一種摻雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-三亞甲基碳酸酯薄膜及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發明公開了一種摻雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸?三亞甲基碳酸酯薄膜，以重量份計，由聚乙醇酸顆粒1~3份和聚乳酸?三亞甲基碳酸酯共聚物5~15份組成厚度為20~200μm的薄膜；所述的聚乙醇酸顆粒的平均粒徑10~200μm，分子量為9~11萬；所述聚乳酸?三亞甲基碳酸酯共聚物的分子量為10~20萬；本發明的摻雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸?三亞甲基碳酸酯薄膜在植入前期為無孔致密膜，能對手術后的組織進行隔離，具有良好的生物相容性，由于聚乙醇酸較聚乳酸?三亞甲基碳酸酯的降解速度快，因此可以在植入人體后隨著聚乙醇酸的降解得到微孔，一方面，微孔的出現加速了材料的破碎降解，另一方面出現微孔后的薄膜仍可保持原有的形狀，保證了薄膜的有效隔離作用，縮短了薄膜在人體的留存時間，降低了并發癥的風險。
【專利說明】
-種慘雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜及其 制備方法和用途
技術領域
[0001] 本發明設及密封膠技術領域，具體說是一種滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲 基碳酸醋薄膜及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 目前用于外科手術中防止術后組織粘連的薄膜選用的高分子材料一般需要具有 優良的生物相容性和生物降解性，如聚乳酸、聚乙醇酸、聚對二氧環己酬、聚己內醋、聚Ξ亞 甲基碳酸醋等，尤其是聚己內醋在體內的生物相容性很好，細胞在其骨架上也能正常生長， 并且可降解成二氧化碳和水，在體內無殘留，并且可低溫成型，但是單獨的聚己內醋材料降 解速度慢，在體內需要12~24個月W上才能降解完全，初始強度高，力學強度持續時間長，雖 然能保證粘連組織的有效隔離，但是分解速度過慢，手術后存在并發癥的風險。
【發明內容】
[0003] 為解決上述問題，本發明的目的是提供一種滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲 基碳酸醋薄膜及其制備方法和用途。
[0004] 本發明為實現上述目的，通過W下技術方案實現： 一種滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜，其特征在于重量份計，由 聚乙醇酸顆粒^3份和聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物5~15份組成厚度為20~200μπι的薄膜； 所述的聚乙醇酸顆粒的平均粒徑10~200μπι，分子量為9~11萬;所述聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋 共聚物的分子量為10~20萬。
[0005] 優選的，聚乙醇酸顆粒的平均粒徑為50μπι。
[0006] 優選的，聚乙醇酸的分子量為10萬。
[0007] 本發明還包括滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜的制備方法，包 括W下步驟： ① W重量份計，將乳酸200~500份和Ξ亞甲基碳酸醋100份置于反應蓋中，在氮氣保護 下，加入辛酸亞錫0.15~0.3份，抽真空后在140~160°C下反應24~48小時，得到反應液； ② 向步驟①所得反應液中加入二氯甲燒溶解，然后加入乙醇攬拌得到沉淀，將所得沉 淀在40~50°C下真空干燥45~50小時，得到聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物;所述反應液、二 氯甲燒和乙醇的質量體積比為Ig: 1~5ml: ^3ml; ③ 將步驟②所得聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物5~15份加入二氯甲燒中充分攬拌得到 溶液;所述聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物和二氯甲燒的質量體積比為Ig: 10~15ml; ④ 將分子量為9~11萬的聚乙醇酸在低溫超微粉碎機下粉碎，得到平均粒徑10~200WI1的 聚乙醇酸顆粒； ⑤ 將步驟④所得聚乙醇酸顆粒^3份加入到步驟③所得溶液中，攬拌均勻得到混懸液， 將所得混合液倒入聚四氣乙締槽中，在20~30°C下將二氯甲燒揮發5~8小時，得到滲雜聚乙 醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜。
[000引優選的，乳酸、Ξ亞甲基碳酸醋和辛酸亞錫的重量比為400:100:0.2。
[0009] 優選的，聚乙醇酸顆粒的平均粒徑為50μπι。
[0010] 本發明還包括滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜的用途，用于外 科手術中防止術后組織粘連。
[0011] 本發明相比現有技術具有W下優點： 本發明的滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜在植入前期為無孔致密 膜，能對手術后的組織進行隔離，具有良好的生物相容性，由于聚乙醇酸較聚乳酸-Ξ亞甲 基碳酸醋的降解速度快，因此可W在植入人體后隨著聚乙醇酸的降解得到微孔，一方面，微 孔的出現加速了材料的破碎降解，另一方面出現微孔后的薄膜仍可保持原有的形狀，保證 了薄膜的有效隔離作用，縮短了薄膜在人體的留存時間，降低了并發癥的風險;本發明的滲 雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜采用的聚乙醇酸的分子量經過反復的試驗 探究，分子量適中，即保證了薄膜在植入前期的強度，降低了人體的不適反應，又能保證了 薄膜植入后4~6周破碎，8周左右大部分降解成較小碎片，隨PGA降解，膜形成通透的微孔，可 W使組織液通過，為組織修復提供營養，微孔的存在也可W加快膜的破碎和分解，保證初期 有效作用的同時，減少后期材料吸收代謝時間，降低植入異物帶來的潛在風險;本發明滲雜 聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜的制備方法步驟少，流程少，易于實現工業化 生產。
【具體實施方式】
[0012] 本發明的目的是提供一種滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜及其 制備方法和用途，通過W下技術方案實現： 一種滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜，其特征在于重量份計，由 聚乙醇酸顆粒^3份和聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物5~15份組成厚度為20~200μπι的薄膜； 所述的聚乙醇酸顆粒的平均粒徑10~200μπι，分子量為9~11萬;所述聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋 共聚物的分子量為10~20萬。
[0013] 優選的，聚乙醇酸顆粒的平均粒徑為50μπι。
[0014] 優選的，聚乙醇酸的分子量為10萬。
[0015] 本發明還包括滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜的制備方法，包 括W下步驟： ① W重量份計，將乳酸200~500份和Ξ亞甲基碳酸醋100份置于反應蓋中，在氮氣保護 下，加入辛酸亞錫0.15~0.3份，抽真空后在140~160°C下反應24~48小時，得到反應液； ② 向步驟①所得反應液中加入二氯甲燒溶解，然后加入乙醇攬拌得到沉淀，將所得沉 淀在40~50°C下真空干燥45~50小時，得到聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物;所述反應液、二 氯甲燒和乙醇的質量體積比為Ig: 1~5ml: ^3ml; ③ 將步驟②所得聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物5~15份加入二氯甲燒中充分攬拌得到 溶液;所述聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物和二氯甲燒的質量體積比為Ig: 10~15ml; ④ 將分子量為9~11萬的聚乙醇酸在低溫超微粉碎機下粉碎，得到平均粒徑10~200WI1的 聚乙醇酸顆粒； ⑤將步驟④所得聚乙醇酸顆粒^3份加入到步驟③所得溶液中，攬拌均勻得到混懸液， 將所得混合液倒入聚四氣乙締槽中，在20~30°C下將二氯甲燒揮發5~8小時，得到滲雜聚乙 醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜。
[0016] 優選的，乳酸、Ξ亞甲基碳酸醋和辛酸亞錫的重量比為400:100:0.2。
[0017] 優選的，聚乙醇酸顆粒的平均粒徑為50μπι。
[0018] 本發明還包括滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜的用途，用于外 科手術中防止術后組織粘連。
[0019] 本發明聚乙醇酸的粉碎溫度為-40~-80°c，可采用液氮或制冷劑降溫。
[0020] W下結合具體實施例來對本發明作進一步的描述。
[0021] 實施例1 一種滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜，W重量份計，由聚乙醇酸顆粒 Ig和聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物15g組成厚度為20WI1的薄膜;所述的聚乙醇酸顆粒的平 均粒徑ΙΟμπι，分子量為9萬;所述聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物的分子量為10萬。
[0022] 實施例2 一種滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜，W重量份計，由聚乙醇酸顆粒 3g和聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物5g組成厚度為200WI1的薄膜;所述的聚乙醇酸顆粒的平 均粒徑200μπι，分子量為11萬;所述聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物的分子量為20萬。
[0023] 實施例3 一種滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜，W重量份計，由聚乙醇酸顆粒 2g和聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物llg組成厚度為100WI1的薄膜;所述的聚乙醇酸顆粒的 平均粒徑80μπι，分子量為10萬;所述聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物的分子量為12萬。
[0024] 實施例4 一種滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜，W重量份計，由聚乙醇酸顆粒 1.5g和聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物1?組成厚度為60μπι的薄膜;所述的聚乙醇酸顆粒的 平均粒徑50μπι，分子量為10萬;所述聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物的分子量為15萬。
[0025] 實施例5 實施例1所述的滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜的制備方法，包括W 下步驟： ① 將乳酸20g和Ξ亞甲基碳酸醋lOg置于反應蓋中，在氮氣保護下，加入辛酸亞錫 0.02g，抽真空后在140°C下反應24小時，得到反應液； ② 向步驟①所得反應液中加入30ml二氯甲燒溶解，然后加入30ml乙醇攬拌得到沉淀， 將所得沉淀在40°C下真空干燥45小時，得到聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物20g; ③ 將所得聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物15g加入200ml二氯甲燒中充分攬拌得到溶 液； ④ 將3g分子量為9萬的聚乙醇酸在低溫超微粉碎機下粉碎，得到平均粒徑ΙΟμπι的聚乙 醇酸顆粒； ⑤ 將Ig步驟④所得聚乙醇酸顆粒加入到步驟③所得溶液中，攬拌均勻得到混懸液，將 所得混合液倒入聚四氣乙締槽中，在20°C下將二氯甲燒揮發5小時，得到滲雜聚乙醇酸顆粒 的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜。
[00%] 實施例6 實施例2所述的滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜的制備方法，包括W 下步驟:①將乳酸50g和Ξ亞甲基碳酸醋lOg置于反應蓋中，在氮氣保護下，加入辛酸亞錫 0.03g，抽真空后在160°C下反應48小時，得到反應液； ② 向步驟①所得反應液中加入300ml二氯甲燒溶解，然后加入180ml乙醇攬拌得到沉 淀，將所得沉淀在50°C下真空干燥50小時，得到聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物50g; ③ 取5g步驟②所得聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物加入75ml二氯甲燒中充分攬拌得到 溶液； ④ 將5g分子量為11萬的聚乙醇酸在低溫超微粉碎機下粉碎，得到平均粒徑200WI1的聚 乙醇酸顆粒； ⑤ 取3g步驟④所得聚乙醇酸顆粒加入到步驟③所得溶液中，攬拌均勻得到混懸液，將 所得混合液倒入聚四氣乙締槽中，在30°C下將二氯甲燒揮發8小時，得到滲雜聚乙醇酸顆粒 的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜。
[0027] 實施例7 實施例3所述的滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜的制備方法，包括W 下步驟:①將乳酸30g和Ξ亞甲基碳酸醋lOg置于反應蓋中，在氮氣保護下，加入辛酸亞錫 0.02g，抽真空后在150°C下反應36小時，得到反應液； ② 向步驟①所得反應液中加入120ml二氯甲燒溶解，然后加入80ml乙醇攬拌得到沉淀， 將所得沉淀在45°C下真空干燥48小時，得到聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物； ③ 將步驟②所得聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物llg加入120ml二氯甲燒中充分攬拌得 到溶液； ④ 將分子量為10萬的聚乙醇酸在低溫超微粉碎機下粉碎，得到平均粒徑80WI1的聚乙醇 酸顆粒； ⑤ 將步驟④所得聚乙醇酸顆粒2g加入到步驟③所得溶液中，攬拌均勻得到混懸液，將 所得混合液倒入聚四氣乙締槽中，在22°C下將二氯甲燒揮發6小時，得到滲雜聚乙醇酸顆粒 的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜。
[0028] 實施例8 實施例4所述的滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜的制備方法，包括W 下步驟:①將乳酸30g和Ξ亞甲基碳酸醋lOg置于反應蓋中，在氮氣保護下，加入辛酸亞錫 0.03份，抽真空后在145°C下反應30小時，得到反應液； ② 向步驟①所得反應液中加入160ml二氯甲燒溶解，然后加入80ml乙醇攬拌得到沉淀， 將所得沉淀在42°C下真空干燥46小時，得到聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物； ③ 將所得聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋共聚物1?加入130ml二氯甲燒中充分攬拌得到溶 液； ④ 將5g分子量為10萬的聚乙醇酸在低溫超微粉碎機下粉碎，得到平均粒徑50WI1的聚乙 醇酸顆粒； ⑤ 將步驟④所得聚乙醇酸顆粒1.5g加入到步驟③所得溶液中，攬拌均勻得到混懸液， 將所得混合液倒入聚四氣乙締槽中，在24°C下將二氯甲燒揮發7小時，得到滲雜聚乙醇酸顆 粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜。
[0029] 將本發明實施例1~4的滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜進行W 下動物實驗。
[0030] 動物模型的建立:腰椎板切除手術： SD大鼠100只，按性別、體重隨機分為5組，每組20只，雌雄各半。大鼠 W1%戊己比妥鋼 (約30mg/kg)腹腔注射麻醉后，俯邸位固定，腰1、腰2周圍皮膚備皮處理，暴露皮膚，W艦伏 消毒，消毒后鋪巾。手術取背側正中切口，長約2-3畑1，逐層切開皮膚與淺筋膜，分離腰1-腰2 椎體的椎旁肌，暴露腰1棘突后行腰1椎板切除術，暴露硬膜囊。W生理鹽水沖洗傷口，將手 術區域充分止血后，實驗1~4組對應將實施例1~4所得的滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞 甲基碳酸醋薄膜覆蓋于大鼠的硬膜囊裸露區，對照5組不予處理。上述操作完成后依次縫合 肌肉、筋膜和皮膚。術后所有動物在同條件下分籠飼養。
[0031] 造模后于2周、4周、6周和8周每組大鼠隨機處死5只，觀察各組大鼠的薄膜的降解 情況、炎癥反應情況、血管增生情況和粘連情況，并用Rydell評分對硬膜外癒痕粘連情況評 分。
[0032] 0級:硬膜囊與癒痕組織無明顯粘連； I級:硬膜外有稀疏而散在的膜性粘連，癒痕組織易與硬膜囊純性分離； II級:硬膜囊與癒痕組織粘連較廣泛和致密，純性分離阻力較大，分離后硬膜囊仍保持 完整； III級:粘連廣泛、致密，硬膜囊與癒痕無法純性分離，銳性分離后的硬膜囊有撕裂。
[0033] 使用本發明實施例1~4的滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜的實 驗組情況基本一致，2周時見薄膜覆蓋于硬膜上，質地較脆，易從硬膜上取下，20例均與硬膜 無粘連;4周時微孔膜基本完整，質地脆，20例硬脊膜與PLGA膜之間有一膜樣組織生成，19例 硬膜外無擁痕粘連，使用實施例1的一例少量膜性粘連，可純性分離;6周時微孔膜為碎片 狀，卷曲明顯，硬脊膜與微孔膜之間有一潛在間隙生成，使用實施例2的一例1例擁痕與硬脊 膜少量膜性粘連，可純性分離，其余19例無粘連;8周時微孔膜大部分降解成較小碎片，有吸 收，表面成膠凍狀，硬膜外擁痕與硬脊膜間有潛在間隙存在，硬膜表面光滑，擁痕與硬脊膜 無粘連。
[0034] 對照5組使用分子量10萬的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜，乳酸和Ξ亞甲基碳酸醋 質量比為3:1，薄膜厚度為50μπι，2周時，5例動物硬脊膜背側均有大片肉芽組織形成，質地較 軟，與硬脊膜粘連不明顯，較易分離;4周時肉芽組織轉變為擁痕，5例均見擁痕與硬膜囊粘 連，1例難于純性分離;6周時見大量擁痕組織增生，硬脊膜與硬膜外擁痕中、重度粘連，擁痕 質堅初，2例尚可與硬膜囊純性分離，3例無法分離;8周時硬膜外擁痕組織減少，擁痕組織質 地漸硬，與硬膜完全粘連，緊貼于新生椎板下亦有擁痕組織，其中3例擁痕與硬脊膜無法純 性分離，或分離后部分硬膜不完整，2例硬膜雖完整，但表面不光滑，有擁痕附著。具體的粘 連分級如表1所示。
[0035] 表1粘連分級結果表
本發明的滲雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-Ξ亞甲基碳酸醋薄膜植入硬膜外，能有效防止 硬脊膜外來自后方的擁痕組織向椎管內侵入，起到空間屏障作用，明顯的減少了擁痕組織 形成的量，減輕了來自后方的纖維擁痕組織侵入椎管所造成的硬脊膜周圍擁痕粘連。
[0036] 動物試驗探查 對實施例3的薄膜進行探查，其中聚乙醇酸PGA的分子量為10萬，在動物實驗的前4周， 此時微孔膜保持基本完整，將微孔膜取出清洗干燥后，分別對植入前，植入2周、4周、6周和8 周的樣品進行掃描電鏡觀察，可得如下結果:植入前膜無孔，植入2周出現少量微孔，4周時 出現大量微孔，微孔孔徑與PGA顆粒尺寸基本一致，微孔膜于4~6周破碎，8周時大部分降解 成較小碎片。此外，通過密度法計算植入4周時樣品的孔隙率，可知孔隙率與PGA微粒添加比 例基本相符。
【主權項】
1. 一種摻雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-三亞甲基碳酸酯薄膜，其特征在于：以重量份計， 由聚乙醇酸顆粒1~3份和聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物5~15份組成厚度為20~200μπι的薄 膜;所述的聚乙醇酸顆粒的平均粒徑10~200μπι，分子量為9~11萬;所述聚乳酸-三亞甲基碳 酸酯共聚物的分子量為10~20萬。2. 根據權利要求1所述的摻雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-三亞甲基碳酸酯薄膜，其特征在 于:聚乙醇酸顆粒的平均粒徑為50μπι。3. 根據權利要求1所述的摻雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-三亞甲基碳酸酯薄膜，其特征在 于:聚乙醇酸的分子量為10萬。4. 權利要求1所述的摻雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-三亞甲基碳酸酯薄膜的制備方法，其 特征在于:包括以下步驟： ① 以重量份計，將乳酸200~500份和三亞甲基碳酸酯100份置于反應釜中，在氮氣保護 下，加入辛酸亞錫0.15~0.3份，抽真空后在140~160°C下反應24~48小時，得到反應液； ② 向步驟①所得反應液中加入二氯甲烷溶解，然后加入乙醇攪拌得到沉淀，將所得沉 淀在40~50 °C下真空干燥45~50小時，得到聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物;所述反應液、二 氯甲燒和乙醇的質量體積比為lg: 1~5ml: 1~3ml; ③ 將步驟②所得聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物5~15份加入二氯甲烷中充分攪拌得到 溶液;所述聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物和二氯甲烷的質量體積比為lg: 10~15ml; ④ 將分子量為9~11萬的聚乙醇酸在低溫超微粉碎機下粉碎，得到平均粒徑10~200μπι的 聚乙醇酸顆粒； ⑤ 將步驟④所得聚乙醇酸顆粒1~3份加入到步驟③所得溶液中，攪拌均勻得到混懸液， 將所得混合液倒入聚四氟乙烯槽中，在20~30°C下將二氯甲烷揮發5~8小時，得到摻雜聚乙 醇酸顆粒的聚乳酸-三亞甲基碳酸酯薄膜。5. 根據權利要求4所述的摻雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-三亞甲基碳酸酯薄膜的制備方 法，其特征在于:乳酸、三亞甲基碳酸酯和辛酸亞錫的重量比為400:100:0.2。6. 根據權利要求4所述的摻雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-三亞甲基碳酸酯薄膜的制備方 法，其特征在于:聚乙醇酸顆粒的平均粒徑為50μπι。7. 權利要求1所述的摻雜聚乙醇酸顆粒的聚乳酸-三亞甲基碳酸酯薄膜的用途，其特征 在于：用于外科手術中防止術后組織粘連。
【文檔編號】A61L31/14GK105999433SQ201610309862
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月11日
【發明人】劉陽, 馬麗霞, 董浩, 王傳棟, 王勤, 王憲朋, 杜旭, 朱愛臣
【申請人】山東省藥學科學院