一種用于心血管疾病治療的固體口服型制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種穩定的固體口服型制劑，該固體口服型制劑含水量、雜質1及總雜含量在特定范圍內，綜合使得所述制劑具有儲存穩定性高的特點，較現有技術公開的制劑更符合工業化生產及臨床使用。
【專利說明】
一種用于心血管疾病治療的固體口服型制劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，特別涉及一種穩定性高的用于包括心衰在內心血管疾 病治療的固體口服型制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 心力衰竭(簡稱心衰），是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力 受損的一組復雜臨床綜合征。心力衰竭主要臨床表現為呼吸困難和乏力（活動耐量受限）， 以及液體潴留(肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發病率高，是 當今最重要的心血管疾病之一(《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》）。
[0003] 自2005年以來，由于心血管病危險因素的流行，我國心血管病的發病人數呈持續 增加的態勢。據統計，我國心血管病患者約為2.9億人，其中心力衰竭病患約有450萬人(《中 國心血管病報告2013》）。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)是被證實能降低患者病死率的第 一類藥物，也是循證醫學證據積累最多的藥物，是公認的治療心衰的首選藥物，依拉普利即 為常用于臨床心衰治療的ACEI之一。
[0004] 化合物1是一種用于治療心衰的藥物，其分子量為957.99。該化合物由化合物2和 化合物3通過非共價鍵結合而成的超分子絡合物(復合物），具有血管緊張素受體阻斷和中 性內肽酶抑制雙重作用。臨床實驗結果表明，與依拉普利治療組相比，化合物1使受試者因 心力衰竭住院率下降了21 %，并減少了心力衰竭的癥狀和身體限制，在降低心力衰竭患者 的死亡率和住院率方面優于依拉普利(N Engl J Med，2014,371 (1):993-1004)。據權威機 構預測，其全球年銷售額峰值有望達到50-100億美元。可以看出，化合物1是一種極具市場 潛力的抗心衰藥物，產品預計將于2015年下半年獲批上市。
[0005]
[0006] 由于化合物1對水不穩定，因此在制劑過程中應盡量避免將化合物暴露于水，因此 制劑工藝多采用干法工藝制備化合物1制劑。專利W02009061713公開了一種含有化合物1的 固體口服型制劑，該制劑采用干法制粒工藝制備，具有溶出性能好的特點，符合臨床給藥要 求。但是該干法制粒工藝僅考量了制劑的溶出性能，而對于制劑穩定性則并未進行研究。
[0007] 事實上，制劑穩定性是影響臨床給藥的重要因素之一，也是影響制劑質量及臨床 用藥風險的重要因素之一，而對于有效成分穩定性不高的制劑，需要尋找最有利于制劑長 期儲存的質量狀態。因此尋找有利于化合物1固體口服型制劑長期儲存的質量狀態是現有 技術需要解決的技術問題。
【發明內容】
[0008] 本發明的第一個目的在于克服現有技術的不足，提供一種穩定的含有化合物1的 固體口服型制劑，該固體口服型制劑具有儲存穩定性高的特點，較現有技術公開的制劑更 符合工業化生產及臨床使用。
[0009] 本發明的上述有益效果通過如下技術方案實現：
[0010] -種含有化合物1的固體口服型制劑，所述固體口服型制劑包含化合物1、填充劑、 粘合劑、崩解劑，其特征在于所述固體口服型制劑的水份含量為2.5%彡w %彡7.0%，雜質1 的含量低于1 .〇%，總雜含量低于1.3%。
[0011]通常情況下，影響制劑穩定性的因素很多，常見的影響因素有制劑質量、雜質含 量、水份、儲存溫度、儲存濕度等等，但對于特定產品，各影響因素對于質量的影響程度存在 差別，各因素之間也可能存在協同作用。在對化合物1固體口服型制劑的質量考察過程中， 我們驚奇的發現，對于化合物1，當固體口服型制劑同時滿足水份含量(w%)2.5%$w%< 7.0%，雜質1的含量低于1.0%，總雜含量低于1.3%時，所述固體口服型制劑可實現儲存穩 定性的優化。具體的，當其他條件趨于一致時，固體口服型制劑中水份含量2. 7.0 %，雜質1的含量低于1.0 %，總雜含量低于1.3%時，在加速儲存過程中，固體口服型制 劑的雜質增加相對緩慢，制劑吸潮或脫水速度減慢，且儲存過程中制劑顏色幾無改變。具體 的，雜質1是化合物2水解的產物，其可能是導致固體口服型制劑毒副作用的原因之一，且在 儲存過程中會有逐漸升高趨勢，因此，雜質1是化合物1固體口服型制劑需要重點控制的雜 質之一。我們發現，固體口服型制劑中水份含量、雜質1含量及總雜含量除各自影響制劑質 量外，三者之間亦存在協同作用，當這三個值在特定值范圍時，雜質1的增長速率明顯趨緩， 且在儲存過程中沒有發生明顯的變色，有利于制劑穩定性的最優化。
[0012]由于所述固體口服型制劑的批次間可能存在差別，因此所述水份含量可以是 2.5%至1」7.0%任一數值，如:3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%等等； 同理，所述雜質1的含量也可以是1.0%以下的任一數值，如0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、 0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、0.01%等；同理所述總雜的含量也可以是1.3% 以下的任一數值，如1·2%、1·1%、1·0%、0·9%、0·8%、0·7%、0·6%、0·5%、0·4%、0·3%、 0·2%、0·1%、0·05%、0·01% 等。
[0013
[0014] 優選的，所述固體口服型制劑中水份含量(W % )3.0%彡w%彡6.0%;更優選的，所 述固體口服制劑中水份含量(w% )4.0%<6.0%。如無特別說明，本發明所述制劑水 分含量(w%)均指代占片重的質量百分數。所述水份含量可以通過對原、輔料的含水量控 制，也可以在包衣過程中通過烘干過程控制，也可以通過原輔料含水量和制劑工藝綜合控 制。
[0015] 優選的，所述雜質1的含量低于0.8%，總雜的含量低于1.0%;更優選的，所述雜質 1的含量低于〇. 3 %，總雜的含量低于0.5 %。本發明所述雜質1及總雜的含量的計算均以占 固體口服型制劑中有效成分的質量百分數計算。所述雜質含量通過原料、處方和制劑工藝 綜合控制。
[0016] 本發明首次發現，對于化合物1，在任何處方、制劑工藝下，水份、雜質1及總雜含量 都是影響制劑質量的重要因素。具體的，本發明所述的固體口服型制劑中，所述為微晶纖維 素、乳糖、甘露醇、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣、山梨醇中的一種或兩種以上以 任意比例的混合。所述填充劑優選微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、山梨 醇。當化合物1的質量份為1時，所述填充劑的質量份用量為0.5~3.0份，由于化合物1的常 用規格為l〇〇mg和200mg，過多填充劑的使用使得最終制劑片重過大，降低了患者服用的順 應性，而過少填充劑的使用則不利于有效成分的合理分散及壓片成型，優選的，所述填充劑 的質量份用量為0.6~2份，更優選0.6~1份。如無特別說明，本發明中化合物1的質量均折 干折純后計算，即以去除鹽及結晶水后有效成分的質量計算。
[0017] 所述粘合劑選自聚維酮、高取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上 以任意比例的混合。粘合劑的使用在于使所述固體口服型制劑在制備過程中利于成型。優 選的，所述粘合劑選自高取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上以任意比例 的混合。當化合物1的質量份為1時，所述粘合劑的質量份用量為0.02~0.4份，所述粘合劑 的用量可為0.02~0.4的任一值，如0.05、0.1、0.2、0.3等。粘合劑的使用量存在選擇，過多 粘合劑的使用使得所述固體口服型制劑硬度過大而不易崩解，而過少粘合劑的使用則無法 達到粘合作用，不利于壓片成型，另外，過少粘合劑的使用也會使制劑崩解過快，不利于臨 床給藥。優選的，所述粘合劑的質量份用量為〇. 02~0.34份。
[0018] 所述崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥 丙基纖維素中的一種或兩種以上以任意比例的混合。崩解劑的使用在于使得產品進入體內 后順利崩解后實現有效溶出，以達到治療效果。優選的，所述崩解劑選自交聯聚維酮、交聯 羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上以任意比例的混合。當化合物1的 質量份為1時，所述崩解劑的質量份用量為〇. 03~0.4份，所述崩解劑的用量可為0.03~0.4 的任一值，如〇. 05、0.1、0.2、0.3等。過多崩解劑的使用使得所述固體口服型制劑容易吸潮， 制備成制劑后過快崩解也不利于實現臨床治療目的，而過少崩解劑的使用則不能保證藥物 完全釋放，不利于實現臨床治療目的，優選的，所述崩解劑的質量份用量為0.04~0.35份。
[0019] 所述化合物1固體口服型制劑可視處方需要進一步含有助流劑，所述助流劑選自 二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種以上以任意比例的混合。使用助流劑的目的在于進一步 改善粉體流動性能。當化合物1的質量份為1時，所述助流劑的質量份用量為〇. 002~0.05 份。
[0020] 本發明所述化合物1固體口服型制劑還可以視處方需要進一步包含潤滑劑。所述 潤滑劑選自硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇類、硬脂酸、棕櫚酸、巴西棕櫚蠟中的一種或兩 種以上以任意比例的混合。潤滑劑的目的在于防止所述固體口服型制劑在后續沖壓過程中 發生粘沖，所述潤滑劑的量以本領域公知的能實現潤滑效果為準，優選的，所述潤滑劑的質 量份用量為0.01~0.1份。
[0021] 所述化合物1為單一晶型，所述單一晶型優選X-射線粉末衍射圖譜包括下列晶格 平面間隔：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w#P3.3(w)。
[0022] 化合物1固體口服型制劑采用薄膜包衣，所用包衣材料可為本領域常規的包衣材 料，采用本領域公知的包衣工藝進行包衣;優選采用歐巴代(Opadry)，以70%含水乙醇為溶 劑包衣。
[0023] 本發明的第二個目的在于提供化合物1固體口服型制劑制備工藝。所述化合物1固 體口服型制劑可以采用常規的干法制劑工藝制備。具體的，所述化合物1固體口服型制劑可 以采用干法制粒工藝和粉末直壓工藝。
[0024] 本發明的一個優選的技術方案:一種粉末直壓制備化合物1固體口服型制劑的方 法，所述方法包含如下步驟：
[0025] 1)將原、輔料過40目篩，并按處方量進行稱量備料；
[0026] 2)取處方量粘合劑、崩解劑與1/2處方量填充劑混合均勻得混粉A;
[0027] 3)取處方量原料藥、助流劑、填充劑混合均勻得混粉B;
[0028] 4)將步驟2所得混粉A加入步驟3所得混粉B中，并加入處方量潤滑劑混 [0029]合均勻，得總混粉末；
[0030] 5)將總混粉末直接壓制成含有化合物1的素片；
[0031] 6)將所得素片包薄膜衣得到化合物1固體口服型制劑。
[0032]所述粉末直壓的工藝遵從本領域公知常識，優選的，所述片劑規格為50mg、100mg、 20〇11^、40〇11^，所述粉末直壓的工藝需將片劑硬度控制在101^€以下。
[0033]本發明的一個優選的技術方案:一種干法制粒工藝制備化合物1固體口服型制劑 的方法，所述方法包含如下步驟：
[0034] 1)將原、輔料過篩備用；
[0035] 2)將處方中的原料及除潤滑劑外的輔料進行預混合，使用干法制粒機壓制預
[0036] 混合之后的混合物，整粒之后得到內相顆粒；
[0037] 3)將內相顆粒與其余輔料進行混合，混合之后將所得的混合物進行壓片得到含有 化合物1的素片；
[0038] 4)將所得素片包薄膜衣得到化合物1固體口服型制劑。
[0039 ]所述干法制粒工藝遵從本領域公知常識，優選的，所述片劑規格為5Omg、10Omg、 20〇11^、40〇11^，所述壓片工藝需將片劑硬度控制在101^￡以下。
[0040] 所述化合物1固體口服型制劑的水份含量可以通過對原、輔料的含水量綜合控制， 也可以在包衣過程中通過烘干過程控制，還可以綜合使用兩種水份含量的控制方法對固 體口服型制劑的水份含量進行控制;所述雜質1及總雜的含量可以通過對原料、原輔料相容 性及制劑工藝等綜合進行控制。
[0041] 本發明的第三個目的在于化合物1固體口服型制劑在制備治療心腦血管及相關疾 病藥物的應用，所述疾病選自高血壓、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖 尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房顫、心房撲動、有害的血管重塑、心肌梗塞及其 后遺癥、動脈硬化癥、不穩定或穩定型絞痛、繼發性醛留酮過多癥、原發性和繼發性肺高血 壓、糖尿病性腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、 糖尿病性視網膜病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔增生、認知障礙、青光眼和中風。
[0042] 由于將所述固體口服型制劑的水份控制在特定的范圍內，使得本發明所述化合物 1固體口服型制劑中的雜質，特別是可能導致藥物毒副作用的雜質在儲存過程中增速減緩， 可以實現制劑的長期儲存，并降低臨床用藥風險。
[0043] 與現有技術相比，本發明具有如下技術特點及優勢：
[0044] 1、提供一種穩定的含有化合物1的固體口服型制劑，該固體口服型制劑含水量、雜 質1及總雜含量在特定范圍內，綜合使得所述制劑具有儲存穩定性高的特點，較現有技術公 開的制劑更符合工業化生產及臨床使用；
[0045] 2、提供化合物1固體口服型制劑制備工藝，通過處方、工藝控制得到該穩定性高的 固體口服型制劑；
[0046] 3、提供化合物1固體口服型制劑在制備治療心腦血管及相關疾病藥物的應用，所 述疾病選自高血壓、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室 上型和心室型心律失常、房顫、心房撲動、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遺癥、動脈硬化 癥、不穩定或穩定型絞痛、繼發性醛留酮過多癥、原發性和繼發性肺高血壓、糖尿病性腎病、 血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網膜 病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔增生、認知障礙、青光眼和中風。由于將所述固體口 服型制劑的水份、雜質1及總雜含量控制在特定的范圍內，使得本發明所述化合物1固體口 服型制劑中的雜質，特別是可能導致藥物毒副作用的雜質在儲存過程中增速減緩，可以實 現制劑的長期儲存，并降低臨床用藥風險。
【具體實施方式】
[0047] 下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限于此。
[0048] 化合物1原料藥參考專利W02007056546實施例公開的方法制備。
[0049] 批次1:水份含量:5.1%，雜質1:0.21%，總雜:0.40% ;
[0050] 批次2:水份含量:4.9%，雜質1:0.56%，總雜:0.71% ;
[0051 ] 批次3:水份含量:5.0%，雜質1:0.85%，總雜：1.07%。
[0052] 其中實施例1、4、5、6、7、8、10使用批次1原料藥;實施例2、9、12、14、13、15、16使用 批次2原料藥;實施例3、11、17、18使用批次3原料藥。
[0053] 實施例1
[0054]
[0055] 1、采用雙錐干燥機將輔料含水量烘至約1.0% (80°C);
[0056] 2、將微晶纖維素、高取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂過40目篩 備用，按照處方量進行稱量備料；
[0057] 3、取處方量交聯聚維酮、高取代羥丙纖維素與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得 混粉A;
[0058] 4、取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉B;
[0059] 5、將混粉A加入混粉B中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得總混粉末；
[0060] 6、將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規格為100mg的素片，所述素片的硬度控 制在5~lOkgf;
[0061 ] 7、采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包 衣溶液對所得素片進行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進風溫度40~60°C，干燥時間 90min〇
[0062] 采用卡爾費休法檢測所得固體口服型制劑的水份含量為4.7%。
[0063] 實施例2
[0064]
[0065] 采用與實施例1相同的方法制備得到化合物1固體口服型制劑。
[0066]采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包衣 溶液對所得素片進行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進風溫度40~60°C，干燥時間 60min〇
[0067] 采用卡爾費休法檢測所得固體口服型制劑的水份含量為5.8%。
[0068] 實施例3
[0069]
[0070]
[0071] 采用與實施例1相同的方法制備得到化合物1固體口服型制劑。
[0072]采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70 %含水乙醇為溶劑配制含量8 %的的包衣 溶液對所得素片進行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進風溫度40~60°C，干燥時間 120min〇
[0073] 采用卡爾費休法檢測所得固體口服型制劑的水份含量為4.1%。
[0074] 實施例4~8
[0075] 采用與實施例1相同的原料藥、處方和制劑工藝，通過包衣干燥時間控制所得固體 口服型制劑的水分含量，得到不同水份含量的固體口服型制劑，如下：
[0076]
[0079]制備方法：
[0080] 1、采用雙錐干燥機將輔料含水量烘至約1.0% (80°C);
[0081] 2、將原料藥過80目篩，將所有輔料過40目篩，備用；
[0082] 3、將處方中內相顆粒成分進行預混合，使用干法制粒機壓制預混合之后的混合 物，整粒之后得到內相顆粒；
[0083] 4、將內相顆粒與硬脂酸鎂進行混合，混合之后將所得的混合物進行壓片得到素 片。
[0084] 5、采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包 衣溶液對所得素片進行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進風溫度40~60°C，干燥時間 60min〇
[0085] 采用卡爾費休法檢測所得固體口服型制劑的水份含量為5.1%。
[0086] 實施例10
[0087]
[0088] 采用與實施例9相同的方法制備得到含有化合物1的素片。
[0089]采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包衣 溶液對所得素片進行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，出風溫度40~60°C，干燥時間 90min〇
[0090] 采用卡爾費休法檢測所得固體口服型制劑的水份含量為4.7%。
[0091] 實施例11
[0092]
[0093] 采用與實施例9相同的方法制備得到含有化合物1的素片。
[0094]采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包衣 溶液對所得素片進行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進風溫度40~60°C，干燥時間 70min〇
[0095] 采用卡爾費休法檢測所得固體口服型制劑的水份含量為5.2%。
[0096] 實施例12~16
[0097] 采用與實施例9相同的原料藥、處方和制劑工藝，通過包衣干燥時間控制所得固體 口服型制劑的水分含量，得到不同水份含量的固體口服型制劑，如下：
[0098]
[0102] 采用與實施例9相同的方法制備得到含有化合物1的素片。
[0103] 采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包衣 溶液對所得素片進行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進風溫度40~60°C，干燥時間 30min〇
[0104] 采用卡爾費休法檢測所得固體口服型制劑的水份含量為7.8%。
[0105] 實施例18
[0106]
[0107]采用與實施例17相同的處方，采用與實施例9相同的方法制備得到含有化合物1的 素片。
[0108] 采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包衣 溶液對所得素片進行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進風溫度40~60°C，干燥時間 100min〇
[0109] 采用卡爾費休法檢測所得固體口服型制劑的水份含量為4.5%。
[0110] 實施例19
[0111] 穩定性檢測
[0112] 將實施例所得固體口服型制劑在加速條件（40°C ± 2°C，RH75 % ± 5 % )下放置60 天，檢測其雜質1及總雜的變化情況，所得結果如下：
[0113]
[0114]由上表可知，水份、雜質1及總雜含量均分別會影響制劑質量穩定性，如實施例1、 2、4、5等所示，當三個因素均在本發明要求保護的范圍內時，其雜質增長處于相對緩慢的水 平。對于實施例1，由于其水份、雜質1及總雜含量均在本發明要求保護的最佳范圍內，其雜 質增長水平處于最緩慢狀態。
[0115]而對于單因素落在本發明要求保護范圍內的實施例，如實施例3、7、8、18等，其雜 質增長水平相對較快。而對于三因素均不在保護范圍內時，如實施例17,其雜質增長最快， 從比較各因素對雜質增量影響的數據亦顯示，三個因素之間存在協同作用。
[0116]溶出性能檢測
[0117]采用中國藥典(2010版）附錄XC溶出度測定方法第二法槳法分別檢測實施例所得 化合物1固體口服型制劑的溶出度情況，所有制劑在10分鐘內可實現釋放70 %以上有效成 分，30分鐘內有效成分釋放在85 %以上，45分鐘內有效成分釋放在90 %以上，符合臨床用藥 要求。
[0118] 實施例20
[0119]不良反應考察實驗(行為學實驗）
[0120] 實驗樣品：
[0121] 供試品:化合物1固體口服型制劑(實施例1、9、17、18);陰性對照品:采用溶媒對照 品 去尚子水(實驗室制備）。
[0122] 實驗動物：
[0123] ICR小鼠，SPF級，用于試驗的動物性別和數量，雌性動物:25只，雄性動物:25只。
[0124] 購入時體重及年齡范圍，雌性動物:9.6~13.5g，3周齡;雄性動物：10.0~13.0g，3 周齡。
[0125] 給藥劑量：
[0126] 溶媒對照組Omg/kg，化合物1固體口服型制劑磨粉，按活性成分化合物1低劑量組 1. Omg/kg，中劑量組10mg/kg，高劑量組110mg/kg灌胃給藥，給藥時間均為一周。
[0127] 試驗步驟：
[0128] 爬桿試驗操作：用一根表面光滑的金屬棒(直徑約為0.9cm，長度約為72cm)，垂直 豎立。于給藥前和給藥后不同時間點爬桿試驗操作結束后進行空中翻正反射操作:提起小 鼠尾巴，旋轉4圈后拋出小鼠，觀察小鼠落地的異常姿態(側面或背面著地），連續重復5次， 并根據Irwin's行為分級評分標準進行評分。分別于給藥前及最后一次給藥后0.5、1、2、4、 6、24小時各觀察一次爬桿和空中翻正反射。實驗結束后，采用過量C0 2麻醉處死本試驗所用 存活動物。行為學評分結果均以頻數表示。上述數據應采用SAS 9.1進行統計分析。
[0129] 評分標準，Irwin ' s行為分級評分標準：
[0130] 0級:正常站立
[0131] 1級:5次中有1~2次呈側臥
[0132] 2級:5次中有3~4次呈側臥
[0133] 3級:5次全呈側臥
[0134] 4級:5次中有1~2次呈背著地
[0135] 5級:5次中有3~4次呈背著地
[0136] 6級:5次全呈背著地
[0137] 7級：背著地且翻正遲緩
[0138] 8級：不能翻正
[0139] 結果及討論：
[0140] 實施例1、9所得固體口服型制劑，通過有效控制固體口服型制劑的水份、雜質1及 總雜含量在目標范圍內，采用化合物1 1. 〇、1 〇和11 〇mg/kg組動物各觀察時間點爬桿和空中 翻正反射觀察結果與溶媒對照組(Omg/kg)相比均無明顯差異(P>0.05)。
[0141] 實施例17、18所得固體口服型制劑為3級一 5級，部分動物觀察到異常表現。
[0142] 由上述統計結果可知，實施例1、9固體口服型制劑通過有效控制固體口服型制劑 的水份、雜質1及總雜含量在目標范圍內，固體口服型制劑不良反應發生率非常小；而實施 例17、18因水份、雜質1及總雜含量未在本發明目標范圍內，可能因此影響固體口服型制劑 產生其他特異性雜質或者由于藥物之間的協同制約作用，從而使不良反應發生率明顯增 高，但具體原因未知，充分說明控制固體口服型制劑水份、雜質1及總雜含量在本發明所述 目標范圍內，可以減少不良反應的發生，保證用藥的有效性和安全性。
[0143] 上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種含有如下式所示化合物1的固體口服型制劑，所述固體口服型制劑包含化合物 1、填充劑、粘合劑、崩解劑，其特征在于所述固體口服型制劑的水份含量范圍為2.5 % Sw % 彡7.0%，優選3.0% <6.0%，更優選4.0% <6.0%，雜質1的含量低于1.0%，優 選低于0.8%，更優選低于0.3%，總雜含量低于1.3%，優選低于1.0%，更優選低于0.5%。2. 根據權利要求1所述的固體口服型制劑，其特征在于所述填充劑為微晶纖維素、乳 糖、甘露醇、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣、山梨醇中的一種或兩種以上以任意比 例的混合，當化合物1的質量份為1時，所述填充劑的質量份用量為0.5~3.0份，優選0.6~2 份。3. 根據權利要求1或2任意一項所述的固體口服型制劑，其特征在于所述粘合劑選自聚 維酮、高取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上以任意比例的混合，當化合物 1的質量份為1時，所述粘合劑的質量份用量為〇. 02~0.4份。4. 根據權利要求1-3任意一項所述的固體口服型制劑，其特征在于所述崩解劑選自交 聯聚維酮、交聯羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種 以上以任意比例的混合，當化合物1的質量份為1時，所述崩解劑的質量份用量為0.03~0.4 份。5. 根據權利要求1-4任意一項所述的固體口服型制劑，其特征在于當化合物1的質量份 為1時，所述填充劑的質量份用量為〇. 6~1份，所述粘合劑的質量份用量為0.02~0.34份， 所述崩解劑的質量份用量為〇. 04~0.35份。6. 根據權利要求1-5任意一項所述的固體口服型制劑，其特征在于所述固體口服型制 劑進一步含有助流劑，所述助流劑選自二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種以上以任意比例 的混合，當化合物1的質量份為1時，所述助流劑的質量份用量為0.002~0.05份。7. 根據權利要求1-6任意一項所述的固體口服型制劑，其特征在于所述化合物1固體口 服型制劑進一步包含潤滑劑，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇類、硬脂酸、 棕櫚酸、巴西棕櫚蠟中的一種或兩種以上以任意比例的混合，當化合物1的質量份為1時，所 述助流劑的質量份用量為0.01~0.1份。8. 根據權利要求1-7任意一項所述的固體□服型制劑，其特征在于所述化合物1的X-射 線粉末衍射圖譜包括下列晶格平面間隔：21.2( S)，17.0(W)，7.1(S)，5.2(W)，4.7(w)，4.6 (w)，4.2(w)，3.5(w)和3.3(w)。9. 一種如權利要求1-8任意一項所述化合物1固體口服型制劑的制備方法，所述方法包 含如下步驟： 1) 將原、輔料過40目篩，并按處方量進行稱量備料； 2) 取處方量粘合劑、崩解劑與1/2處方量填充劑混合均勻得混粉A; 3) 取處方量原料藥、助流劑、填充劑混合均勻得混粉B; 4) 將步驟2所得混粉A加入步驟3所得混粉B中，并加入處方量潤滑劑混合均勻，得總混 粉末； 5) 將總混粉末直接壓制成含有化合物1的素片； 6) 將所得素片包薄膜衣得到化合物1固體口服型制劑； 或，所述方法包含如下步驟： 1) 將原、輔料過篩備用； 2) 將處方中的原料及除潤滑劑外的輔料進行預混合，使用干法制粒機壓制預混合之后 的混合物，整粒之后得到內相顆粒； 3) 將內相顆粒與其余輔料進行混合，混合之后將所得的混合物進行壓片得到含有化合 物1的素片； 4) 將所得素片包薄膜衣得到化合物1固體口服型制劑。10. 根據權利要求9所述化合物1固體口服型制劑的制備方法，其特征在于所述薄膜衣 采用歐巴代以70%含水乙醇為溶劑包衣。11. 根據權利要求1-8任意一項所述的固體口服型制劑在制備治療心腦血管及相關疾 病藥物的應用，所述疾病選自高血壓、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖 尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房顫、心房撲動、有害的血管重塑、心肌梗塞及其 后遺癥、動脈硬化癥、不穩定或穩定型絞痛、繼發性醛留酮過多癥、原發性和繼發性肺高血 壓、糖尿病性腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、 糖尿病性視網膜病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔增生、認知障礙、青光眼和中風。
【文檔編號】A61P9/00GK105997993SQ201610539535
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年7月7日
【發明人】許文杰, 葉冠豪, 植建瓊, 鄧運
【申請人】凌莉