一種誘導(dǎo)亞低溫的藥物組合制劑及其應(yīng)用

一種誘導(dǎo)亞低溫的藥物組合制劑及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種誘導(dǎo)亞低溫的藥物組合制劑及其應(yīng)用，本誘導(dǎo)亞低溫的藥物組合制劑包括麻醉藥、體溫調(diào)節(jié)劑和鎮(zhèn)靜劑，所述麻醉藥給藥劑量為10～500mg/kg，所述體溫調(diào)節(jié)劑給藥劑量為5～50mg/kg，所述鎮(zhèn)靜劑給藥劑量為5～50mg/kg。本發(fā)明藥物組合制劑在誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性亞低溫時(shí)可以減輕應(yīng)激反應(yīng)和防止皮膚凍傷，迅速達(dá)到目標(biāo)溫度，使給藥受體的代謝明顯降低，體溫波動(dòng)小且血糖可控制在正常范圍內(nèi)，適用于化學(xué)或藥物中毒、缺氧、創(chuàng)傷、缺血、內(nèi)毒素血癥、皮膚燒傷、低血糖等危急重癥的急救。
【專利說(shuō)明】
-種誘導(dǎo)亞低溫的藥物組合制劑及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及一種誘導(dǎo)亞低溫的藥物組合制劑及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 國(guó)際醫(yī)學(xué)界通常將低溫分為4級(jí):32~35°C為輕度低溫(mild hypothermia);28~ 32 °C 為中度低溫（moderate hypothermia) ; 17 ~27 °C 為深度低溫（profound hypothermia); 16°C W下為超深度低溫（ultra-profound hypothermia)。亞低溫主要指輕、 中度低溫(28°C~35°C)。在臨床上亞低溫治療又稱為冬眠療法或人工冬眠。亞低溫冬眠療 法在臨床上用于各種各樣病理生理性損傷的器官保護(hù)已有四五十年，包括缺血損傷，如屯、 臟驟停，失血，低血糖癥，超重力，W及減輕許多藥物和環(huán)境毒物的毒性。
[0003] 目前，臨床上治療性亞低溫一般包括外部和內(nèi)部的降溫方法。外部降溫方法，一般 是通過(guò)接觸機(jī)體的皮膚或毛發(fā)進(jìn)行降溫，如冰水浸浴，降溫毯、冰袋等方式，或降低周圍環(huán) 境溫度和采取在機(jī)體的皮膚上吹冷風(fēng)等方式。內(nèi)部降溫一般是通過(guò)輸注冷的自體動(dòng)脈血或 冷的生理鹽水。運(yùn)些常見(jiàn)的治療性亞低溫方法被稱為強(qiáng)制性降溫(forced hypothermia)， 也稱非調(diào)節(jié)性低溫，具體是指非調(diào)節(jié)性地將體溫被動(dòng)地降低到正常體溫調(diào)定點(diǎn)水平W下(Τ set)。機(jī)體為克服強(qiáng)制性降溫期間體溫的不斷下降，通過(guò)調(diào)節(jié)溫度感受器的機(jī)制來(lái)增加產(chǎn) 熱和降低熱量損失，如顫抖、非顫抖性產(chǎn)熱，外周血管收縮或應(yīng)激激素釋放等。運(yùn)些溫度感 受器的反應(yīng)阻礙了目標(biāo)降溫溫度的到達(dá)，同時(shí)引起過(guò)度的生理和屯、理的應(yīng)激反應(yīng)，從而影 響低溫治療效果，甚至產(chǎn)生更不好的結(jié)果。
[0004] 通過(guò)中樞溫度調(diào)定點(diǎn)下調(diào)達(dá)到的降溫的方法稱調(diào)節(jié)性低溫（regulated hypothermia)。在調(diào)節(jié)性降溫過(guò)程中的生理應(yīng)激反應(yīng)明顯降低，如屯、動(dòng)過(guò)速、呼吸急促W及 腎上腺與甲狀腺分泌增加的現(xiàn)象均很少出現(xiàn)。調(diào)節(jié)性低溫是在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)下的通過(guò)自身 調(diào)節(jié)降溫，其副作用小，可W達(dá)到低溫治療的最佳效果。因此，尋找有效的調(diào)節(jié)性亞低溫的 誘導(dǎo)藥物組合W及具有快速誘導(dǎo)亞低溫并產(chǎn)生最小的應(yīng)激反應(yīng)是有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種誘導(dǎo)亞低溫的藥物組合制劑及其應(yīng)用，本 藥物組合制劑能快速有效誘導(dǎo)亞低溫，將藥物組合制劑和外部降溫配合，按一定順序給藥 應(yīng)用于危急重急救中，使給藥受體快速降至亞低溫，明顯降低代謝。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下：一種誘導(dǎo)亞低溫的藥物組合制劑，包 括麻醉藥、體溫調(diào)節(jié)劑和鎮(zhèn)靜劑，所述麻醉藥給藥劑量為10~500mg/kg，所述體溫調(diào)節(jié)劑給 藥劑量為5~50mg/kg，所述鎮(zhèn)靜劑給藥劑量為5~50mg/kg;
[0007] 所述麻醉藥選自氨基甲酸乙醋、水合氯醒、戊己比妥鋼、氯胺酬、α-氯醒糖、苯己比 妥中的一種或任意幾種的組合；
[000引所述體溫調(diào)節(jié)劑選自多己胺受體激動(dòng)劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、腺巧Α1受體激動(dòng) 劑、精氨酸加壓素、神經(jīng)降壓素類似物中的一種或任意幾種的組合；
[0009] 所述鎮(zhèn)靜劑選自異丙嗦、乙酷丙嗦中的一種或任意幾種的組合。
[0010] 在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可W做如下改進(jìn)。
[0011] 進(jìn)一步，所述麻醉藥給藥劑量為30~300mg/kg;所述體溫調(diào)節(jié)劑給藥劑量為5~ 20mg/kg;所述鎮(zhèn)靜劑給藥劑量為5~20mg/kg。
[0012] 進(jìn)一步，所述麻醉藥選自水合氯醒、戊己比妥鋼中的一種或任意幾種的組合。
[0013] 進(jìn)一步，所述多己胺受體激動(dòng)劑選自漠隱亭、培高利特、普拉克索中的一種或任意 幾種的組合。
[0014] 進(jìn)一步，所述腺巧A1受體激動(dòng)劑選自腺巧、腺巧類似物、環(huán)己基腺巧或苯異丙腺 巧。
[0015] 進(jìn)一步，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑選自氯丙嗦。
[0016] 進(jìn)一步，本藥物組合制劑還包括鎮(zhèn)痛劑、肌松藥、抗氧化劑、抗高血糖、抗屯、律失常 藥、作用于血管的藥物中的一種或任意幾種的組合。
[0017] 本發(fā)明還提供一種上述藥物組合制劑用于制備危急重急救藥物中的應(yīng)用。
[0018] 在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可W做如下改進(jìn)。
[0019] 進(jìn)一步，所述危急重急救指對(duì)化學(xué)或藥物中毒、缺氧、創(chuàng)傷、缺血、內(nèi)毒素血癥、皮 膚燒傷、低血糖所致重癥的急救。
[0020] 本誘導(dǎo)亞低溫的藥物組合制劑的使用方法為：
[0021 ] 1)哺乳動(dòng)物術(shù)前不禁食和不禁水，在哺乳動(dòng)物上先給麻醉藥；
[0022] 2)麻倒后接著給體溫調(diào)節(jié)劑和鎮(zhèn)靜劑，體溫調(diào)節(jié)劑和鎮(zhèn)靜劑同時(shí)或分開給藥;在 創(chuàng)傷和燒傷情況下，除了給體溫調(diào)節(jié)劑和鎮(zhèn)靜劑，還可添加鎮(zhèn)痛劑，如贓替晚5~20mg/kg或 舒芬太尼0.005~0.2mg/kg;
[0023] 3)體溫調(diào)節(jié)劑給藥后5~30分鐘，采用降溫毯對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行快速物理降溫，也可 W用市場(chǎng)上銷售的降溫儀器對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行降溫；
[0024] 4)待哺乳動(dòng)物體溫降到30±2°C時(shí)，將哺乳動(dòng)物放置在20±2°C的環(huán)境中，使體溫 維持在30±2°C，哺乳動(dòng)物在維持亞低溫期間要持續(xù)監(jiān)測(cè)體溫、血糖和代謝，降溫的過(guò)程不 會(huì)出現(xiàn)肌顫，給藥后1~化隨著藥效降低，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肌顫，如果出現(xiàn)肌顫要進(jìn)一步補(bǔ)充麻 醉藥和/或肌松藥。
[0025] 上述降溫毯的制作方法為:取冰袋，待冰袋融化后，用注射器將其內(nèi)容物導(dǎo)入測(cè)血 壓的袖帶中，將袖帶卷在圓形柱體或方形柱體上并進(jìn)行固定，放入-i〇°cw下冰箱進(jìn)行冷凍 定型后，從冰箱拿出，抽掉圓形柱體或方形柱體，將給藥受體放置降溫毯里面或用降溫毯包 裹給藥受體進(jìn)行快速物理降溫。
[0026] 本文中所述給藥受體即是哺乳動(dòng)物。
[0027] 本發(fā)明的有益效果是：
[0028] 1、本發(fā)明藥物組合制劑可應(yīng)用于醫(yī)學(xué)上的危急重急救，特別是化學(xué)或藥物中毒、 缺氧、創(chuàng)傷、缺血、內(nèi)毒素血癥、皮膚燒傷、低血糖等危急重急救。
[0029] 2、本發(fā)明藥物組合制劑在誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性亞低溫時(shí)可W減輕應(yīng)激反應(yīng)和皮膚凍傷，迅 速達(dá)到目標(biāo)溫度;給藥受體的代謝明顯降低，且體溫波動(dòng)小，血糖可控制在正常范圍內(nèi)。
[0030] 3、本發(fā)明不需要特殊設(shè)備，可避免有創(chuàng)操作、并發(fā)癥多、價(jià)格昂貴等不利于亞低溫 冬眠療法開展的因素。
[0031] 4、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明誘導(dǎo)亞低溫的藥物組合制劑對(duì)化學(xué)或藥物中毒、缺氧、 創(chuàng)傷、缺血、內(nèi)毒素血癥、燒傷、低血糖等危急重急救具有明顯緩解癥狀和延長(zhǎng)死亡時(shí)間的 效果，且治療功效優(yōu)于非調(diào)節(jié)性降溫。在縮短誘導(dǎo)時(shí)間的同時(shí)不會(huì)引起強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，降 溫過(guò)程中應(yīng)激反應(yīng)不會(huì)出現(xiàn)肌顫，能夠迅速達(dá)到目標(biāo)溫度(30±2°C)，亞低溫期間代謝也可 明顯降低，可降低至40~70%;哺乳動(dòng)物皮膚凍傷減少，血糖控制在正常范圍內(nèi)波動(dòng)。
【附圖說(shuō)明】
[0032] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑對(duì)大鼠體溫的影響圖；
[0033] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑對(duì)大鼠血糖的影響圖；
[0034] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例1調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑對(duì)大鼠代謝的影響圖。
【具體實(shí)施方式】
[0035] W下對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限 定本發(fā)明的范圍。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] -、藥物組合制劑的藥物成分及劑量
[003引1、麻醉藥:戊己比妥鋼(50mg/kg)或水合氯醒(300mg/kg)
[00例 2、體溫調(diào)節(jié)劑:氯丙嗦(5mg/kg)、漠隱亭(20mg/kg)或5-憐酸腺巧（1 Omg/kg)
[0040] 3、鎮(zhèn)靜劑:異丙嗦(5mg/kg)或乙酷丙嗦(20mg/kg)
[0041 ] 二、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性亞低溫的方法
[0042] 1.1實(shí)驗(yàn)材料與儀器
[0043] 健康成年雄性SD大鼠，體重為250 ± 50g，大鼠由福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中屯、提供。
[0044] 快速降溫用的降溫毯及維持亞低溫的低溫控制箱。
[0045] 1.2實(shí)驗(yàn)分組
[0046] 將18只正常大鼠隨機(jī)分為3組，每組6只。生理鹽水對(duì)照組:常溫組，陽(yáng)性對(duì)照組:純 物理降溫組，實(shí)驗(yàn)組:亞低溫冬眠組。
[0047] 1.3實(shí)驗(yàn)處理
[004引1.3.1亞低溫冬眠實(shí)施
[0049]將待實(shí)施亞低溫冬眠的大鼠，在測(cè)完基礎(chǔ)體溫、血糖、代謝后，進(jìn)行亞低溫實(shí)施。首 先打麻醉藥，待大鼠完全麻倒后，接著給體溫調(diào)節(jié)劑和鎮(zhèn)靜劑，待體溫調(diào)節(jié)劑和鎮(zhèn)靜劑給藥 后5~15分鐘，接著用自制"降溫毯"快速降溫，待體溫降至32°C，此時(shí)停止快速物理降溫，將 大鼠放置20~22°C的環(huán)境溫度中。通過(guò)藥物誘導(dǎo)，可W避免直接物理降溫導(dǎo)致大鼠強(qiáng)烈的 顫抖等應(yīng)激反應(yīng)。目標(biāo)溫度30±2°C，持續(xù)觀測(cè)大鼠肛溫的變化。所有大鼠均在15~30分鐘 內(nèi)達(dá)到目標(biāo)溫度。
[0化日]1.3.2純物理降溫實(shí)施
[0051]將待實(shí)施純物理降溫的大鼠，在測(cè)完基礎(chǔ)體溫、血糖、代謝后，剌掉大鼠身上70~ 80%的毛發(fā)，接著放置通風(fēng)鼠籠，將鼠籠放置在4Γ低溫控制箱中，冰袋置于鼠籠外輔助降 溫〇
[00日2] 1.3.3常溫組
[0053] 將待實(shí)施常溫組的大鼠，在測(cè)完基礎(chǔ)體溫、血糖、代謝后，放置正常室溫下23~25 °(：環(huán)境中。
[0化4] 1.4體溫監(jiān)測(cè)
[0化5] 采用熱電偶溫度計(jì)（TES1310，(TC~50. (TC)監(jiān)測(cè)大鼠直腸溫度，在溫度計(jì)的探頭 上涂凡±林，然后將探頭插入大鼠肛內(nèi)，深度3~4cm。持續(xù)監(jiān)測(cè)大鼠體溫4~5小時(shí)。
[0化6] 1.5血糖監(jiān)測(cè)
[0057]大鼠的血糖測(cè)定點(diǎn)為:基礎(chǔ)值(0)、快速物理降溫后（30分鐘），亞低溫1小時(shí)（90分 鐘），2小時(shí)（180分鐘），3小時(shí)（210分鐘），4小時(shí)（270分鐘）。在大鼠接近尾尖處常規(guī)酒精消 毒，針刺尾靜脈后出血，應(yīng)用易準(zhǔn)GA-3型血糖儀(Ξ諾生物傳感股份有限公司）測(cè)量血糖，按 照操作說(shuō)明書進(jìn)行操作。
[0化引 1.6代謝監(jiān)測(cè)
[0059] 采用耗氧量簡(jiǎn)易測(cè)定裝置，儀器裝置和測(cè)定方法參照云南師范大學(xué)生命科學(xué)院的 生態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)。呼吸室體積為化，用化0即及收呼吸室內(nèi)的C〇2和水分。實(shí)驗(yàn)前先讓動(dòng)物在呼吸 室內(nèi)適應(yīng)30分鐘，待動(dòng)物穩(wěn)定后，開始進(jìn)行耗氧量測(cè)定，每隔2分鐘記錄一次，經(jīng)15~20分鐘 即停止，選取5個(gè)連續(xù)穩(wěn)定的最低值來(lái)計(jì)算代謝率，所有代謝率均校正為標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下(0°C和 1個(gè)大氣壓）。基礎(chǔ)代謝率測(cè)定時(shí)，因受動(dòng)物活躍程度影響多，為確保基礎(chǔ)耗氧量的測(cè)定值穩(wěn) 定性和準(zhǔn)確性，一般測(cè)2~3次，選取數(shù)值最穩(wěn)定那組。快速降溫后、亞低溫1小時(shí)、2小時(shí)、3小 時(shí)、4小時(shí)后各測(cè)一次代謝值，因大鼠處于深睡眠中，狀態(tài)較一致，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)只測(cè)一次。
[0060] 1.7"降溫毯"的制作方法
[0061] 1.7.1 材料：
[0062] 測(cè)量人血壓的袖帶，冰袋，50ml注射器，類似成年大鼠大小的圓形空瓶子。
[0063] 1.7.2制作方法：
[0064] 待冰袋融化后，用50ml注射器將其內(nèi)容物，導(dǎo)入測(cè)血壓的袖帶中，裝入降溫材料 后，將一個(gè)圓形空瓶子放入袖帶，接著將袖帶卷起，進(jìn)行定型，然后放入-20°C冰箱進(jìn)行冷 凍。
[0065] 使用時(shí)，抽掉空瓶子，將大鼠放置里面進(jìn)行快速物理降溫。
[0066] 1.7.3 優(yōu)點(diǎn)：
[0067] 全身均勻接觸，不會(huì)導(dǎo)致皮膚凍傷，避免因冰袋放置其上導(dǎo)致的壓傷;快速降溫； 方便簡(jiǎn)潔。
[0068] Ξ、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性亞低溫的結(jié)果
[0069] 1、調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑對(duì)大鼠體溫的影響
[0070] 給予調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑后體溫明顯下降，給藥20~30分鐘后體溫可降至32 °C W下，從給藥后30分鐘一直至180分鐘，體溫在28~32°C。在給藥180分鐘至270分鐘，體溫 升高一些，32~35°C波動(dòng)。此外，與陽(yáng)性對(duì)照組(純物理降溫組）比較，調(diào)節(jié)性組合制劑在誘 導(dǎo)低溫的時(shí)間和程度上明顯效果更好。由此可知，調(diào)節(jié)性低溫組合制劑強(qiáng)于目前常用的純 物理降溫，在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，誘導(dǎo)大鼠降溫快，體溫波動(dòng)小，亞低溫控制良好，維持時(shí)間 長(zhǎng)。調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑對(duì)大鼠體溫的影響見(jiàn)圖1。
[0071 ] 2、調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑對(duì)大鼠血糖的影響
[0072]給予調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑后，大鼠各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖沒(méi)有明顯差異，由此可知 調(diào)節(jié)性藥物組合制劑明顯降低大鼠體溫時(shí)，對(duì)血糖的影響不大。調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑 對(duì)大鼠血糖的影響見(jiàn)圖2。
[0073] 3、調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑對(duì)大鼠代謝的影響
[0074] 給予調(diào)節(jié)性低溫組合制劑后代謝明顯下降，給藥30分鐘后代謝可降至40~70%。 在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，代謝降低快，維持時(shí)間長(zhǎng)(270分鐘W上）。降溫時(shí)沒(méi)有像純物理降溫出 現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致代謝增加。調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑對(duì)大鼠代謝的影響見(jiàn)圖3。
[0075] 實(shí)施例2調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑在藥物中毒中的運(yùn)用
[0076] 1材料說(shuō)明
[0077] 健康成年雄性SD大鼠，體重為250 ± 50g，大鼠由福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中屯、提供。 [007引2實(shí)驗(yàn)方法
[0079] 2.1實(shí)驗(yàn)分組
[0080] 將12只正常大鼠隨機(jī)分為2組，每組6只。對(duì)照組:異煙阱中毒組，實(shí)驗(yàn)組:異煙阱亞 低溫冬眠組。
[0081 ] 2.2實(shí)驗(yàn)處理
[0082] 異煙阱中毒實(shí)施，大鼠腹腔注射異煙阱400mg/kg。對(duì)于異煙阱中毒組，給藥后觀察 和記錄每次驚厥出現(xiàn)和持續(xù)的時(shí)間，W及死亡的時(shí)間。對(duì)于異煙阱亞低溫冬眠組，當(dāng)大鼠首 次出現(xiàn)驚厥現(xiàn)象時(shí)，立即實(shí)施調(diào)節(jié)性低溫組合制劑方案，【具體實(shí)施方式】如實(shí)施例1所述，接 著觀察大鼠是否出現(xiàn)中毒癥狀和死亡現(xiàn)象。
[0083] 3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0084] 如表1所示，異煙阱中毒后，大鼠一般在60分鐘內(nèi)出現(xiàn)驚厥癥狀，在90分鐘內(nèi)出現(xiàn) 死亡。若是在大鼠首次出現(xiàn)中毒癥狀如驚厥或震顫后馬上給予調(diào)節(jié)性低溫組合制劑，使大 鼠體溫和代謝明顯降低，可見(jiàn)驚厥癥狀明顯減輕甚至消失，也明顯延緩死亡時(shí)間。
[0085] 表1調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑對(duì)大鼠異煙阱中毒的影響
[0086]
[0087] 實(shí)驗(yàn)證明：調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑給予后具有明顯的緩解驚厥癥狀和延長(zhǎng)死亡 時(shí)間。
[0088] 實(shí)施例3調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑在農(nóng)藥中毒中的運(yùn)用
[0089] 1實(shí)驗(yàn)材料
[0090] 健康成年雄性SD大鼠，2~3月，體重為250±50g，大鼠由福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中 屯、提供。
[0091 ] 2實(shí)驗(yàn)方法
[0092] 2.1實(shí)驗(yàn)分組
[0093] 將12只正常大鼠隨機(jī)分為2組，每組6只。對(duì)照組:殺蟲雙中毒組，實(shí)驗(yàn)組:殺蟲雙亞 低溫冬眠組。
[0094] 2.2實(shí)驗(yàn)處理
[00M]殺蟲雙中毒實(shí)施，大鼠灌胃口服殺蟲雙1800mg/kg，給藥后觀察大鼠癥狀。對(duì)于殺 蟲雙中毒組，只給予殺蟲雙，然后觀察和記錄出現(xiàn)中毒癥狀的時(shí)間和現(xiàn)象，如活動(dòng)增強(qiáng)，全 身震顫，不自主地急性挪跳或陣?yán)钚猿閾u，迅速出現(xiàn)強(qiáng)直性驚厥，先停止呼吸，后停止屯、搏， W及死亡的時(shí)間。對(duì)于殺蟲雙亞低溫冬眠組，當(dāng)灌胃口服殺蟲雙1800mg/kg后，立即實(shí)施調(diào) 節(jié)性低溫組合制劑方案，【具體實(shí)施方式】如實(shí)施例1所述，接著觀察大鼠是否出現(xiàn)中毒癥狀和 死亡現(xiàn)象。
[0096] 3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0097] 如表2所示，殺蟲雙急性中毒后，一般在30分鐘內(nèi)會(huì)出現(xiàn)震顫，急性挪跳、陣?yán)钚猿?搖，強(qiáng)制性驚厥等中毒癥狀，在60分鐘內(nèi)會(huì)出現(xiàn)死亡。若是在殺蟲雙急性中毒后馬上實(shí)施調(diào) 節(jié)性低溫組合制劑方案，可見(jiàn)中毒發(fā)作時(shí)間顯著延長(zhǎng)、癥狀明顯減輕，死亡時(shí)間也明顯延 長(zhǎng)。由此提示，調(diào)節(jié)性藥物組合制劑在農(nóng)藥中毒中，能為搶救爭(zhēng)取更多寶貴的生命時(shí)間。
[0098] 表2殺蟲雙急性中毒后調(diào)節(jié)性組合制劑的解救效果 [00991
[0100]實(shí)驗(yàn)證明：調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑給予后具有明顯緩解中毒癥狀和延長(zhǎng)死亡時(shí) 間。
[0101 ]實(shí)施例4調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑在缺氧中的運(yùn)用
[0102] 1實(shí)驗(yàn)材料
[0103] 健康成年雄性SD大鼠，體重為250±50g，大鼠由福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中屯、提供。
[0104] 2實(shí)驗(yàn)方法 [01化]2.1實(shí)驗(yàn)分組
[0106] 將12只正常大鼠隨機(jī)分為2組，每組6只。對(duì)照組:缺氧組，實(shí)驗(yàn)組:缺氧亞低溫冬眠 組。
[0107] 2.2實(shí)驗(yàn)實(shí)施
[0108] 基本原理:將大鼠放入裝有一定量的氨氧化鋼的真空干燥器(可吸收化真空干燥 器瓶?jī)?nèi)C〇2,密閉瓶蓋）。由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物呼出的C〇2被氨氧化鋼吸收，密閉容器內(nèi)氣體不斷減 少，氧分壓不斷下降，形成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物低壓低氧性缺氧。當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處于興奮、煩躁?duì)顟B(tài)、鼻唇 和四肢發(fā)組、呼吸淺快時(shí)，判斷動(dòng)物達(dá)到明顯缺氧。
[0109] 具體實(shí)施:缺氧組大鼠，在稱完體重后，直接放置裝有氨氧化鋼的密閉真空干燥 器，觀察出現(xiàn)明顯缺氧和死亡時(shí)間。缺氧亞低溫冬眠組，在稱完體重后，就先進(jìn)行調(diào)節(jié)性低 溫組合制劑方案，【具體實(shí)施方式】如實(shí)施例1所述，待大鼠體溫降至32Γ后，將大鼠放置裝有 氨氧化鋼的密閉真空干燥器，觀察出現(xiàn)明顯缺氧和死亡時(shí)間。
[0110] 3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0111] 如表3所示，大鼠在缺氧狀況下，會(huì)出現(xiàn)興奮、煩躁、發(fā)組、呼吸淺快癥狀，而興奮和 煩躁會(huì)加重其缺氧狀況，其出現(xiàn)死亡時(shí)間約在60分鐘。若是對(duì)大鼠先進(jìn)行調(diào)節(jié)性組合制劑 方案，讓大鼠處于低溫低代謝狀態(tài)，可見(jiàn)大鼠缺氧癥狀明顯減輕，死亡時(shí)間明顯延長(zhǎng)。由此 提示，調(diào)節(jié)性低溫組合制劑在缺氧狀況下，能為搶救爭(zhēng)取更多寶貴的生命時(shí)間。
[0112] 表3調(diào)節(jié)性組合制劑對(duì)大鼠缺氧的解救效果
[0113]
[0114] 實(shí)驗(yàn)證明：調(diào)節(jié)性低溫藥物組合制劑給予會(huì)具有明顯延長(zhǎng)死亡時(shí)間。
[0115] 最后應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，W上實(shí)施例僅用W說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制本發(fā)明， 盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對(duì) 發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，所述技術(shù)方案也不會(huì)脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神 和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種誘導(dǎo)亞低溫的藥物組合制劑，其特征在于，包括麻醉藥、體溫調(diào)節(jié)劑和鎮(zhèn)靜劑， 所述麻醉藥給藥劑量為10~500mg/kg，所述體溫調(diào)節(jié)劑給藥劑量為5~50mg/kg，所述鎮(zhèn)靜 劑給藥劑量為5~50mg/kg; 所述麻醉藥選自氨基甲酸乙酯、水合氯醛、戊巴比妥鈉、氯胺酮、氯醛糖、苯巴比妥中 的一種或任意幾種的組合； 所述體溫調(diào)節(jié)劑選自多巴胺受體激動(dòng)劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、腺苷Α1受體激動(dòng)劑、精 氨酸加壓素、神經(jīng)降壓素類似物中的一種或任意幾種的組合； 所述鎮(zhèn)靜劑選自異丙嗪、乙酰丙嗪中的一種或任意幾種的組合。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合制劑，其特征在于，所述麻醉藥給藥劑量為30~ 300mg/kg;所述體溫調(diào)節(jié)劑給藥劑量為5~20mg/kg;所述鎮(zhèn)靜劑給藥劑量為5~20mg/kg。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合制劑，其特征在于，所述麻醉藥選自水合氯醛、戊巴 比妥鈉中的一種或任意幾種的組合。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合制劑，其特征在于，所述多巴胺受體激動(dòng)劑選自溴隱 亭、培高利特、普拉克索中的一種或任意幾種的組合。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合制劑，其特征在于，所述腺苷A1受體激動(dòng)劑選自腺 苷、腺苷類似物、環(huán)己基腺苷或苯異丙腺苷。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合制劑，其特征在于，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑選自氯 丙嗪。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的藥物組合制劑，其特征在于，還包括鎮(zhèn)痛劑、肌松藥、抗 氧化劑、抗高血糖、抗心律失常藥、作用于血管的藥物中的一種或任意幾種的組合。8. -種如權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合制劑用于制備危急重急救藥物中的應(yīng)用。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述危急重急救指對(duì)化學(xué)或藥物中毒、缺 氧、創(chuàng)傷、缺血、內(nèi)毒素血癥、皮膚燒傷、低血糖所致重癥的急救。
【文檔編號(hào)】A61K31/48GK105998025SQ201610339676
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月20日
【發(fā)明人】周陽(yáng)璇, 林金香
【申請(qǐng)人】福州冬眠醫(yī)療科技有限公司