鹽酸決奈達隆膜控型緩釋微丸及制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發明屬于新型藥物制劑領域。涉及一鹽酸決奈達隆膜控型緩釋微丸及制備工藝。本發明以以Surelease水分散體和乙基纖維素為緩釋層，制備鹽酸決奈達隆膜控型緩釋微丸，并在包衣結束后對微丸進行老化處理。最終所得微丸粒度均勻，表面光滑圓整，無黏連，流動性良好，體外溶出介質中緩釋效果良好。
【專利說明】
鹽酸決奈達隆膜控型緩釋微丸及制備工藝
技術領域
[0001]本發明屬于新型藥物制劑領域。涉及一鹽酸決奈達隆膜控型緩釋微丸及制備工
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【背景技術】
[0002]心腦血管疾病是一種嚴重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，SP使應用目前最先進、完善的治療手段，仍可有50%以上的腦血管意外幸存者生活不能完全自理。全世界每年死于心腦血管疾病的人數高達1500萬人，居各種死因首位。心腦血管疾病已成為人類死亡病因最高的頭號殺手，也是人們健康的“無聲兇煞” ！心腦血管疾病具有“發病率高、致殘率高、死亡率高、復發率高，并發癥多”及“四高一多”的特點，目前，我國心腦血管疾病患者已經超過2.7億人!我國每年死于心腦血管疾病近300萬人，占我們國每年總死亡病因的51%。而幸存下來的患者75%不同程度喪失勞動能力，40%重殘。心血管系統用藥已成為2006年以后醫藥市場的“重鎊炸彈”級藥物。從心血管系統用藥市場來看，統計數據顯示，自2002年以來，心血管系統用藥醫院銷售金額年復合增長率為20.23%，銷售數量年復合增長率為7.47%。
[0003]心房顫動(房顫)是最常見的心律失常，隨著年齡的增加發生率增高，全球心房纖顫發病率不斷走高，并成為新的公共衛生難題。據Atrial Fibrillat1n Foundat1n估計，未來20年房顫患者的人數將會翻倍，50年后房顫將成為發病率最高的心血管疾病。但是，現行藥物由于療效較差，且有嚴重的致室性心律失常和心臟外毒性等副作用，治愈率很低，更不能降低死亡率和中風率。因此，迫切需要一種更安全有效的抗房顫藥物。
[0004]鹽酸決奈達隆是近20年時間研發成功的一種新的治療房顫的新藥。其化學結構與治療房顫的標準藥物胺碘酮相似，作用機制相同，均為鉀離子通道阻滯劑。但是鹽酸決奈達隆不含碘，親脂性比胺碘酮弱，服用后磷脂不會沉積于肺部，所以心血管系統外不良反應要比胺碘酮少。決奈達隆對甲狀腺素受體幾乎沒有什么作用，未見明顯心臟毒性，亦沒有尖端扭轉型室速發生，臨床耐受性良好。最重要的是:決奈達隆是目前經臨床試驗證明唯一顯示出能夠顯著降低房顫/心房撲動患者發病率和死亡率的抗心律失常藥物!是過去20年里，抗心律失常藥物研發領域里具里程碑意義的創新新藥。因為此前還沒有一個藥物被證明能夠降低心律失常患者的死亡率。決奈達隆由于“去碘化”而無甲狀腺和肺毒性，成為目前治療房撲/房顫的一個新型的更安全有效的武器，是美國治療房顫和房撲使之迅速轉復為竇性心律的最佳藥物療法。
[0005]據調查顯示，抗心律失常藥物的實際市場規模，2008年為3.5億元，預計2009年為4億元，年復合增長率為15%左右。因此國內抗心律失常藥物的市場潛力巨大。國際權威分析機構預計，到2015年決奈達隆年銷售額將超過23億美元。各國批準的決奈達隆的適應癥均為用于陣發性或持續性房顫或房撲疾病的治療或房顫或房撲合并其它心血管疾病的治療。
[0006]微丸是直徑小于2.5mm的球狀制劑，口服后在胃腸道形成均勻分散的微粒系統，避免了藥物局部濃度過高引起的對胃黏膜的刺激，有利于藥物吸收，從而提高其生物利用度，減少個體差異。同時，微丸還具有釋藥穩定，載藥范圍寬(可從1%至95%以上)，易制成緩、控釋制劑，外形美觀，流動性好，產品批間釋藥重現性高等優點。根據組成結構及釋藥機制的不同，緩控釋微丸可分為:骨架型、膜控型及采用骨架與膜控技術相結合制備的微丸。
[0007]膜控型微丸是在丸芯外包裹緩、控釋衣膜而成，分為藥物與輔料直接混合制備含藥丸芯后噴包衣液以及在空白丸芯外噴含藥包衣液兩種，當藥物劑量較大時可選擇前者，劑量較小時可選擇后者。
[0008]包衣所使用的膜材主要分為水溶性、腸溶性和水不溶性材料。目前常用的緩釋衣材主要包括丙烯酸樹脂和乙基纖維素。丙烯酸樹脂是由丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和甲基丙稀酸等單體按不同比例共聚而成的一類聚合物，可分為離子型(Eudragit RS/RL)和非離子型(Eudragit NE30D)，可通過不同滲透性材料的組合使用以及包衣厚度的選擇調整藥物的釋放。
[0009]乙基纖維素(EC)是目前廣泛采用的緩釋材料，在正常貯存條件下具有良好的穩定性。其疏水性較強，一般不單獨使用，通常還需加入一些親水性材料調節包衣膜的滲透性，例如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)等。
【發明內容】
[0010]將不同比例的鹽酸決奈達隆和PVP K30(l:l、l:2、l:3，w/w)溶于乙醇:乙酸乙酯=8:1的混合溶劑攪拌溶解后，加入適量微粉硅膠抗粘，攪拌1min即得藥液。將空白丸芯放入流化床，40°C預熱30min，以底噴方式進行上藥。包衣條件為霧化壓力20?40KPa，流化壓力20-45KPa，進風口溫度50 °C，藥液流速0.5?lmL/min。
[0011]取上述載藥微丸10?20g，加入流化床，以Surelease水分散體和適量的致孔劑PEG1000作為控釋層包衣材料，檸檬酸三乙酯(占聚合物質量分數的10%?20%)為增塑劑，用蒸餾水配制成含乙基纖維素5?10%的包衣液，攪拌均勻后以流化床底噴的方式進行包衣。包衣條件為霧化壓力20?40KPa，流化壓力20?45KPa，進風口溫度40?50 °C，包衣液流速0.5?lmL/min，包至增重5%?20%時止。包衣結束后小丸中加入滑石粉適量，置于烘箱中熱處理6h，并最終得到膜控型鹽酸決奈達隆緩釋微丸，并對所得微丸進行膠囊灌裝。
【附圖說明】
[0012]圖1:鹽酸決奈達隆膜控型緩釋微丸膠囊成品圖。
[0013]圖2:鹽酸決奈達隆膜控型緩釋微丸溶解速率隨時間的變化圖。
【具體實施方式】
[0014]實施例1:
將不同比例的鹽酸決奈達隆和PVP K30 (1:1 w/w)溶于乙醇:乙酸乙酯=8: I的混合溶劑攪拌溶解后，加入適量微粉硅膠抗粘，攪拌1min即得藥液。將空白丸芯放入流化床，40V預熱30min，以底噴方式進行上藥。包衣條件為霧化壓力20KPa，流化壓力20KPa，進風口溫度50 °C，藥液流速0.5mL/min。
[0015]取上述載藥微丸10g，加入流化床，以Surelease水分散體和適量的致孔劑PEG1000作為控釋層包衣材料，檸檬酸三乙酯(占聚合物質量分數的10%)為增塑劑，用蒸餾水配制成含乙基纖維素5%的包衣液，攪拌均勻后以流化床底噴的方式進行包衣。包衣條件為霧化壓力20KPa，流化壓力20KPa，進風口溫度40 °C，包衣液流速0.5mL/min，包至增重5%時止。包衣結束后小丸中加入滑石粉適量，置于烘箱中熱處理6h，并最終得到膜控型鹽酸決奈達隆緩釋微丸，并對所得微丸進行膠囊灌裝。
[0016]實施例2:
將不同比例的鹽酸決奈達隆和PVP K30 (1:3，w/w)溶于乙醇:乙酸乙酯=8:1的混合溶劑攪拌溶解后，加入適量微粉硅膠抗粘，攪拌1min即得藥液。將空白丸芯放入流化床，40°C預熱30min，以底噴方式進行上藥。包衣條件為霧化壓力40KPa，流化壓力45KPa，進風口溫度50°C，藥液流速lmL/min。
[0017]取上述載藥微丸20g，加入流化床，以Surelease水分散體和適量的致孔劑PEG1000作為控釋層包衣材料，檸檬酸三乙酯(占聚合物質量分數的20%)為增塑劑，用蒸餾水配制成含乙基纖維素10%的包衣液，攪拌均勻后以流化床底噴的方式進行包衣。包衣條件為霧化壓力40KPa，流化壓力45KPa，進風口溫度50°C，包衣液流速lmL/min，包至增重20%時止。包衣結束后小丸中加入滑石粉適量，置于烘箱中熱處理6h，并最終得到膜控型鹽酸決奈達隆緩釋微丸，并對所得微丸進行膠囊灌裝。
[0018]實施例3:
將不同比例的鹽酸決奈達隆和PVP K30 (1:2、w/w)溶于乙醇:乙酸乙酯=8:1的混合溶劑攪拌溶解后，加入適量微粉硅膠抗粘，攪拌1min即得藥液。將空白丸芯放入流化床，40°C預熱30min，以底噴方式進行上藥。包衣條件為霧化壓力30KPa，流化壓力35KPa，進風口溫度50 °C，藥液流速0.7mL/min。
[0019]取上述載藥微丸15g，加入流化床，以Surelease水分散體和適量的致孔劑PEG1000作為控釋層包衣材料，檸檬酸三乙酯(占聚合物質量分數的15%)為增塑劑，用蒸餾水配制成含乙基纖維素8%的包衣液，攪拌均勻后以流化床底噴的方式進行包衣。包衣條件為霧化壓力30KPa，流化壓力35KPa，進風口溫度45°C，包衣液流速0.75mL/min，包至增重15%時止。包衣結束后小丸中加入滑石粉適量，置于烘箱中熱處理6h，并最終得到膜控型鹽酸決奈達隆緩釋微丸，并對所得微丸進行膠囊灌裝。
【主權項】
1.一種膜控型鹽酸決奈達隆緩釋微丸及其制備工藝，其特征是包含鹽酸決奈達隆、乙基纖維素、Surelease。2.權利要求1所述的膜控型鹽酸決奈達隆緩釋微丸制備工藝，其特征是:流化床中加入空白丸心預熱后，以底噴方式進行上藥。3.權利要求1所述的膜控型鹽酸決奈達隆緩釋微丸制備工藝，其特征是:包衣條件為霧化壓力20?40KPa，流化壓力20?45KPa，進風口溫度40?50°C，包衣液流速0.5-lmL/min，包至增重5%?20%時止。4.權利要求1所述的膜控型鹽酸決奈達隆緩釋微丸，其特征在于可進行膠囊灌裝。
【文檔編號】A61K47/14GK105997935SQ201610350662
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月25日
【發明人】王言才, 王路路
【申請人】齊魯工業大學