的載體是非水液體、乳化劑和防腐劑。混懸液使用藥學上可接受的懸浮劑和防腐劑。 [0039]在制備溶液或混懸液時，可能使用如水或生理學上可接受的有機溶劑如醇（如乙 醇、丙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、脂肪醇、甘油偏酯）、油類(如花生油、 橄欖油、芝麻油、杏仁油、向日葵油、豆油或蓖麻油）、石蠟、二甲基亞砜、甘油三酯等。在液體 制劑的情況下，可用下列物質作為穩定劑或增溶劑:含2-4個碳原子的低級脂族單價和多價 醇如乙醇、正丙醇、甘油、分子量為200-600的聚乙二醇（如1 -40 %水溶液）、阿拉伯膠、瓜爾 膠或其它選自水膠體的懸浮劑。
[0040] 除了口服遞藥的液體制劑之外，用于非口服遞藥(如胃腸外、皮內、皮下或局部）的 溶液或混懸液可包含下列任何組分:無菌稀釋劑如水、鹽水溶液、非揮發油、聚乙二醇、甘 油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其它合成溶劑;抗微生物劑如芐醇和羥苯甲酯;抗氧化劑如抗 壞血酸和亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸(EDTA);緩沖劑如乙酸鹽、枸櫞酸鹽和磷酸 鹽;和張力調節劑如氯化鈉或右旋糖。可將胃腸外制劑包裝在安瓿、一次性使用注射器或者 由玻璃、塑料或其它合適材料制成的單劑量或多劑量小瓶內。
[0041] 在游離β-丙氨酸或其生物源出現溶解度不足的情況下，可用增加游離β-丙氨酸或 其生物源溶解的方法。本領域技術人員已知這樣的方法，包括但不限于用共溶劑如二甲基 亞砜(DMS0)、二甲基乙酰胺，用表面活性劑如tween'或者使丙氨酸溶于碳酸氫鈉水 溶液中。
[0042] 在一個實施方案中，可將β-丙氨酸或其生物源配制在脂質體混懸液(如組織定向 脂質體）中遞藥至人或動物。可根據本領域技術人員已知的方法制備脂質體混懸液。參閱如 美國專利號4,522,811。簡而言之，可通過使卵磷脂酰膽堿和腦磷脂酰絲氨酸(如以7:3摩爾 比值)在燒瓶內壁干燥，形成脂質體如多室脂質體(MLVS)。加入β-丙氨酸或其生物源在無 二價陽離子的磷酸緩沖鹽水中的溶液，振蕩燒瓶直至脂質薄膜分散。洗滌所得小囊泡以除 去未包封的β-丙氨酸，離心沉淀，然后再懸浮于PBS中。
[0043]本領域已知藥學上可接受的載體，通常根據預期遞藥途徑選擇。用于本文提供的 組合物和方法的固體和水分散體的載體實例包括，但不限于水溶性聚合物如瓜爾膠、葡甘 露聚糖、洋車前子、阿拉伯膠、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素及其它纖維素 醚如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。液體組合物的其它載體包括，如水、鹽水、含水右旋糖、 甘油、二醇類、乙醇等。
[0044] 連同β-丙氨酸或其生物源一起，組合物可包含任何數目的附加組分。例如，含β-丙 氨酸的組合物還可包含:稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或羧甲基纖維素；潤滑劑如硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣和滑石;和/或粘合劑如淀粉、天然樹膠如阿拉伯膠明膠、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯 吡咯烷酮、纖維素及其衍生物、聚維酮、交聚維酮及其它本領域技術人員已知的此類粘合 劑。本發明組合物還可包含崩解劑、著色劑(如任何批準合格的水溶性ro&c染料）、調味劑和 濕潤劑。可使用調味劑和甜味劑，以及防腐劑、穩定劑、緩沖劑和抗氧化劑。
[0045] 本文公開的藥用組合物還可包含更多物質如乳化劑、增溶劑、pH緩沖劑等(如乙酸 鹽、枸櫞酸鈉、環糊精衍生物、單月桂酸脫水山梨醇酯、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺酯及 其它此類藥物）。溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿;防腐劑的實例包括甘油、對羥甲酯和 對羥丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇；用于乳劑的非水液體的實例包括礦物油和棉籽油；乳化 劑的實例包括明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、膨潤土，和表面活性劑如聚氧乙烯單油酸脫水山 梨醇酯;懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、西黃蓍膠、硅酸鎂鋁和阿拉伯膠;甜味劑包括蔗 糖、糖漿、甘油和人工甜味劑如糖精;濕潤劑包括單硬脂酸丙二醇酯、單油酸脫水山梨醇酯、 單月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯月桂醚。
[0046] 可如下制備藥學上可給藥的液體組合物，例如通過使游離β-丙氨酸或其生物源和 任選的藥用佐劑溶解、分散于載體中或者以其他混合方式在載體中混合，所述載體如水、鹽 水、右旋糖水溶液、甘油、二醇類、乙醇等，從而形成溶液或混懸液。另外，可按照本領域技術 人員所知將片劑和膠囊制劑包衣，以調節或維持活性成分的溶解。因此，例如可用常規包衣 如水楊酸苯酯、蠟類和鄰苯二甲酸乙酸纖維素或者用另一種腸溶衣包衣，所述腸溶衣在胃 內維持其完整性，持續釋放丙氨酸。本領域技術人員已知或者將清楚制備藥用組合物的 方法。參閱如Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company , Easton，Pa.，第 15版，1975。
[0047] C.持續釋放制劑
[0048] 優選本文公開的含游離β-丙氨酸或其生物源的組合物的制劑是持續釋放制劑。用 于本發明時，可將下列術語視為基本等同于"持續釋放"：連續釋放、控制釋放、延緩釋放、貯 備、逐漸釋放、長期釋放、程序釋放、延長釋放、成比例釋放、拖延釋放、貯藏、遲緩、緩慢釋 放、間隔釋放、定時包衣、定時釋放、延緩作用、延長作用、分時作用、長效、延效、反復作用、 緩慢作用、持續作用、持續作用給藥和延長釋放。這些術語的更多討論可參閱Lesczek Krowczynski,Extended-Release Dosage Forms，1987(CRC Press，Inc·)〇
[0049] 在本文公開的組合物中游離β-丙氨酸或其生物源的濃度，通過將有效增加肌肉及 其它組織合成丙氨酰組氨酸肽(特別是肌肽)量的游離丙氨酸提供給血液或血漿，可有 效增加組織的無氧工作能力。給予丙氨酸的持續釋放制劑，其給藥量有效減弱高強度運 動時遇到的代謝性酸中毒，從而延緩無氧運動時疲勞的發生，并且不引起感覺異常的癥狀。
[0050] 在藥用組合物中游離β-丙氨酸或其生物源的濃度將取決于具體制劑、吸收率、β-丙氨酸的滅活和排泄率、丙氨酸的物理化學特征和劑量計劃表以及本領域技術人員已知 的其它因素。然而，預期所述組合物可包含0.001 %_1〇〇%游離丙氨酸或其生物源（如 0.1-85%或 75-95%)。
[0051]將游離丙氨酸或其生物源包含在藥學上可接受的載體中，其量足夠發揮治療有 效作用，而且沒有不良副作用。可通過在體外和體內系統（如本文描述）中測試一定量丙 氨酸，然后外推人體劑量，從經驗上確定治療有效濃度。
[0052] 通常，治療有效劑量應該在肌肉或其它組織產生約0. lμg/ml至約5〇-l〇〇μg/ml0-丙氨酸或其等量生物源的血液、血漿或血清濃度。藥用組合物通常應提供劑量為每天每kg 體重約O.OOlmg至約2000mgP-丙氨酸。制備的藥用劑量單位形式可提供每劑量單位形式約 lmg至約10，000mg(如約10至約5，OOOmg)0-丙氨酸。
[0053]游離β_丙氨酸劑量可為每公斤（kg)體重約1毫克(mg)至約200mg，或者其生物源 (如β-丙氨酸的肽（如肌肽））的劑量可以為每kg體重約2.5mg至約500mg。例如，在80kg的人 體合適的控制釋放劑量可以是每天0.08克-16.0克游離β-丙氨酸或等量β-丙氨酸生物源。 在一方面，控制釋放劑量中給予人的游離β-丙氨酸總量可以為每天至少200mg、200mg-5g、 5g-10g或5g-16g或更多。可將單劑量活性成分如游離β-丙氨酸或其生物源配制成約200、 400、800、1600、3200、6400mg 或更多的量。
[0054]對于人和動物，本文公開的組合物可以是，例如(a) 1 % -99 %重量的游離β-丙氨酸 或其生物源和〇%_98%重量的水；（b)l%_98%重量的游離β-丙氨酸或其生物源和0%- 97%重量的水；（c)l%-20%重量的游離β-丙氨酸或其生物源、9%-99%重量的葡萄糖或其 它簡單碳水化合物和〇 % -60 %重量的水或(d) 1 % -20 %重量的游離β-丙氨酸或1 % -20 %重 量的β_丙氨酸肽、9%_99%重量的葡萄糖或其它簡單碳水化合物和0%-60%重量的水。
[0055] 可將特定劑量的β-丙氨酸以單次劑量給藥，或者可分成許多較小劑量以特定時間 間隔給藥。應注意濃度和劑量值還可根據待減輕的疾病的嚴重度改變。還應理解對于任何 特定患者，應隨時間的推移根據個體需要和管理或指導組合物給藥的人的專業判斷改變特 定劑量方案，本文列出的濃度范圍只用于舉例，并非有意限制要求的組合物的范圍或實施。
[0056] 通常將藥學治療活性的游離β-丙氨酸、β-丙氨酸生物源及其衍生物、類似物或輒 合物配制為單位劑型或多劑型給藥。用于本文的單位劑型指適合人和受試動物并且按照本 領域已知分別包裝的物理分離單位。每單位劑量包含足夠產生所需治療效應的預定量的治 療活性丙氨酸以及所需的藥用載體、溶媒或稀釋劑。可分成幾份或多次給予單位劑型。多 劑型通常是包裝在單一容器內以分離的單位劑型給藥的許多完全相同的單位劑型。單位劑 型的實例包括安瓿和注射器和分裝片劑或膠囊劑，多劑型的實例包括片劑或膠囊劑的管形 瓶、瓶和品脫或加侖瓶。
[0057]用于本文時，持續釋放可指多種延長釋放劑型中的任何一種。各種持續釋放工藝 涵蓋非常廣泛的藥物劑型。持續釋放工藝包括但不限于物理系統以及化學系統。
[0058]物理系統包括但不限于含速率控制膜的貯備系統如包囊(如微-和大_)和膜系統； 不含速率控制膜的貯備系統如中空纖維、超微孔三乙酸纖維素和多孔聚合底物和泡洙;單 片系統，包括物理溶解于無孔性聚合體或彈性體基質（如非侵蝕性、可侵蝕性、環境因素侵 襲和可降解）的系統和物理分散于非多孔性聚合物或彈性體基質（如非侵蝕性、可侵蝕性、 環境因素侵襲和可降解）的材料;層狀結構，包括化學上與外控制層相似或不同的貯備層； 及其它物理方法，如滲透栗或吸附在離子交換樹脂上。
[0059] 化學系統包括但不限于化學侵蝕聚合物基質（如不均勻或均勻侵蝕)或生物侵蝕 聚合物基質（如不均勾或均勾）。還可用水凝膠，如描述于"Controlled Release Systems: Fabrication Technology"，第II卷，第3章；41-60頁；"Gels For Drug Delivery"，Hsieh， D.編輯。
[0060] 已經開發多種持續釋放藥物制劑。這些制劑包括但不限于微囊粉劑;滲透壓控制 胃腸道遞藥系統;流體壓控制胃腸道遞藥系統;膜滲透控制胃腸道遞藥系統，其中包含微孔 膜滲透控制胃腸道遞藥裝置;凝膠擴散控制胃腸道遞藥系統;和離子交換控制胃腸道遞藥 系統，其中包含陽離子和陰離子藥物。在一個實施方案中，持續釋放系統可以是可與液體混 合并可作為混合飲料飲用的油微囊化持續釋放散劑。還參閱Rohm Hass研制的持續釋放制 劑01^1&(^1?1^&，？4)，以及公開持續釋放制劑的代表性美國專利（如美國專利號6,696， 500、6，756，049、6，919，372、6，992，065和7，048，947)。
[0061]而且，當許多常規藥用粘合劑、賦形劑和添加劑足量使用時，可充當控制釋放聚合 物，產生持續釋放效應。這些包括但不限于明膠、天然糖（如粗糖或乳糖）、卵磷脂、膠漿、植 物膠、果膠或果膠衍生物、海藻多糖、葡甘露聚糖、瓊脂和木質素、瓜爾膠、刺槐豆膠、阿拉伯 膠、黃原膠、角叉菜膠、梧桐膠、西黃蓍膠、茄替膠、淀粉(如玉米淀粉或直鏈淀粉）、葡聚糖、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、阿拉伯膠、海藻酸、羥乙基纖維素、滑石粉、石松粉、硅膠 (如膠體）、纖維素和纖維素衍生物(如纖維素醚、其中纖維素羥基被低飽和脂族醇和/或低 級飽和的脂族氧基醇(oxyalcohols)偏酯化的纖維素醚:如甲氧基丙基纖維素、甲基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基 纖維素、高分子量羥甲基丙基纖維素、羧甲基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、中度粘 性羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 烷基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素(低、中或高分子量）、丙酸乙酸纖維素、 丁酸乙酸纖維素、三乙酸纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素）、脂肪酸 以及含12-22個碳原子的脂肪酸特別是飽和脂肪酸的鎂、鈣或鋁鹽（如硬脂酸鹽如硬脂酸 鎂）、聚羧酸、乳化劑、油類和脂肪特別是植物油（如花生油、蓖麻油、橄欖油、芝麻油、棉子 油、玉米油、麥胚芽油、向日葵子油、魚肝油，各自還任選是水合的）；飽和脂肪酸(如C 12H24〇2-C18H36〇 2)的甘油酯和聚甘油酯及其混合物，甘油羥基可能被完全也可能只是部分酯化(如甘 油單酯、甘油二酯和甘油三酯）；適合微囊化的高熔點氫化植物油;藥學上可接受的單價或 多價醇和聚二醇如聚乙二醇及其衍生物，脂族飽和或不飽和脂肪酸（如2-22個碳原子，如 10-18個碳原子)與單價脂族醇(如1-20個碳原子)或可任選被酯化的多價醇(如二醇類、甘 油、二甘醇、季戊四醇、山梨醇、甘露醇等）的酯，枸櫞酸與伯醇的酯、乙酸、尿素、苯甲酸芐 酯、二氧戊烷、甘油甲醛、四氫糠醇、與Ci-C 12醇的聚二醇醚、二甲基乙酰胺、乳酰胺、乳酸鹽、 碳酸乙酯、硅酮(如中度粘性聚二甲基硅氧烷）、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸鈉、碳酸鎂等。
[0062]另外，可將包衣劑用于產生或增強藥用組合物的持續釋放特性。例如，可用作包衣 劑的增塑劑包括但不限于枸櫞酸和酒石酸酯(枸櫞酸乙酰基三乙酯、枸櫞酸乙酰基三丁酯、 枸櫞酸三丁酯、枸櫞酸三乙酯）；甘油和甘油酯（二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、乙酰甘油單 酯、蓖麻油）；鄰苯二甲酸酯(鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二戊酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰 苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丙酯）、二-(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)_鄰苯二甲酸酯、鄰 苯二甲酰乙醇酸乙酯、鄰苯二甲酰乙基乙醇酸丁酯和乙醇酸丁酯；醇類(丙二醇、各種鏈長 的聚乙二醇）；己二酸酯（己二酸二乙酯、二（2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)_己二酸酯）；二苯 甲酮;癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯;琥珀酸二丁酯;酒石酸二丁酯;二丙酸二甘醇酯;二乙 酸乙二醇酯、二丁酸乙二醇酯、二丙酸乙二醇酯;磷酸三丁酯、三丁酸甘油酯;聚乙二醇單油 酸脫水山梨醇酯;聚山梨酯如Polysorbar 50;和單油酸脫水山梨醇酯。
[0063]本領域已知制備持續釋放藥用組合物的方法。例如，可將包衣劑如乙基纖維素和 羥丙基甲基纖維素混合一起，在流化床制粒機中噴在丙氨酸或其生物源上。另一種制備 持續釋放藥用組合物的方法應用高溫熔化的植物油(如具有約5的最大碘值和約145° F的熔 點）和纖維素醚如乙基纖維素的混合物。這種合并可在加套的垂直或水平高強度混合器或 攪拌器中進行，以便讓熱水浴在混合器周圍循環，使油溫升高至熔點。然后使粉狀β-丙氨酸 或其生物源與熔化的油混合，直至達到完全覆蓋(約5-10分鐘），冷卻，將乙基纖維素噴灑在 顆粒上。終產物是具有延長釋放曲線圖的微囊化、自由流動的持續釋放粉劑。還參閱美國專 利號6，835，397、6，013，286和5，190，775描述的控制釋放包囊化生物活性物質的方法。
[0064]在組合物中，使有效濃度的游離β-丙氨酸或其生物源與合適的藥用載體或溶媒混 合。如本領域所知，可在配制前將游離丙氨酸或其生物源衍生為相應的鹽、酯、烯醇醚或 酯、酸、堿、溶劑合物、水合物或前藥。
[0065] D.膳食補充劑
[0066]提供配制成能用于持續釋放游離β-丙氨酸或其生物源的膳食補充劑。膳食補充劑 可包括食品或液體制品。
[0067] 1.固體食品
[0068] 配制為食品的膳食補充劑可以是固體或食用混懸液。固體食品可包括咀嚼或食用 棒、餅干、蘇打餅干、糖錠、口香糖或食用混懸液。在一個實施方案中，含游離丙氨酸或其 生物源的膳食補充劑是含半乳糖的高能量多糖食用棒形式的固體食品。
[0069] 在一個實施方案中，食用食物棒包含糖類組分(包括3-37%重量/重量(w/w)半乳 糖、0.1-75%w/w游離β-丙氨酸或其生物源)和任選更多選自氨基酸、碳水化合物、纖維和脂 肪的成分，以及其它成分如肌酸和丙氨酰組氨酸肽(如肌肽、鵝肌肽和/或鯨肌肽）。半乳 糖的量可以是例如5-20%w/w(如5-15%w/w)。糖類組分也可包括葡萄糖。在一個實施方案 中，提供等量葡萄糖和半乳糖。在另一個實施方案中，半乳糖的量大于葡萄糖的量。
[0070] 本發明總體包括將游離β-丙氨酸或其生物源與其它成分摻雜，得到低糖和具有低 升糖指數的棒、飲料或其它類型食物。使用半乳糖具有幾個優點。例如，半乳糖并非胰島素 原性;也就是說，半乳糖本身不誘發胰島素反應。因此，其使用伴隨的胰島素反應小于相等 質量的葡萄糖。本發明的產物可用于糖尿病或不耐受乳糖的人。半乳糖可迅速被肝臟用來 合成糖原或葡萄糖，與其它糖類相比引起牙侵蝕的可能性較小。
[0071] -些含游離β-丙氨酸的固體食品組合物的實施方案加入0.1-50 %游離β-丙氨酸 或其生物源。為了預防不需要的有害副作用，優選從食品內持續或延緩釋放游離丙氨酸 或其生物源。例如，可將游離丙氨酸或其生物源包含在食品內并與任何潮濕成分分離(如 通過分層制劑）。或者，可將游離丙氨酸或其生物源包埋在食物本身的基質內，其中基質 的性質延緩食物在胃內溶解。另外，可將β-丙氨酸包封在干燥不滲水的殼中（如微囊化)作 為粒劑或散劑并用于食品。這樣，通過溶解可在胃內緩慢釋放游離丙氨酸。
[0072]食品（如能量棒）中使用纖維是有利的，因為不同的纖維制品影響糖的釋放，影響 各種組分的結合，有利于延緩消化。可將0-5% (或更多)w/w量的糖用于含β-丙氨酸或其生 物源的食品。而且，在制備食品之前，可將含丙氨酸或其生物源的組合物吸附在纖維上。 這樣，可延遲β-丙氨酸吸收入體內。
[0073] 在分層排列中，可用堅硬的干糖層覆蓋游離β-丙氨酸粉劑或聚集物。或者或除此 之外，可用含巧克力層作為防潮層。可將含游離丙氨酸層作為置于棒內的薄片狀圓柱層 提供為內層。或者或除此之外，可將成分如纖維、堅果和干果鋪在含游離丙氨酸層上以形 成薄片。這樣的層可摻入糖漿以便形成混合型層。
[0074] 在備選食品中，可將β-丙氨酸粉劑或聚集物用硬糖混合物、巧克力或兩種都用來 覆蓋，形成質量為100_500mg的顆粒。可將這些顆粒與其余成分合并，在基質內形成分散單 位，如作為餅干內的巧克力條。可將這樣的包囊化排列摻入前述各層。
[0075] 2.食用混懸液
[0076] 在另一個實施方案中，含游離-β丙氨酸或β-丙氨酸生物源的膳食補充劑是食品， 其中使游離丙氨酸或丙氨酸生物源懸浮于食用支持基質中，以形成食用混懸液。術語 "混懸液"意思是指本文提供的含游離丙氨酸或丙氨酸生物源的組合物，它包含固體形 式的游離丙氨酸(如晶體、粉末等），分布在食用粘稠液或半固體或者固體支持基質中，這 樣通常抑制或防止固體丙氨酸的沉降(在重力影響下）。
[0077] 可提供固體、液體或半液體形式(如飲料、湯或酸奶)的組合物。優選游離β_丙氨酸 基本均勻分布遍及支持基質各處(通過一些方式勻化，如通過攪拌、混合等），可手工(如由 消費者)和/或在制備組合物時機械完成。
[0078]方便地，所述食品是補充游離β-丙氨酸或β-丙氨酸生物源以致β-丙氨酸懸浮于食 品中的其它常規食品。可代表適用于本發明組合物的支持基質的食品實例包括可涂開的固 體如涂抹型奶酪或乳酪、麥淇淋、肉和魚醬等。其它方便的支持基質是含糖或其它碳水化合 物的基質，如液體（"流動"）或固體（"固定"）蜂蜜、糖蜜、糖衆(如玉米糖衆、葡萄糖糖漿）、蜜 糖或任何性狀的凝膠劑，通過冷卻制備的粘性食物如冰淇淋，以及通過烹飪和烘焙制備的 粘性食物如松餅、餡餅、撻、蛋糕、餅干和谷物片。
[0079]如果需要，可通過加入增粘劑、膠凝劑等增加食用基質和/或整個組合物的粘度。 此類組分在食品工業眾所周知，包括例如植物衍生的多糖、樹膠等，如半乳甘露聚糖、葡聚 糖、瓜爾膠、槐樹豆膠等。如果需要，此類增粘劑、凝膠劑等可形成支持基質。一種代表性食 用基質可包含用濃縮蘆薈提取物制備的凝膠劑:一種光滑的奶油狀糊劑，例如可包裝在可 擠壓的管內。
[0080] 組合物可包含一種或多種更多組分以改善其可口性、穩定性、味道或營養質量。這 些更多組分可包括電解質、維生素(如維生素Ε、維生素C、硫胺素、核黃素、煙酸、維生素Β6、 葉酸、維生素Β12、生物素和泛酸）、脂質、碳水化合物(如淀粉和/或糖類，如葡萄糖、果糖、蔗 糖和麥芽糖）、氨基酸、微量元素、著色劑、調味劑、人造甜味劑、天然健康改善物質、抗氧化 劑、穩定劑、防腐劑和緩沖劑。組合物可以無味道或者具有基質的正常味道。或者，可加入一 種或多種味道(如水果、奶酪或魚味）。
[0081] 可包含在本發明公開的持續釋放β-丙氨酸的組合物中的其它成分可包括例如抗 氧化劑、硫辛酸、生育三烯酚類、Ν-乙酰半胱氨酸、輔酶Q-10、迷迭香提取物如鼠尾草酚、 植物抗氧化劑(如綠茶多酸、葡萄籽提取物）、C0X_1型抑制劑(如白藜蘆醇、銀杏和大蒜提取 物）。可加入其它氨基酸如L-半胱氨酸或L-瓜氨酸。可能需要與乙酰膽堿前體如氯化膽堿或 磷脂酰膽堿聯合，例如用于增強血管舒張。應理解此類聯合療法構成本文提供的組合物和 治療方法的又一方面。
[0082]可使用的人造甜味劑包括阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精和環己氨磺酸。可加入幾乎 任何需要的調味劑，如水果(如草莓、檸檬、橙、木瓜和葡萄柚)味。可用枸櫞酸作為酸化劑， 用枸櫞酸鹽(如枸櫞酸鈉)作為緩沖劑。而且，可加入生理學活性量的其它天然健康改善物 質如Pan Dlrco茶、人參、Suma茶、銀杏、花粉和沒藥。可包含防腐劑如苯甲酸鉀和/或山梨 酸鉀。可包含著色劑如冷的水溶性著色劑如β-胡蘿卜素。然而，本領域技術人員將清楚其它 合適的著色劑。如果需要，可將混濁劑包含在組合物中以改善組合物的外觀。
[0083] 還可加入適合人消費的任何類型或形式的礦物和微量元素。方便地提供其葡糖酸 鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽形式的鈣和鉀、氧化物或碳酸鹽形式的鎂、吡啶甲酸鉻形式的鉻、亞 硒酸鈉或硒酸鈉形式的硒和葡萄糖酸鋅形式的鋅。代表性的量包括400mg/L鈉、100mg/L鈣、 600mg/L氯、200mg/L 鉀、75mg/L鎂和 50mg/L磷、125yg/L絡、125yg/L硒和 15mg/L鋅。
[0084] 根據本發明，可應用本技術領域范圍內的常規分子生物學、微生物學、生物化學和 重組DNA技術。此類技術在文獻中有詳細解釋。在下列實施例中將進一步描述本發明，所述 實施例不限制權利要求描述的本發明范圍。
[0085] 實施例
[0086] 實施例1-持續釋放游離丙氨酸的食用凝膠制劑
[0087] 為了制備含游離β-丙氨酸的食用凝膠劑，將兩包市售獲得的草莓味明膠凝膠劑內 容物溶于200ml沸水中。繼續攪拌內容物，直至凝膠完全溶解。加入小袋(sachet)明膠膠囊 劑再強化凝膠。向其內加入80g游離β-丙氨酸(終體積約300ml)。將濃縮的凝膠溶液傾入12 X 12cm平模中，深度約2cm，讓其在4°C形成硬的凝膠。一片方形凝膠(大小約2X2 X 2cm)包 含約2g0-丙氨酸。
[0088]當攝入含2gi3_丙氨酸的凝膠片(或者作為兩個半片)時，在接著的20分鐘內有輕度 感覺異常癥狀，一些受試者可能根本沒有察覺。相反，在攝入溶于水的2g游離β-丙氨酸的受 試者中出現感覺異常癥狀。因此持續釋放游離丙氨酸可減輕以等量單次大劑量給藥時感 覺到的感覺異常癥狀。
[0089] 實施例2-β-丙氨酸膠囊劑的溶出
[0090] 樣品。用β-丙氨酸的脂質包衣顆粒填充Balchem Encapsulates制備的β-丙氨酸膠 囊劑(Ne w Hamp t ο η，ΝΥ;參閱如美國專利號6，8 3 5，39 7)。基于β-丙氨酸的量計，將樣品確定 為RIA-174360%、70%、80%、90%和RIA-174460%、70%、80%、90%。
[0091 ]實驗測試。用Logan Instruments DISSO 111，3型USP測試裝置由 Natural Alternative Inc.'s Research&Development Laboratory 進行測試。在 0· IN鹽酸中溶出 6 小時。在1、2、3和6小時采集樣品。
[0092]第一次分析在頂和底蓋用單個大小為40目的濾網。第二次分析RIA-1744在頂和底 蓋用兩個目篩:一個40目篩和第二目篩(孔徑稍大)組合。目篩組合的作用是將顆粒包含在 往復式圓柱體中。膠囊殼崩解后從膠囊內釋放顆粒。用蒸發光散射檢測HPLC分析進行定量。 [0093] 結果。表1和2顯示用單個大小為40目的篩網的結果，表3顯示用雙目篩分析RIA-1744。數據顯示1?14-1743和1?14-1744兩種制劑的80%和90%樣品幾乎不表現持續釋放特 征。RIA-174460%和70%制劑在兩次分析中都表現持續釋放特征。60%制劑在6小時結束時 甚至更少β-丙氨酸溶出。
[0094] 表 1
[0095]
[0096]
[0097]
[0098] 表 3
[0099]
[0100] 實施例3-與非持續釋放制劑相比的持續釋放制劑
[0101] 將1.75g溶于水的β-丙氨酸(配制為飲料)或5粒各自含0.35gi3-丙氨酸的膠囊延緩 釋放制劑給予兩個受試者。給予含1.75gi3_丙氨酸的飲料的受試者報告感覺異常癥狀，累及 面部、頭皮、頸、手臂、手和臀部，但給予1.75g延緩釋放膠囊制劑的受試者則無。結果(均數 士 SE)在圖1顯示。
[0102] 實施例4-持續釋放制劑
[0103] 將β-丙氨酸的含量同為400mg但處方組成不同的膠囊劑給予受試者，所述膠囊劑 的處方組成為1〇〇%、9〇%、8〇%、7〇%和6〇%0-丙氨酸與延緩溶出的包含脂質混合物的其 余物質。用兩種不同的脂質混合物，本文稱為混合物"A"和"B"。
[0104] 圖2顯示含最高β-丙氨酸濃度的未記錄到感覺異常癥狀的組合物"A"和"B"。圖中 各列表示(從頂至底）：受試者編號;性別;體重(kg);和攝入的400mg膠囊劑數。
[0105] 即使膠囊劑完全（即100%)是β-丙氨酸時，受試者1-6也沒有記錄感覺異常癥狀。 受試者1-4攝入5粒每劑量的膠囊，受試者5-6攝入4粒每劑量的膠囊。受試者7-10攝入稍 低％的心丙氨酸后，感覺異常癥狀完全消失，與攝入混合物"Α"相比，當攝入混合物"Β"時更 是如此。受試者7-10各自攝入4粒每劑量的膠囊。受試者11-14對β-丙氨酸的感覺異常效應 比其它受試者更敏感，在1〇〇%β-丙氨酸時記錄最高級別癥狀。攝入含60%β-丙氨酸的混合 物"Α"或"Β"時，受試者11不出現感覺異常癥狀。攝入含60%β-丙氨酸的兩種混合物時，受試 者12-13仍出現輕度感覺異常癥狀，因此，預期兩種混合物各含50%β-丙氨酸時無癥狀。受 試者13和14只攝入3粒每劑量的膠囊劑。
[0106] 其它實施方案
[0107] 應理解雖然已經結合詳細敘述描述了本發明，但以上敘述只用于舉例說明，不限 制本發明的范圍，所述范圍由附屬權利要求的范圍限定。其它方面、優點和修飾在以下權利 要求的范圍之內。
【主權項】
1. 一種膳食補充劑，其在持續釋放制劑中包含一定量的持續釋放的游離β-丙氨酸或其 鹽，其中在人攝入所述膳食補充劑后，在攝入后15分鐘內人血液中β-丙氨酸濃度不超過200 ymol/L〇2. 權利要求1的膳食補充劑，其中所述游離β_丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約〇. lg至約l〇.〇g的量提供。3. 權利要求1的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約1 .〇g至約l〇.〇g的量提供。4. 權利要求1的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約1 .〇g至約9.0g的量提供。5. 權利要求1的膳食補充劑，其中所述游離β_丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約2.0g至約8.0g的量提供。6. 權利要求1的膳食補充劑，其中所述游離β_丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約3.0g至約7.0g的量提供。7. 權利要求1的膳食補充劑，其中所述游離β_丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約4.0g至約6.0g的量提供。8. 權利要求1的膳食補充劑，其中所述持續釋放制劑是固體、液體或半液體形式。9. 一種膳食補充劑，其在持續釋放制劑中包含一定量的持續釋放的游離β_丙氨酸或其 鹽，其中在人攝入所述膳食補充劑后，在攝入后30分鐘內人血液中β-丙氨酸濃度不超過375 ymol/L〇10. 權利要求9的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約〇. lg至約l〇.〇g的量提供。11. 權利要求9的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約1 .〇g至約l〇.〇g的量提供。12. 權利要求9的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約1 .〇g至約9.0g的量提供。13. 權利要求9的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約2.0g至約8.0g的量提供。14. 權利要求9的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約3.0g至約7.0g的量提供。15. 權利要求9的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每單 位劑量約4.0g至約6.0g的量提供。16. 權利要求9的膳食補充劑，其中所述持續釋放制劑是固體、液體或半液體形式。17. -種膳食補充劑，其在持續釋放制劑中包含一定量的持續釋放的游離β-丙氨酸或 其鹽，其中在人攝入所述膳食補充劑后，在攝入后45分鐘內人血液中β-丙氨酸濃度不超過 300ymol/L。18. 權利要求17的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約〇. lg至約l〇.〇g的量提供。19. 權利要求17的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約l〇.〇g的量提供。20. 權利要求17的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約9.0g的量提供。21. 權利要求17的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約2.0g至約8.0g的量提供。22. 權利要求17的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約3.0g至約7.0g的量提供。23. 權利要求17的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約4.0g至約6.0g的量提供。24. 權利要求17的膳食補充劑，其中所述持續釋放制劑是固體、液體或半液體形式。25. -種膳食補充劑，其在持續釋放制劑中包含一定量的持續釋放的游離β-丙氨酸或 其鹽，其中在人攝入所述膳食補充劑后，在攝入后75分鐘內人血液中β-丙氨酸濃度不超過 100ymol/L。26. 權利要求25的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約〇. lg至約l〇.〇g的量提供。27. 權利要求25的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約l〇.〇g的量提供。28. 權利要求25的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約9.0g的量提供。29. 權利要求25的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約2.0g至約8.0g的量提供。30. 權利要求25的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約3.0g至約7.0g的量提供。31. 權利要求25的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約4.0g至約6.0g的量提供。32. 權利要求25的膳食補充劑，其中所述持續釋放制劑是固體、液體或半液體形式。33. -種膳食補充劑，其在持續釋放制劑中包含一定量的持續釋放的游離β-丙氨酸或 其鹽，其中在0.1Ν鹽酸中溶出1小時后溶出的β-丙氨酸百分比少于或等于27%。34. 權利要求33的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約〇. lg至約l〇.〇g的量提供。35. 權利要求33的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約l〇.〇g的量提供。36. 權利要求33的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約9.0g的量提供。37. 權利要求33的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約2.0g至約8.0g的量提供。38. 權利要求33的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約3.0g至約7.0g的量提供。39. 權利要求33的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約4.0g至約6.0g的量提供。40. 權利要求33的膳食補充劑，其中所述持續釋放制劑是固體、液體或半液體形式。41. 一種膳食補充劑，其在持續釋放制劑中包含一定量的持續釋放的游離β_丙氨酸或 其鹽，其中在0.1Ν鹽酸中溶出2小時后溶出的β-丙氨酸百分比少于或等于47 %。42. 權利要求41的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約〇. lg至約l〇.〇g的量提供。43. 權利要求41的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約l〇.〇g的量提供。44. 權利要求41的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約9.0g的量提供。45. 權利要求41的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約2.0g至約8.0g的量提供。46. 權利要求41的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約3.0g至約7.0g的量提供。47. 權利要求41的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約4.0g至約6.0g的量提供。48. 權利要求41的膳食補充劑，其中所述持續釋放制劑是固體、液體或半液體形式。49. 一種膳食補充劑，其在持續釋放制劑中包含一定量的持續釋放的游離β-丙氨酸或 其鹽，其中在0.1Ν鹽酸中溶出3小時后溶出的β-丙氨酸百分比少于或等于63 %。50. 權利要求49的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約〇. lg至約l〇.〇g的量提供。51. 權利要求49的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約l〇.〇g的量提供。52. 權利要求49的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約9.0g的量提供。53. 權利要求49的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約2.0g至約8.0g的量提供。54. 權利要求49的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約3.0g至約7.0g的量提供。55. 權利要求49的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約4.0g至約6.0g的量提供。56. 權利要求49的膳食補充劑，其中所述持續釋放制劑是固體、液體或半液體形式。57. -種膳食補充劑，其在持續釋放制劑中包含一定量的持續釋放的游離β-丙氨酸或 其鹽，其中在0.1Ν鹽酸中溶出6小時后溶出的β-丙氨酸百分比少于或等于82%。58. 權利要求57的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約〇. lg至約l〇.〇g的量提供。59. 權利要求57的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約l〇.〇g的量提供。60. 權利要求57的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約1 .〇g至約9.0g的量提供。61. 權利要求57的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約2. Og至約8. Og的量提供。62. 權利要求57的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約3. Og至約7. Og的量提供。63. 權利要求57的膳食補充劑，其中所述游離β-丙氨酸或其鹽在持續釋放制劑中以每 單位劑量約4. Og至約6. Og的量提供。64. 權利要求57的膳食補充劑，其中所述持續釋放制劑是固體、液體或半液體形式。
【文檔編號】A61K31/197GK106038473SQ201610347735
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2006年5月23日
【發明人】羅杰·哈里斯, J.懷斯
【申請人】自然選擇國際公司