治療瘡瘍、外傷感染的復方黃柏溫敏凝膠及制備方法

治療瘡瘍、外傷感染的復方黃柏溫敏凝膠及制備方法
【專利摘要】本發明提供治療瘡瘍、外傷感染的復方黃柏溫敏凝膠及制備方法，各組分的重量百分比如下：復方黃柏提取液 5-15％、泊洛沙姆407 18-20％、泊洛沙姆188 1.5-2.5％、丙二醇 5-10％、甘油 5-10％、對羥基苯甲酸乙酯 0.5-1％、蒸餾水 41.5-65％。克服了現有中藥提取物成分復雜，常與基質輔料產生作用，或因中藥提取液為高滲體系，能使凝膠基質網狀結構中的水外滲，從而使凝膠結構產生不可逆的破壞，根據有效成分的理化性質劑型初步確定所用凝膠基質。
【專利說明】
治療瘡瘍、外傷感染的復方黃柏溫敏凝膠及制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥領域，特別涉及治療瘡瘍、外傷感染的復方黃柏溫敏凝膠及制備 方法。
【背景技術】
[0002] 皮膚是人體最大的器官，總面積可達1. 2~2平方米，由于在最外層，因此是最容 易受傷的部位，承受著多種理化損傷、感染、炎癥等損傷性刺激。世界衛生組織指出，皮膚 病將是21世紀人類歷史上發病率最高、致殘率最高、傳染性最強的一種疾病，主要包括皰 疹、皮炎、濕疹、痤瘡及外傷等，常引起紅腫、丘疹、皰疹、滲出、糜爛、膿瘡、潰瘍等。隨著社會 老齡化的進程，人口平均壽命的延長，疾病譜發生了改變。壓瘡、糖尿病足以及血管源性疾 病造成的慢性創面也在迅速增加。
[0003] 復方黃柏液，國藥準字Z10950097,主要成分為：連翹、黃柏、金銀花、蒲公英等。具 有清熱解毒，消腫止痛，祛腐生肌，殺菌止癢之功效，同時具有抗革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性 菌、消炎和促進傷口愈合的作用，還具有提高非特異性免疫力、增強單核巨噬細胞吞噬功能 的作用，臨床用于瘡瘍、傷口感染、褥瘡等外科疾病及濕疹、皮炎、帶狀皰疹等皮膚科疾病的 治療，具有一定療效。目前廣泛用于外科、皮膚科、肛腸科、婦科等，是臨床化膿性感染、促進 愈合的特效外用藥物。目前復方黃柏液用于臨床的劑型主要是外用液體制劑，其液體制劑 的缺點是容易流失，藥效維持時間較短，需用紗布濕敷，使用不方便，而且容易對傷口造成 二次感染。
[0004] 因此需要改善復方黃柏液現有制劑缺點，提高其藥物作用時間，以期更好的發揮 療效，但是由于其成份復雜，傳統制劑如滴鼻劑、丸劑、凝膠制劑等，技術含量低，效果、優勢 均不明顯，普通凝膠劑涂抹不方便，用量較大，尤其對于大面積及深度損傷患者，無法保證 涂抹均勻，溫敏凝膠是一類以溶液狀態給藥后，能在用藥部位立即發生相轉變，由液態轉化 形成非化學交聯半固體凝膠的制劑，而凝膠劑具有良好的組織相容性，在給藥部位可以滯 留時間長，起到儲存藥物，防止藥物受環境影響等作用。溫敏凝膠可通過皮膚、眼部、鼻腔、 口腔、陰道、直腸等多種途徑給藥，是目前新型給藥系統的研究熱點，尤其適合做各種中藥 提取物的給藥載體，適合皮膚局部外用。目前國內已有很多凝膠劑上市，在臨床上獲得了 醫生和患者的認可。
[0005] 結合臨床用藥特點及發揮藥效的主要成分的理化性質；基質的pH值接近皮膚的 pH值，對藥物的吸收更好；以及濕性愈合理論，選擇溫敏凝膠劑作為二次開發的新劑型具 有強大的理論支持與可行性。擬計劃將原液體制劑更改為溫敏凝膠制劑，使用時可通過噴 射、滴注、涂抹等方式鋪展到患處，在體溫條件下，迅速變成半固體的凝膠狀，不僅增加了藥 物作用時間，而且給傷口提供了濕潤的環境，有利于創面上皮細胞的形成，促進肉芽組織的 生長和創面的愈合。
[0006] 但由于復方黃柏提取液中成分復雜，常與基質輔料產生作用，提取液的高滲體系 又使凝膠基質網狀結構中的水外滲，對凝膠結構產生不可逆的破壞，嚴重影響了藥物的治 療效果。因此，目前尚無療效穩定的復方黃柏溫敏凝膠劑問世。
[0007] 另外，現有的中藥溫敏凝膠劑的制備大多為實驗室的小試實驗，存在凝膠載藥量 低、穩定性差、批量生產中合格率低的問題，嚴重限制了中藥溫敏凝膠劑的工業化生產和應 用。

【發明內容】

[0008] 本發明為解決上述技術問題，本發明首先考察泊洛沙姆407凝膠溫度敏感的流變 學特性，以及復方黃柏提取液和附加劑對P407凝膠流變學性質的影響。選擇泊洛沙姆407、 泊洛沙姆188為凝膠基質，加入丙二醇、對羥基苯甲酸乙酯等輔料，進行基質篩選。克服了 現有復方黃柏液提取物成分復雜，常與基質輔料產生作用，影響凝膠的強度和生物粘附性 的問題，制備出了一種臨床效果較好的復方黃柏溫敏凝膠。
[0009] 為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：
[0010] -種治療瘡瘍、外傷感染的復方黃柏溫敏凝膠，各組分的重量百分比如下：
[0011] 復方黃柏提取液 5%-15% 泊洛沙姆407 18%-2-〇% 泊洛沙姆188 1. 5%-2, 5% 丙二醇 5%-10% 甘油 S%-10% 對羥基苯甲酸乙酯 0. 5%-1% 蒸饋水 41.5%-65%。
[0012] 本發明還提供了一種治療瘡瘍、外傷感染的復方黃柏溫敏凝膠，各組分的重量百 分比如下：
[0013] 復方黃柏提取液 .5% 泊洛沙姆407 19% 泊洛沙姆188 2, 5% 對羥基苯甲酸乙酯 1% 蒸餾水 72.5%。
[0014] 優選的是，所述復方黃柏提取液中含黃柏以鹽酸小檗堿記不低于0. 2mg/ml，含連 翹以連翹苷記不低于1. 2mg/ml ;上述復方黃柏提取液采用下述方法制備：
[0015] (1)按連翹70-90重量份、黃柏35-45重量份、金銀花35-45重量份、蒲公英35-45 重量份、蜈蚣2. 1-2. 7重量份，稱取上述五味中藥，加水煎煮提取三次；
[0016] (2)煎液合并，過濾，濃縮濾液；
[0017] (3)加入乙醇，靜置，過濾，濾液回收乙醇至無味，即得。
[0018] 優選的是，所述復方黃柏提取液中中含有揮發油1-1. 5ml，含黃柏以鹽酸小檗堿記 不低于0. 4mg/ml，含連翹以連翹苷記不低于1. 5mg/ml，含金銀花以綠原酸記不低于6mg/ ml ;上述復方黃柏提取液還可以采用下述方法制備：
[0019] (1)稱取連翅70-90重量份、金銀花35-45重量份、蒲公英35-45重量份，水蒸氣蒸 餾提取，得揮發油1和水液，備用；
[0020] (2)稱取黃柏35-45重量份，與步驟（1)中提揮發油后的連翹、金銀花、蒲公英藥渣 合并，加醇超聲提取兩次，合并提取液，濃縮，得流浸膏2 ;
[0021] (3)黃柏、連翹、金銀花、蒲公英醇提后藥渣，加水煎煮提取兩次，合并煎液，過濾， 與步驟（1)中水液合并濃縮；加入乙醇，靜置，過濾，濾液回收乙醇至無味，得流浸膏3備 用；
[0022] (4)稱取蜈蚣2. 1-2. 7重量份，加醇回流提取兩次，加等體積蒸餾水，靜置，過濾， 濃縮，得蜈蚣醇提取物4;
[0023] (5)蜈蚣醇提后殘渣加水煎煮提取兩次，合并煎液，過濾，濃縮；加入乙醇，靜置， 過濾，濾液回收乙醇至無味，并入步驟（4)的蜈蚣醇提取物4中，得蜈蚣多肽提取物5 ;
[0024] (6)揮發油1包合：取β-環糊精，加水溶解，加入揮發油1的乙醇溶液，繼續恒溫 攪拌，冷卻至室溫，置于4°C冰箱放置24h后進行抽濾，將包合物置于恒溫箱中60°C干燥4h， 即得揮發油1包合物；
[0025] (7)將揮發油1包合物、流浸膏2、流浸膏3與蜈蚣多肽提取物5合并，即得。
[0026] 上述的復方黃柏溫敏凝膠的制備方法，包括如下步驟：
[0027] 1)按所述的重量份比稱取各組分，取P407及P188,加入適量蒸餾水，4°C放置使其 充分溶脹；
[0028] 2)取甘油與復方黃柏提取液混勻后，加入制備的凝膠基質中，混勻，加適量助溶劑 /增溶劑，蒸餾水補足，即得。
[0029] 上述的復方黃柏溫敏凝膠的優選配方的制備方法，包括如下步驟：
[0030] 按所述重量份比稱取各組分，取P407及P188,加入適量蒸饋水，4°C放置使其充分 溶脹；加入復方黃柏提取液，攪勻，4°C放置過夜，即得。
[0031 ] 本發明的研究思路：
[0032] 本凝膠制劑擬計劃采用泊洛沙姆407或殼聚糖作為凝膠基質，通過預試驗研究及 優化試驗進行基質的篩選。除了凝膠基質外，還需要加入膠凝溫度調節劑和增黏劑、防腐劑 等。此外，還可根據藥物性質和給藥途徑的需要在處方中加入一些其他輔料，如增溶劑、等 滲調節劑或pH調節劑等。目前，常用P188作為P407的膠凝溫度調節劑，除此之外，還應考 察主藥對膠凝溫度的影響。由于P407在質量濃度低于15%時，不能形成凝膠狀態，而在質 量濃度大于20%時在室溫狀態下即為黏稠的半固體狀態，不能形成流動狀態，故P407的水 平設定在15%~20%之間。但P407單獨使用存在膠凝溫度較高，膠凝強度較低、溶蝕性快 的缺點。與P188合用后，凝膠的強度、生物黏附性均得到顯著改善。
[0033] 以生物可降解的溫敏材料泊洛沙姆407作為凝膠基質，以泊洛沙姆188作為膠凝 溫度調節劑，進行復方黃柏溫敏凝膠的制備。
[0034] 該產品具有以下優點：
[0035] 1、克服了現有復方黃柏液提取物成分復雜，常與基質輔料產生作用，影響凝膠的 強度和生物粘附性的問題。
[0036] 2、復方黃柏溫敏凝膠的pH為4~8時，膠凝溫度均能滿足要求，但pH為8時，凝 膠顏色較其他組深，且4°C放置后有沉淀析出，因此復方黃柏溫敏凝膠適宜pH值為4~6。 皮膚正常pH值為4. 5~6之間，溫敏凝膠呈弱酸性對皮膚刺激小，且弱酸性環境中細菌很 難繁殖生長。
[0037] 3、復方黃柏溫敏凝膠外用于痤瘡的創面后，不僅具有清熱解毒、抗菌消炎作用，還 具有明顯的燥濕收斂的功效，特別是皮損表現為紅腫、丘疹、皰疹、滲出、糜爛、丘膿皰疹、潰 瘍等癥狀療效更加顯著，提高臨床治愈率。由于復方黃柏溫敏凝膠為純中藥制劑，對皮膚刺 激性小，因此不良反應小，且溫敏凝膠使用方便，臨床上具有顯著效果。
[0038] 4、必要性：
[0039] a.通過噴霧、滴注、涂抹、灌腸等方式給藥，使大部分藥物能夠有效儲存到有效部 位，避免液體劑型的易流失，使用不便，藥效持續時間較短的缺點；
[0040] b.給藥劑量準確，在給藥部位快速形成凝膠，延長藥物滯留時間，發揮長效作用；
[0041] c.在創面快速形成一層凝膠，可以止血、吸收傷口滲出物，將傷口與外界隔絕，提 供了創面愈合的環境，避免傷口污染，
[0042] d.制劑所用高分子材料可生物降解，無需處理，避免了液體制劑紗布濕敷后，造成 的傷口復發；
[0043] e.可容納中藥復方的提取物，工藝條件不苛刻，適合復方黃柏液的生產現狀，便于 臨床推廣；
[0044] f.可多途徑給藥，如皮膚、陰道、直腸等；
[0045] g.攜帶方便，患者便于使用。
[0046] 5.通過提取工藝的設計，實現了藥物的多級利用，通過對藥渣的回收提取，實現了 廢物的循環利用和藥物價值的最大化。
【附圖說明】
[0047] 圖1批號：20141108的溫敏凝膠流變學曲線
[0048] 圖2批號：20141102的溫敏凝膠流變學曲線
[0049] 圖3批號：20141025的溫敏凝膠流變學曲線
【具體實施方式】
[0050] 下面結合附圖與實施例對本發明作進一步說明。
[0051] 實施例1
[0052] 2. 1 儀器
[0053] pH計、電熱恒溫水浴鍋、冰箱、烘箱、電子天平、流變儀等
[0054] 2. 2材料與試藥
[0055] 連翅：為木犀·科植物連翅Forsythia suspensa (Thunb. ) Vahl的干燥果實。
[0056] 黃柏：為蕓香科植物黃皮樹Phellodendron chinense Schneid.的干燥樹皮。
[0057] 金銀花：為忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.的干燥花蕾或帶初開的 花。
[0058] 蒲公英：為菊科植物蒲公英Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz.、堿地蒲公英 Taraxacum borealisinense Kitam.或同屬數種植物的干燥全草
[0059] 娛蟻：為娛!I公科動物少棘巨娛蟻 Scolopendra subspinipes mutilans L. Koch 的 干燥體。
[0060] 上述藥材均符合《中國藥典》2005年版一部各藥材項下規定。
[0061] 醋酸、三乙醇胺、對羥基苯甲酸乙酯均為分析純。
[0062] 凝膠藥用輔料均為藥用級別，如下：
[0063] 泊洛沙姆407 :德國BASF，批號：WPMI556B
[0064] 泊洛沙姆188 :德國BASF，批號：WPDI608B
[0065] 2. 3膠凝溫度測定方法
[0066] 采用傾斜試管法判斷膠凝點。分別稱取溫敏凝膠樣品各2g于同一型號的具塞試 管中，置于15°C水浴中，使試管內液面低于水面。調節水浴溫度以0. 5°C -1°C /min的速率 升高至50°C。每隔30s迅速傾斜試管一次，觀察管內液體流動狀態。以傾斜試管90度內容 物不流動時的溫度記為該濃度泊洛沙姆的膠凝溫度，記為Tgel，單位為°C。
[0067] 三、復方黃柏提取工藝研究
[0068] 3. 1復方黃柏處方
[0069] 連翹 80重量份 黃柏 40重量份
[0070] 金銀花 40重量份 蒲公英40重量份
[0071] 蜈蚣 2. 4重量份
[0072] 3. 2 -種復方黃柏提取液制備方法：
[0073] 1.按連翹80重量份、黃柏40重量份、金銀花40重量份、蒲公英40重量份、蜈蚣 2. 4重量份，稱取上述五味中藥，加水煎煮3次，第一次加6倍量的水（1. 2L)提取60min，第 二次加6倍量的水（1. 2L)提取45min，第三次加3倍量的水（0. 6L)提取30min ;
[0074] 2.合并煎液，過濾，濃縮至相對密度為1. 10~1. 15 (50°C );
[0075] 3.加入乙醇使含醇量達到70%，攪勻，靜置24h ;
[0076] 4.過濾，濾液減壓濃縮至無醇味；
[0077] 5.加入純化水配液，補足量至1000ml，攪拌均勻，2~10°C冷藏條件下靜置24小 時以上；
[0078] 6.靜置后藥液過濾，即得復方黃柏液。
[0079] 復方黃柏提取液1為棕色液體，無醇味，相對密度1.07- 1. 12/50°C。干膏得率 為15 % -18 %，其中含黃柏以鹽酸小檗堿記不低于0. 2mg/ml，含連翹以連翹苷記不低于 1. 2mg/ml 〇
[0080] 四、復方黃柏溫敏凝膠成型工藝研究
[0081] 溫敏凝膠在常溫條件下為液體狀態，達到膠凝溫度后變為凝膠狀態，因此以膠凝 溫度為考察指標，進行凝膠處方的篩選。
[0082] 4.1空白基質處方篩選
[0083] 稱取P407和P188適量，加入蒸餾水中，4°C放置24h，使其充分溶脹。
[0084] (1)取泊洛沙姆407適量，加入純化水，置于4°C冰箱中冷藏24h，攪拌使均勻分散， 成澄明溶液。
[0085] P407質量百分數為17%、18%、19%、20%、21%，制備空白凝膠制劑，考察其膠凝 溫度。
[0086]
[0087] 隨著P407濃度增大，膠凝溫度逐漸降低，P407濃度達到21 %時膠凝溫度基本不 變；
[0088] (2)選擇P407質量百分數為18% -20%，加入凝膠調節劑P188,考察P188的加入 對膠凝溫度的影響；
[0089]
[0090] 選擇P407濃度為18%~20%，分別加入0%、2%、4%、6%的P188,測定其膠凝溫 度，結果顯示加入P188后膠凝溫度上升。
[0091] 4. 2復方黃柏溫敏凝膠處方篩選
[0092] 按下表處方量制備空白溫敏凝膠基質，加入復方黃柏提取液，攪勻，4°C放置過夜， 即得。
[0093] 考察不同基質組成加入復方黃柏提取液對溫敏凝膠基質膠凝溫度的影響；
[0096] 從上表可以看出，加入復方黃柏提取液后，膠凝溫度下降；
[0097] 4. 3保濕劑及助溶劑/增溶劑的考察
[0098] 擬選擇5%甘油作為保濕劑。
[0099] 取P407及P188適量，使其含量分別為19%和2. 5%，加入適量蒸餾水，4°C放置使 其充分溶脹。取甘油（5% )與復方黃柏提取液（5% )混勻后，加入制備的凝膠基質中，混 勻，加適量助溶劑/增溶劑，蒸餾水補足，即得。
[0100] 以膠凝溫度及穩定性為考察指標，進行助溶劑/增溶劑的考察。
[0101] 丙二醇、PEG-400各10.0%，則凝膠在制備過程中即轉變為半固體膠狀，膠凝溫 度低于室溫；添加丙二醇、PEG-400各7. 5%、5. 0%時，凝膠放置2周后保持穩定；經比較， PEG-400降低膠凝溫度幅度大，丙二醇體系凝膠在室溫下更易于制備，為最佳選擇。
[0102] 4. 4凝膠基質載藥量考察
[0103] 取P407 95g，P188 12. 5g，加入適量蒸餾水，置于4°C 24h，使其充分溶脹，呈澄清 透明溶液。加入復方黃柏提取液適量，使其質量百分數為5 %、10 %、15 %、20 %，混勻，4°C冰 箱放置過夜，測定其膠凝溫度。
[0104]
[0105] 因此載藥量為5% -20 %時，膠凝溫度均能滿足要求，且滅菌后溫敏凝膠仍具有良 好的溫度敏感特性。
[0106] 復方黃柏溫敏凝膠處方：
[0107]
[0108] 4. 5凝膠pH值考察
[0109] 按上述處方制備復方黃柏溫敏凝膠，并調節pH值為4, 5, 6, 8,測定其膠凝溫度。
[0110]
[0111] 因此，復方黃柏溫敏凝膠的pH為4~8時，膠凝溫度均能滿足要求，但pH為8時， 凝膠顏色較其他組深，且4°C放置后有沉淀析出，因此復方黃柏溫敏凝膠適宜pH值為4~ 6。皮膚正常pH值為4. 5~6之間，溫敏凝膠呈弱酸性對皮膚刺激小，且弱酸性環境中細菌 很難繁殖生長。
[0112] 4. 5穩定性考察
[0113] 按上述凝膠處方制備復方黃柏溫敏凝膠，將一定量的凝膠放置在密閉的小瓶內， 采用離心、冷凍（_20°C )24h、高溫條件下觀察是否有分層、結塊、沉淀及水析出等現象考察 溫敏凝膠穩定性。
[0114]
[0115] 實施例2
[0116] 制備工藝同實施例1，不同之處在于，復方黃柏提取工藝中，復方黃柏處方為連翹 70重量份、黃柏35重量份、金銀花35重量份、蒲公英35重量份、蜈蚣2. 1重量份。
[0117] 實施例3
[0118] 制備工藝同實施例1，不同之處在于，復方黃柏提取工藝中，復方黃柏處方為連翹 90重量份、黃柏45重量份、金銀花45重量份、蒲公英45重量份、蜈蚣2. 7重量份。
[0119] 實施例4
[0120] 制備工藝同實施例1，不同之處在于，復方黃柏溫敏凝膠處方如下：
[0121]
[0122] 實施例5
[0123] 制備工藝同實施例1，不同之處在于，復方黃柏提取液制備方法如下：
[0124] (1)稱取連翹80重量份、金銀花40重量份、蒲公英40重量份，加入8倍藥材量的 水，水蒸氣蒸餾提取4h，得揮發油1和水液，備用；
[0125] (2)稱取黃柏40重量份，與步驟（1)中提揮發油后的連翹、金銀花、蒲公英藥渣合 并，加入8倍藥材量的70%乙醇，60~70°C超聲提取2次，每次40min ;合并提取液，濃縮， 得流浸膏2 ;
[0126] (3)黃柏、連翹、金銀花、蒲公英醇提后藥渣，加入5倍量的水（1.0L)，煎煮2次，每 次lh，合并煎液，過濾，與步驟（1)中水液合并濃縮至相對密度為1. 10~1. 15 (50°C );加 入乙醇使含醇量達到70%，攪勻，靜置12h，過濾，濾液回收乙醇至無味，得流浸膏3備用；
[0127] (4)稱取蜈蚣2. 4重量份，加入65%乙醇提取兩次（第一次4倍量提取1. 5h，第二 次3倍量提取1小時），得到醇提液，少量多次加入等體積蒸餾水，攪拌，靜置冷藏，取上清， 75 °C水浴濃縮，得蜈蚣醇提取物4 ;
[0128] (5)蜈蚣醇提后殘渣加6倍量水煎煮提取兩次，每次45min，合并煎液，過濾，濃縮； 加入乙醇使含醇量達65%，冷藏靜置，過濾，濾液回收乙醇至無醇味，并入步驟（4)的蜈蚣 醇提取物4中，得蜈蚣多肽提取物5 ;
[0129] (6)揮發油1包合：取β -環糊精10重量份，加100體積份的40°C的水中，超聲2 小時，在攪拌條件下加入2體積份的揮發油1的乙醇溶液，繼續恒溫攪拌3h，冷卻至室溫，置 于4°C冰箱放置24h后進行抽濾，將包合物置于恒溫箱中60°C干燥4h，即得揮發油1包合 物；
[0130] (7)將揮發油1包合物、流浸膏2、流浸膏3與蜈蚣多肽提取物5合并，即得。
[0131] 復方黃柏提取液2呈棕紅色液體，干膏得率為16% - 20%，其中含有揮發油 1-1. 5ml，含黃柏以鹽酸小檗堿記不低于0. 4mg/ml，含連翹以連翹苷記不低于1. 5mg/ml，含 金銀花以綠原酸記不低于6mg/ml。
[0132] 實施例6
[0133] 制備工藝同實施例4,不同之處在于，復方黃柏提取工藝中，復方黃柏處方為連翹 70重量份、黃柏35重量份、金銀花35重量份、蒲公英35重量份、蜈蚣2. 1重量份。
[0134] 實施例7
[0135] 制備工藝同實施例4,不同之處在于，復方黃柏提取工藝中，復方黃柏處方為連翹 90重量份、黃柏45重量份、金銀花45重量份、蒲公英45重量份、蜈蚣2. 7重量份。
[0136] 實施例8
[0137] 制備工藝同實施例4,不同之處在于，復方黃柏溫敏凝膠處方如下：
[0138]
[0139] 按上述實施例2-8的處方制備復方黃柏溫敏凝膠的PH和穩定性進行考察，結果表 明與實施例1制備的復方黃柏溫敏凝膠性能基本一致，能夠滿足生產和使用要求。
[0140] 實施例9中試生產
[0141] 為了考察研究確定的溫敏凝膠制備工藝應用于工業生產的可行性，按照上述處方 及工藝條件，進行了中試規模以上的三批樣品生產，各數據見下表。
[0142] 中試生產成品率情況表
[0143]
[0144] 三批溫敏凝膠流變學曲線參見圖1、2、3。
[0145] 五、復方黃柏溫敏凝膠臨床療效觀察
[0146] 5. 1 痤瘡
[0147] 5. 1. 1診斷標準：遵照《中醫病證診斷療效標準》中"粉刺"的診斷標準，中醫辨證 分型屬肺經風熱及肺胃熱盛。
[0148] 5. 1.2入選標準
[0149] 痤瘡：符合尋常型痤瘡的診斷標準，發病部位主要分布于面部、頸部，年齡15~30 歲，性別不限；所有患者在評價前2個月內均未接受過其他藥物治療。排除糖尿病、合并心、 肝、腎等嚴重疾病及精神分裂癥患者、孕婦、未按規定方法用藥者、資料不全者及對本藥過 敏者。選取35例符合標準的痤瘡患者。
[0150]
[0151] 5.1.3療效判定標準
[0152] 痊愈：創面完全愈合，局部癥狀、體征消失；
[0153] 顯效：創面愈合2/3以上，主觀癥狀消失；
[0154] 有效：創面愈合1/3以上，主觀癥狀減輕；
[0155] 無效：創面愈合不足1/3,主觀癥狀無緩解；
[0156] 惡化：創面較治療前擴大，主觀癥狀加重。
[0157] 5. L 4治療方法
[0158] 治療前給予所有患者皮損照相存檔，記錄治療前患者皮疹類型、嚴重程度、疼痛、 瘙癢情況。給予實施例1-9任一所述的復方黃柏溫敏凝膠進行治療，每日2次。每周觀察 藥物療效及評價并記錄，連續觀察4周，治療期間停用或禁用其他內服或外用藥。
[0159] 5. 1. 5 結果
[0160] (1)痤瘡療效
[0161] [n(% )]
[0162]
[0163] (2)癥狀和體征治療前后比較
[0165] 復方黃柏溫敏凝膠可以明顯減輕炎癥反應和自覺癥狀。
[0166] 5. 1.6不良反應
[0167] [n(% )]
[0168]
[0169] 復方黃柏溫敏凝膠外用于痤瘡的創面后，不僅具有清熱解毒、抗菌抑菌作用，還具 有明顯的燥濕收斂的功效，特別是皮損表現為紅腫、丘疹、皰疹、滲出、糜爛、丘膿皰疹、潰瘍 等癥狀療效更加顯著，提高臨床治愈率。由于復方黃柏溫敏凝膠為純中藥制劑，對皮膚刺激 性小，因此不良反應小，且溫敏凝膠使用方便，臨床上具有顯著效果。
[0170] 5. 2軟組織挫擦傷
[0171] 5. 2.1入選標準
[0172] 軟組織挫擦傷：患者均有明確急性外傷史且挫擦傷創面經醫生診斷不具縫合指 征，傷情穩定，均行X光檢查無合并骨折、肌腱、韌帶神經和大血管損傷，排除自身免疫性疾 病、糖尿病等影響創面愈合的患者；選取60例符合標準的軟組織挫擦傷患者。
[0175] 5. 2. 2療效判定標準
[0176] 痊愈：血止，紅腫疼痛炎癥潰瘍消失，創面愈合結痂脫落，完全上皮化新生皮膚覆 蓋，用3%過氧化氫液涂抹局部無泡沫反應為氧化反應陰性，判斷為愈合；
[0177] 顯效：出血減少，腫痛及炎癥潰瘍明顯改善、創面縮小無滲液、肉芽組織生長；
[0178] 無效：臨床癥狀和創面無任何改變。
[0179] 愈合時間指治療第Id至創面完全上皮化所需時間，以天為單位。
[0180] 5. 2. 3治療方法
[0181] 清潔創面：對入選的60例急性皮膚軟組織挫擦傷患者首次都先清除異物除去壞 死組織，用生理鹽水徹底沖凈創面和周圍皮膚上所有的污染物、滲出物及血塊；碘伏消毒兩 次。
[0182] 創面先用實施例1-9任一所述復方黃柏溫敏凝膠涂布患處，再覆蓋無菌敷料固定 24h。每天換藥1次，每天觀察患處直至痊愈。
[0183] 5. 2. 4 結果
[0184] 籲治療效果及愈合時間
[0186] ?無不良反應
[0187] 上述雖然對本發明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發明保護范圍的限 制，所屬領域技術人員應該明白，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付 出創造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發明的保護范圍以內。
【主權項】
1. 一種治療瘡瘍、外傷感染的復方黃柏溫敏凝膠，其特征在于，各組分的重量百分比如 下： 復方黃柏提取液 5.%-1就 泊洛沙姆407 181-20% 泊洛沙姆化8 1. 5%-2, 5% 丙二醇 5%-10% 甘池 日%-10瓣 對哲基苯甲酸乙醋 0.日%-1% 蒸饋水 41.日%-的％。2. -種治療瘡瘍、外傷感染的復方黃柏溫敏凝膠，其特征在于，各組分的重量百分比如 下： 復方黃柏提取液 每游 泊洛沙姆407 19% 泊洛沙姆1朋 2.就 對控基苯甲酸乙醋 1覽 蒸饋水 72.日％。3. 如權利要求1或2所述的復方黃柏溫敏凝膠，其特征在于，所述復方黃柏提取液中含 黃柏W鹽酸小築堿記不低于0. 2mg/ml，含連翅W連翅巧記不低于1. 2mg/ml。4. 如權利要求1或2所述的復方黃柏溫敏凝膠，其特征在于，所述復方黃柏提取液中中 含有揮發油1-1. 5ml，含黃柏W鹽酸小築堿記不低于0. 4mg/ml，含連翅W連翅巧記不低于 1. 5mg/ml，含金銀花W綠原酸記不低于6mg/ml。5. 如權利要求3所述的復方黃柏溫敏凝膠，其特征在于，所述復方黃柏提取液由采用 下述方法制備： (1) 按連翅70-90重量份、黃柏35-45重量份、金銀花35-45重量份、蒲公英35-45重量 份、娛蟻2. 1-2. 7重量份，稱取上述五味中藥，加水煎煮提取H次； (2) 合并煎液，過濾，濃縮濾液； (3) 加入己醇，靜置，過濾，濾液回收己醇至無味，即得。6. 如權利要求4所述的復方黃柏溫敏凝膠，其特征在于，所述復方黃柏提取液采用下 述方法制備： (1) 稱取連翅70-90重量份、金銀花35-45重量份、蒲公英35-45重量份，水蒸氣蒸傭提 取，得揮發油1和水液，備用； (2) 稱取黃柏35-45重量份，與步驟（1)中提揮發油后的連翅、金銀花、蒲公英藥渣合 并，加醇超聲提取兩次，合并提取液，濃縮，得流浸膏2 ; (3) 黃柏、連翅、金銀花、蒲公英醇提后藥渣，加水煎煮提取兩次，合并煎液，過濾，與步 驟（1)中水液合并濃縮；加入己醇，靜置，過濾，濾液回收己醇至無味，得流浸膏3備用； (4) 稱取娛蟻2. 4重量份，加醇回流提取兩次，加等體積蒸傭水，靜置，過濾，濃縮，得娛 蟻醇提取物4 ; (5) 娛蟻醇提后殘渣加水煎煮提取兩次，合并煎液，過濾，濃縮；加入己醇，靜置，過濾， 濾液回收己醇至無味，并入步驟（4)的娛蟻醇提取物4中，得娛蟻多膚提取物5 ; (6) 揮發油1包合；取目-環糊精，加水溶解，加入揮發油1的己醇溶液，繼續恒溫攬拌， 冷卻至室溫，置于4°C冰箱放置24h后進行抽濾，將包合物置于恒溫箱中6(TC干燥地，即得 揮發油1包合物； (7) 將揮發油1包合物、流浸膏2、流浸膏3與娛蟻多膚提取物5合并，即得。7. 權利要求1所述的復方黃柏溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 按重量份比稱取各組分，取P407及P188,加水溶解，4°C下放置使其充分溶脹，得凝 化基質； 2) 取甘油與復方黃柏提取液混勻，加入上述凝膠基質中，混勻，加助溶劑/增溶劑和 水，即得。8. 如權利要求2所述的復方黃柏溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 按權利要求2所述重量份比稱取各組分，取P407及P188,加水溶解，4°C下放置使其充 分溶脹，得凝膠基質；向上述凝膠基質中加入復方黃柏提取液，攬勻，4°C放置過夜，即得。
【文檔編號】A61P17/02GK106031756SQ201510109162
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月12日
【發明人】秦承雪
【申請人】山東漢方制藥有限公司