包含4-正丁基間苯二酚的透皮治療體系的制作方法
【專利摘要】本發明涉及包含4?正丁基間苯二酚的透皮治療體系，特別是美容用和醫藥用膏藥。
【專利說明】
包含4-正丁基間苯二酚的透皮治療體系
[00011 本申請為國際申請PCT/EP2010/004272于2012年4月9日進入中國國家階段、申請 號為201080045473.3、發明名稱為"包含4-正丁基間苯二酚的透皮治療體系"的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明涉及包含4-正丁基間苯二酚的透皮治療體系、自粘式平面繃帶，特別是美 容用和醫藥用膏藥。
【背景技術】
[0003] 色素細胞是皮膚色素沉積的原因，所述色素細胞存在于表皮最下層(基底層）中， 在基底細胞旁視皮膚類型而定偶發或多發地出現的形成色素的細胞。
[0004] 色素細胞包含作為特征細胞器的色素體，在色素體中形成色素。首要地在通過紫 外線刺激的情況下，色素劇烈形成。色素通過表皮的活性層（角化細胞)最終轉移至角質層 (角質細胞），并且導致多少明顯的褐色至褐黑色的皮膚顏色。
[0005] 色素作為氧化過程的終產物形成，在氧化過程中，酪氨酸在酪氨酸酶的協助下通 過多個中間體轉化為褐色至褐黑色的真黑色素(DHICA(二羥基吲哚羧酸)_色素和DHI(二羥 基吲哚)_色素)或在含硫化合物的參與下轉化為發紅的褐黑色素。DHICA-色素和DHI-色素 通過共同的中間體多巴醌和多巴鉻產生。多巴鉻部分地在其他酶的參與下轉化為吲哚-5， 6_醌-羧酸或吲哚_5，6-醌，由此，產生所述兩種真黑色素。
[0006] 色素的產生特別通過中間產物多巴醌和半胱氨酰多巴來進行。色素合成酶的表達 通過特異性轉錄因子(小眼相關轉錄因子，MITF)來控制。除了所描述的色素合成的酶促過 程之外，色素體中其他蛋白質對于色素生成也是重要的。在此，所謂的P-蛋白質似乎具有重 要作用，但其中，確切功能尚不明確。
[0007] 除了上文描述的色素細胞中色素合成的過程之外，皮膚色素沉積時色素體的轉 移、其在表皮中的殘留及其分解還有色素的分解都具有重要意義。已證實PAR-2-受體對于 色素體從色素細胞轉移至角化細胞來說是重要的（M. Seiberg等人，2000，J. Cel 1. Sci .， 113:3093-101)。
[0008] 此外，色素體的尺寸和形狀影響其光散射性質并因此影響皮膚的顏色外觀。因此， 對于非洲黑人的情況，發現極大的獨立存在的球狀色素體，而對于白種人的情況，發現的是 較小的以群組出現的色素體。
[0009] 皮膚色素過度沉積的問題有多種原因，而且是許多生物學過程的伴發癥狀，例如 紫外線輻射(例如曬斑、雀斑(Ephelides))、遺傳傾向、皮膚傷口在治愈或愈合(炎癥后色素 過度沉積)時或皮膚老化(例如老年斑(Lentigines seniles))時的癥痕色素沉積。
[0010] 炎癥反應之后，皮膚的色素系統發生反應，并伴隨有部分相反的反應。這既可導致 炎癥后色素過度沉積，也可導致色素沉積不足。炎癥后白化癥經常伴隨特異反應性、紅斑狼 瘡和牛皮癬出現。人類皮膚的色素系統在炎癥現象之后的不同反應形式仍未被完全了解。
[0011] 炎癥后色素過度沉積的問題經常出現于更深色的皮膚類型。特別的，對于男性有 色人種來說須部假性毛囊炎(Pseudofollikulitis barbae)的問題是常見的，該問題伴隨 或招致美容方面不期望的疤痕色素沉積。黃褐斑（黑斑病）的形式(特別在亞洲女性臉部和 胸頸部產生）以及皮膚不規則色素沉積的形式也屬于炎癥后色素過度沉積。此外，黑眼圈也 被視為一種形式的炎癥后色素過度，其中，潛在的炎癥通常以亞臨床方式發生。
[0012] 在許多情況下，這種炎癥后疤痕色素沉積受太陽光（紫外線）的影響更為嚴重，但 不會導致紫外線引發的炎癥(曬傷）。
[0013] 抵抗皮膚色素沉積的有效成分和制劑是公知的。實際應用中基本是基于對苯二酚 的配劑，所述配劑一方面在數周應用之后才顯示出其效果，另一方面，所述配劑過長時間的 應用出于毒性原因而令人擔心。Albert Kligman等人研發了所謂的Triformula(三合一處 方），其表示0 · 1 %維甲酸、5 · 0 %對苯二酚、0· 1 %地塞米松的組合（A · K1 igman，1975， Arch.Dermatol.，111 :40-48)。然而，所述制劑由于可能導致皮膚色素系統中不可逆的變化 而極具爭議。
[0014]此外，使用去皮法/削皮法(化學和物理"去皮/去死皮(Peeling)"），然而去皮法/ 削皮法通常屬于炎癥反應，并且由于隨后出現的炎癥后色素過度沉積而甚至可導致更嚴重 的色素沉積（而非減少的色素沉積）。所有這些常見的方法(其也用于治療炎癥后色素過度 沉積)的特性在于重要的副作用。
[0015]例如由EP 1 490 017公知的是具有4-正丁基間苯二酚的美容用制劑。
[0016] 4-正丁基間苯二酚，CAS[18979-61-8]，特征在于如下化學結構：
[0017]
[0018] 4-正丁基間苯二酚也被稱作Rucin或Lucinj-正丁基間苯二酚抑制色素形成，方 式為:4_正丁基間苯二酚抑制色素合成（色素生成)所需的酶一絡氨酸酶。4-正丁基間苯二 酚首先抑制色素形成，然后阻止引起色痣強烈著色的黑色素的形成。
[0019] 4-正丁基間苯二酚在配劑方面的缺點在于其傾向于使其自身以及包含其的美容 用或皮膚病學制劑變色。
[0020] 透皮治療體系（"TTS"）是公知的。TTS的缺點在于通常在使用時間內僅釋放膏藥有 效成分裝載量的約 10% 至 20%a(Kommentar zum tuiropiiischen Arzneibuch， ffissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart , Stand : Aktualisierungslieferung 2009(歐洲藥典使用指南，斯圖加特科學出版社，版本:最新版 2009) )〇
【發明內容】
[0021] 本發明的目標是改善不足的現有技術。
[0022] 出人意料的而且本領域技術人員無法預見的是，所述現有技術的弊端通過具有4-正丁基間苯二酚作為有效成分的透皮治療體系得以消除。
[0023] 為了獲得用于治療皮膚色素紊亂的包含4-丁基-間苯二酚的而且具有最佳釋放性 的有效的自粘式霄藥，制備具有1 %有效成分的不同的自粘式基質體系，并在24小時之后在 豬皮上借助弗朗茨細胞(Franzscher Zellen)來試驗基質體系的釋放特性：
[0024]基于合成和天然橡膠的非極性基質(KA)，
[0025]基于聚丙烯酸/聚乙烯醇的極性濕粘附膜(FKF)，
[0026]基于聚丙烯酸共聚物的非極性基質(PAC)，
[0027]基于聚丙烯酸/聚乙烯吡咯烷酮的極性無水凝膠基質(WFG)，
[0028]非極性聚異丁烯基質(PIB)，
[0029] 基于瓊脂/聚丙烯酸的極性水凝膠基質(WG)。
[0030] 不同基質體系的有效成分釋放結果：
[0031]
'[0032]~基于?述初步結果，k擇非極性聚麻丁烯基質和極4水凝膠基質￥于關于4-正丁1 基間苯二酸釋放的進一步的優化試驗。
[0033] 有效成分釋放可優選通過TTS的層厚度控制。
[0034] 對于兩種體系PIB和WG，分別制備具有1.00、0.75、0.50、0.30和0.15臟層厚度的樣 本并進行試驗。
[0035] 不同基質層厚度的有效成分釋放結果：
[0036]
[0037] 作為有效成分釋放百分比、有效成分絕對釋放量和成品的自粘式膏藥的可用性之 間的折衷方案，對于兩個基質體系考慮的是1. 〇〇mm和0.01mm之間，優選0.50和0.20mm之間 和相當特別優選〇.30mm的層厚度。特別的是，基于根據本發明的極性水凝膠的自粘式貼膏 以大約65%的有效成分出人意料地顯示出比常見膏藥應用程度更高的釋放。
[0038] 為了將PIB-基質體系也引入有效成分釋放的所述范圍內，通過添加提高基質親水 性的常見添加劑以及常見促滲劑繼續進行試驗。
[0039] 與不用纖維素填充的基質相比，在PIB基質中添加35%的纖維素在有效成分釋放 方面不產生明顯區別。
[0040] 作為常見的促滲劑，向相應的PIB-基質中分別添加5 %的棕櫚酸異丙酯（IPP)或 5%的十四烷酸異丙酯（IPM)，并確定由此制得的0.30mm層厚度的終產物的4-正丁基間苯二 酚的釋放性。
[0041] 不同促滲劑的PIB基質的有效成分釋放結果：
[0042]
[0043] ~出人意料地，添加5 % IPM顯示出與添加等量促滲劑IPP相比幾乎加倍那么高的_ PIB-基質有效成分釋放。
[0044] 對于非極性PIB-基質大約61 %的4-正丁基間苯二酚釋放，極性水凝膠基質可達到 大約65 %的類似數量級。
[0045]極性自粘式水凝膠基質的制備的示例在DE 102 60 872中有所介紹。
[0046]非極性自粘式PIB-基質的制備的示例在EP 1335755中有所介紹。
[0047]適合作為根據本發明的具有最佳有效成分釋放的用于治療皮膚色素紊亂的極性 和非極性自粘式貼膏的載體材料的是所有行得通的平面層材料，諸如織物、薄膜、無紡布 等。對于無紡布的情況而言，特別優選為層厚度很小的所謂的非織物，這是因為層厚度很小 的非織物在基質上相對于皮膚在視覺上幾乎看不出來。特別優選使用極薄(層厚度低于100 μπι)、柔軟的而且透明至半透明的聚合物薄膜，特別是由水性分散體制得的聚氨酯薄膜。 [0048]然而也可使用由所有其他已知的聚合物膜制成的薄膜，例如聚乙烯、乙基乙烯基 乙酸酯等。對于聚異丁烯基質，當使用具有5933.5g/m 2*24h(粘纖）、1509.9g/m2*24h(聚氨 酯）至25.7g/m2*24h (聚乙稀）的水蒸汽滲透率(water vapour transmission rate,WVTR) 明顯不同的載體材料時，未發現有效成分釋放方面明顯的不同。在此情況下，原因是作為對 于WVTR決定因素是PIB-基質的疏水性。然而，在PIB-基質中使用親水性填料例如纖維素或 聚丙烯酸衍生物時，不同WVTR的載體材料作為有效成分釋放決定因素會再次變得重要。 [0049]對于水凝膠的情況而言，有效成分釋放能受到所使用的載體材料的WVTR的強烈影 響。例如，具有粘纖載體的樣本顯示出比具有PU(聚氨酯)-載體的樣本高出14%的有效成分 釋放。
[0050] 由于根據本發明的水凝膠基質和聚異丁烯基質透明直至頂多半透明，用上文描述 的薄膜作為載體材料加以遮蓋(kaschieren)的貼膏在視覺上幾乎不可察覺，并且因此也可 在更長時間段內不顯眼地使用。通過相應地給基質染色或用預染色載體覆蓋，根據本發明 的貼膏也能以不顯眼的皮膚色調來制備。
[0051] 根據本發明的自粘式貼膏可以具有任何隨意的形狀和尺寸，例如圓形、矩形、正方 形等。特別優選地，根據本發明的基于PIB和基于WG的貼膏可由使用者通過市售剪刀恰當地 剪切成任何隨意的形狀和尺寸，從而使貼膏精確匹配所期望的治療區域。
[0052] 已表明的是，當貼膏以直徑<20mm，優選< 15mm，相當特別優選< 10mm的圓至橢圓 形狀存在時，根據本發明的特別用于治療局部色素過度沉積(如老年斑、曬斑、炎癥后色素 過度沉積）（例如由須部假性毛囊炎(Pseudof 〇11 ikul itis barbae)招致)的水凝膠基質和 聚異丁烯基質被證明是特別易于操作而且有效的。
[0053]已顯示，當貼膏具有>25cm2,優選>15cm2,相當特別優選>4cm 2的面積時，根據本 發明的特別用于治療局部色素過度沉積(如黃褐斑）的水凝膠基質和聚異丁烯基質被證明 是特別易于操作而且有效的。
【具體實施方式】
[0054] 示例：
[0055] 示例1:基于聚丙烯酸/聚乙烯醇的濕粘附膜(FKF)
[0056]
[0057] 示例2:基于聚丙烯酸/聚乙烯吡咯烷酮的極性無水凝膠基質(WFG)
[0058]
[0059] ~示例3:非極性聚異丁烯基質(PIB)
' '
[0060]
'[0061] 示例4:基于瓊脂/聚丙烯酸的極性水凝膠基質(WG) '
[0062]
【主權項】
1. 透皮治療體系，自粘式平面繃帶，特別是美容用和醫藥用膏藥，其包含4-正丁基間苯 二酚作為有效成分。2. 根據權利要求1所述的透皮治療體系，自粘式平面繃帶，特別是美容用和醫藥用膏 藥，其特征在于，其作為基質體系存在。3. 根據權利要求2所述的透皮治療體系，自粘式平面繃帶，特別是美容用和醫藥用膏 藥，其特征在于，所述基質選自： 基于合成和天然橡膠的非極性基質(KA)， 基于聚丙烯酸/聚乙烯醇的極性濕粘附膜(FKF)， 基于聚丙烯酸共聚物的非極性基質(PAC)， 基于聚丙烯酸/聚乙烯吡咯烷酮的極性無水凝膠基質(WFG)， 非極性聚異丁烯基質(PIB)， 基于瓊脂/聚丙烯酸的極性水凝膠基質(WG)。4. 根據上述權利要求任一項所述的透皮治療體系，自粘式平面繃帶，特別是美容用和 醫藥用膏藥，其特征在于，其包含占制劑的總體組成的0.001-10重量％，特別優選0.01-1重 量％的4_正丁基間苯二酚。5. 根據上述權利要求任一項所述的透皮治療體系，自粘式平面繃帶，特別是美容用和 醫藥用膏藥，其特征在于，制劑包含占制劑的總體組成的〇.001-10重量％，特別優選〇.01-7.5重量％，相當特別優選0.1-5重量％的促滲劑，特別是棕櫚酸異丙酯和/或十四烷酸異丙 酯。6. 根據上述權利要求任一項所述的透皮治療體系，其特征在于，4-正丁基間苯二酚的 有效成分釋放在24小時內為>30 %，優選在24小時內為55-65 %。7. 根據上述權利要求任一項所述的透皮治療體系，自粘式平面繃帶，特別是美容用和 醫藥用膏藥用以治療局部色素沉積紊亂，特別是局部色素過度沉積，如老年斑、曬斑、炎癥 后色素過度沉積(例如由須部假性毛囊炎(？8611(1〇￡〇1111〇11；[1^8&31^^6)招致）、黃褐斑。
【文檔編號】A61K9/70GK105997948SQ201610333691
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2010年7月14日
【發明人】卡爾-海因茨·韋勒爾, 路哲爾·科爾比, 卡特琳·舍納, 賴納·沃爾貝
【申請人】拜爾斯道夫股份有限公司