用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物及空心膠囊的制作方法

用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物及空心膠囊的制作方法
【專利摘要】本發明公開了用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物，所述的組合物包括80?95wt％的變性淀粉、3?15wt％的助流劑，1?9wt％的膠凝劑、1?15wt％引濕補強劑，所述的變性淀粉為含有0?2.5wt％的乙酰基和0.5?6.5wt％的羥基丙氧基且經三偏磷酸鈉或三氯氧磷交聯的變性淀粉，該組合物中引入助流劑避免了膠囊肩薄、錐頂、花頭的出現，抑制交聯淀粉的溶脹，降低膠液稠度，增加流動性，提供了一種能夠制備出柔韌性能好且具有極好耐填充性能，保質期長，崩解時間短的淀粉基質空心膠囊的原料組合物。
【專利說明】
用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物及空心膠囊
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種用于制備變性淀粉基質的空心膠 囊的組合物及空心膠囊。
【背景技術】
[0002] 利用動物來源的明膠制作空心膠囊至少已有近200年的歷史。由于明膠可掩蓋許 多藥物的不良口感、氣味或對胃的刺激性，因此，明膠膠囊很快被推廣應用于各種固體制劑 的生產中。過去100年來，以明膠為原料的各種膠囊曾長期暢銷于國際醫藥市場。而上個世 紀末，瘋牛病的爆發最終將明膠膠囊拖入了一場前所未有的信任危機中。而2012年4月，我 國爆發的"毒膠囊"事件無疑加劇了我國人民對明膠膠囊的不信任感。此外，明膠膠囊本身 還存在很多缺點，如：易于滋生微生物，易吸潮，環境濕度低則柔韌性較差，易碎，環境濕度 大則易于發生粘連，從而不能裝填易吸濕或對水敏感的藥物；明膠分子鏈含大量活潑基團， 易于同灌裝藥物反應;此外，由于宗教原因，明膠膠囊受到穆斯林和猶太民族以及素食主義 者的抵觸。
[0003] 同明膠空心膠囊相比，采用植物基原料來制備空心膠囊可明顯改善上述缺點。目 前已有多種植物質膠囊的應用報道。美國輝瑞公司膠囊部(Capsugel)率先開發上市全球第 一種也是目前影響最大的非明膠膠囊一一Vcaps。其主要原料為來自植物的羥丙甲基纖維 素(HPMC)，不僅適合歐美人服用，更適合穆斯林、印度教、猶太教和佛教徒等廣大人群服用， Vcaps上市后產銷量迅速攀升，現年銷量在數百億粒左右。目前Vcaps在我國也有生產銷售， 并在我國申請了相關專利(CN200780040028.6)。之后，法國Capsugel膠囊公司又推出第二 種植物膠囊新產品NPcaps，并迅速在國際膠囊市場占有了一席之地。據介紹，該產品系采用 一種來自植物的多糖物質--普魯蘭糖為原料制作而成。這種植物多糖不僅具有良好水溶 性且無色無味，可在人體消化道內完全生物降解。用其制作的膠囊具有與明膠膠囊相似的 各種優點，如低氧氣透入性、適合機器填充性、不會與膠囊殼內的藥物發生化學反應、適合 任何人群服用等。NPcaps自上市后很快受到世界各地制劑廠的歡迎，年銷量迅速升高，年產 量約達到上百億粒。盡管NPcaps存在諸多優點，但其原材料普魯蘭多糖價格昂貴，難以在國 內推廣。
[0004] 近年來，有眾多關于植物質空心膠囊的專利申請（例如：CN02827414.8、 CN200610093987 · 1、CN200910186831 · 1、CN200810016500 · 9等），但除以羥丙基甲基纖維素 為主要原料的空心膠囊近幾年有企業投產上市外，并未見其它材質的空心膠囊生產。盡管 羥丙基甲基纖維素的價格并不十分昂貴，但以其為主要原料制備空心膠囊的生產過程中膠 液水料比較大，除水較為困難，且膠液糊絲較長，成型難度大，以其為主要原料制備的空心 膠囊的崩解時限較長，因此，目前在國內的市場占有率并不高。淀粉價格十分低廉，以其制 備空心膠囊具有很大的吸引力，國內諸多廠家也紛紛申請了淀粉空心膠囊的專利，但由于 淀粉分子間易于形成很強的氫鍵，淀粉膜易脆易碎，難以制得強度高，耐填裝的空心膠囊。 近年來，部分美國和日本的專利通過在淀粉基質中添加高強凝膠制備出具有較高強度的空 心膠囊殼，但同時也造成了空心膠囊殼難以崩解，很難獲得在體內迅速崩解的產品。因此盡 管專利眾多，但至今未有能夠推向市場的產品。
[0005] 中國專利CN104055748A公開了一種用于制備包含變性淀粉基質的硬膠囊的組合 物，該組合物主要包含作為基質的55-95wt %的變性淀粉和5-45wt %的膠凝劑，所述的變性 淀粉是含有1-2.5wt %的乙酰基和0-6.5wt %的羥基丙氧基的變性淀粉，本發明制備的空心 膠囊雖然能夠達到藥典標準，但在藥廠實際應用過程中卻存在填充通過率偏低、崩解時間 長、保質期短、膠囊的形貌不合格等問題。
[0006] 鑒于以上原因，特提出本發明。

【發明內容】

[0007] 本發明要解決的技術問題在于克服現有技術的不足，提供了一種用于制備變性淀 粉基質的空心膠囊的組合物，該組合物在淀粉分子上引入羥基丙氧基位阻基團及進行疏水 改性，進一步對淀粉分子輕中度交聯，保持其柔韌性，增強了其機械強度及結構穩定性，延 長保質期，填充通過率高，該組合物中引入助流劑避免了膠囊肩薄、錐頂、花頭的出現。
[0008] 為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案，一種用于制備變性淀粉基質的空 心膠囊的組合物，所述的組合物包括80-95wt%的變性淀粉、3-15wt%的助流劑，l-9wt%的 膠凝劑、l_15wt %引濕補強劑，所述的變性淀粉為含有0-2.5wt %的乙酰基和0.5-6.5wt % 的羥基丙氧基且經三偏磷酸鈉或三氯氧磷交聯的變性淀粉。
[0009] 本發明的組合物將淀粉將采用羥丙基醚化和乙酰化兩步改性淀粉，進一步交聯處 理后作為基質制備空心膠囊，在淀粉分子上引入羥基丙氧基位阻基團及進行疏水改性，克 服了淀粉分子間氫鍵力，起到了增韌增強的作用;進一步通過對淀粉分子輕中度交聯，保持 其柔韌強度，增強其機械強度及結構穩定性，延長保質期，同時降低膠囊生產過程中蘸膠糊 絲長度，降低生產難度，提高成品率;盡管原料的粘度降低，但交聯改性同時也必然導致原 料成膠后稠度增加，保水性能增強，從而導致膠囊成型過程中為形成整潔完美的形狀結構 所必需的流動性降低，從而造成膠囊出現肩薄、錐頂、花頭等形貌問題，為解決這一問題，必 須降低膠體稠度，增加流動性。因此本發明的組合物中還加入了助流劑以輔助成型。
[0010]進一步的，所述的變性淀粉為含有1-2.2wt%的乙酰基和2-6wt%的羥基丙氧基與 三偏磷酸鈉交聯的變性淀粉。
[0011] 進一步的，所述的變性淀粉分子間交聯化學鍵為350-2000個脫水葡萄糖單元。
[0012] 本發明人發現當變性淀粉分子間交聯化學鍵低于350個脫水葡萄糖單元時，交聯 度太高，得到的空心膠囊不崩解或難于成型，當高于2000個脫水葡萄糖單元時，交聯度太 低，增強效果不明顯。
[0013] 進一步的，所述的膠凝劑包括卡拉膠、果膠、黃原膠、刺槐豆膠、結冷膠、瓊脂膠、阿 拉伯膠、甘露聚糖、瓜爾膠或魔芋膠中的一種或幾種。
[0014] 進一步的，所述的助流劑包括山梨醇、木糖醇或甘露醇中的一種或幾種。
[0015] 進一步的，所述的引濕補強劑包括丙三醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素或 殼聚糖中的一種或多種。
[0016] 本發明人經過大量的試驗研究，驚奇的發現采用山梨醇、木糖醇或甘露醇作為助 流劑，可以降低膠體稠度，增加流動性，這是因為在常溫下山梨醇、木糖醇和甘露醇均為小 分子固體顆粒，它們同淀粉基質有極好的相容性，在體系中引入一定比例的山梨醇、木糖醇 或甘露醇可在一定程度上抑制交聯淀粉的溶脹，降低膠液稠度，增加流動性，同時由于其能 夠進入交聯淀粉分子內部不僅不會降低材料強度，反而有助于材料穩定，促進崩解。由于他 們并不具有明顯吸濕性，因此一定比例的引入也不會導致膠囊粘連等問題發生，反而有助 于抑制靜電作用，從而提供一種能夠制備出柔韌性能好且具有極好耐填充性能，保質期長 的淀粉基質空心膠囊的原料組合物。
[0017] 進一步的，所述的助凝劑包括氯化鉀、碳酸鉀、檸檬酸鉀、乙酸鉀、氯化鈣或乙酸鈣 中的一種或幾種。
[0018] 本發明還提供了一種含有所述的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物的 空心膠囊。
[0019] 進一步的，所述的空心膠囊為原料組合物與水混合并加熱糊化膠化而成，所述的 原料組合物與水的重量比為1:3-6.5。
[0020] 進一步的，加熱溫度為70-95°C，加熱時間為30-150分鐘。
[0021] 采用本發明的技術方案，有益效果如下：本發明通過對變性淀粉為主要原料制備 的空心膠囊進行的深入研究，提出了通過對淀粉基質進行分子鏈改性，在淀粉分子上引入 位阻基團及進行疏水改性，從而克服了淀粉分子間氫鍵力，起到了增韌增強的作用;進而通 過對淀粉分子輕中度交聯，保持其柔韌強度，維持其結構穩定性，同時降低膠囊生產過程中 蘸膠糊絲長度，降低生產難度，提高成品率，提高了填充通過率，該組合物中引入助流劑避 免了膠囊肩薄、錐頂、花頭的出現，抑制交聯淀粉的溶脹，降低膠液稠度，增加流動性，提供 了一種能夠制備出柔韌性能好且具有極好耐填充性能，保質期長，崩解時間短的淀粉基質 空心膠囊的原料組合物。
[0022]具體實施方法
[0023]下述實施例中的實施方案可以進一步組合或者替換，且實施例僅僅是對本發明的 優選實施例進行描述，并非對本發明的構思和范圍進行限定，在不脫離本發明設計思想的 前提下，本領域中專業技術人員對本發明的技術方案作出的各種變化和改進，均屬于本發 明的保護范圍。
[0024]本發明的實施例均在以下的測試條件下進行測試：
[0025] 1、崩解時限的檢測
[0026] 將本發明制備的空心膠囊裝滿滑石粉，鎖合后，分別置于吊籃的玻璃管中（無需加 擋板），照崩解時限檢查法（中國藥典2010年版二部規定的方法)檢查，介質為自來水，水溫 為 37±0·5Γ。
[0027] 2、脆碎度測定
[0028]將空心膠囊50粒，置表面皿中，移入盛有硝酸鎂飽和溶液的干燥器內，置25±1°C 恒溫24小時，取出，立即分別逐粒放入直立在木板(厚度2cm)上的玻璃管（內徑為24mm，長為 200mm)內，將圓柱形砝碼(材質為聚四氟乙烯，直徑為22mm，重20 ±0. lg)從玻璃管口處自由 落下，檢測空心膠囊的脆碎度。
[0029] 實施例1
[0030]由95wt %的變性玉米淀粉(按無水物計算，含有2.2wt %的乙酰基和6wt %的羥基 氧基且經三偏磷酸鈉交聯的變性淀粉，交聯化學鍵為2000個脫水葡萄糖單元），3wt%的山 梨醇，lwt%結冷膠，lwt%的羥丙甲纖維素制備得到的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊 的組合物。
[0031]將上述制備得到的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物與是所述的組合 物6.5倍重量的水混合并加熱糊化膠化，加熱溫度為70°C，加熱時間為30分鐘，采用常規制 備工藝得到空心膠囊，分別對制備的空心膠囊測定崩解時限、脆碎度和填充通過率見表1。 [0032] 實施例2
[0033]由80wt%的變性木薯淀粉(按無水物計算，含有2.5wt%的乙酰基和6.5wt%的輕 基氧基且經三氯氧磷酸鈉交聯的變性淀粉，交聯化學鍵為1000個脫水葡萄糖單元），l〇wt% 的木糖醇，5wt%果膠，5wt%的丙三醇制備得到的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組 合物。
[0034] 將上述制備得到的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物與是所述的組合 物3倍重量的水混合并加熱糊化膠化，加熱溫度為95°C，加熱時間為150分鐘，采用常規制備 工藝得到空心膠囊，分別對制備的空心膠囊測定崩解時限、脆碎度和填充通過率見表1。
[0035] 實施例3
[0036]由85wt %的變性木薯淀粉(按無水物計算，含有lwt %的乙酰基和2wt %的羥基氧 基且經三偏磷酸鈉交聯的變性淀粉，交聯化學鍵為350個脫水葡萄糖單元），8wt%的甘露 醇，4wt %的卡拉膠，3wt %的殼聚糖制備得到的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合 物。
[0037] 將上述制備得到的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物與是所述的組合 物4倍重量的水混合并加熱糊化膠化，加熱溫度為80 °C，加熱時間為100分鐘，采用常規制備 工藝得到空心膠囊，分別對制備的空心膠囊測定崩解時限、脆碎度和填充通過率見表1。
[0038] 實施例4
[0039]由80wt%的變性馬鈴薯淀粉(按無水物計算，含有0. lwt%的乙酰基和0.5wt%的 羥基氧基且經三氯氧磷酸鈉交聯的變性淀粉，交聯化學鍵為1500個脫水葡萄糖單元）， 1 Owt %的甘露醇，3wt %的卡拉膠，6.5wt %的殼聚糖，0.5wt %氯化鉀制備得到的用于制備 變性淀粉基質的空心膠囊的組合物。
[0040]將上述制備得到的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物與是所述的組合 物6倍重量的水混合并加熱糊化膠化，加熱溫度為90°C，加熱時間為120分鐘，采用常規制備 工藝得到空心膠囊，分別對制備的空心膠囊測定崩解時限、脆碎度和填充通過率見表1。 [0041 ] 實施例5
[0042]由86wt %的變性木薯淀粉(按無水物計算，含有2wt %的羥基氧基與三偏磷酸鈉交 聯的變性淀粉，交聯化學鍵為1000個脫水葡萄糖單元），7wt %的甘露醇，3wt %的黃原膠， 4wt%的殼聚糖制備得到的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物。
[0043] 將上述制備得到的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物與是所述的組合 物4.5倍重量的水混合并加熱糊化膠化，加熱溫度為85°C，加熱時間為100分鐘，采用常規制 備工藝得到空心膠囊，分別對制備的空心膠囊測定崩解時限、脆碎度和填充通過率見表1。
[0044] 表1空心膠囊的性能參數
[0045]
[0046] 試驗例1
[0047] 試驗樣品1:實施例1制備的空心膠囊；
[0048] 對照樣品1:按照專利CN104055748A實施例3制備的空心膠囊；
[0049] 對照樣品2:本發明制備的空心膠囊與試驗樣品1的空心膠囊相同，不同之處在于 不添加山梨醇。
[0050] 分別對試驗樣品和對照樣品的空心膠囊進行測定崩解時限、脆碎度、填充通過率 見表2。
[0051]外觀測定是制備相同數量的試驗樣品和對照樣品，從是否薄肩、錐頂和花頭觀察 空心膠囊的外觀形狀。
[0052]表2性能測試結果
[0053]
[0054] 從表2可以看出本發明的空心膠囊具有較短的崩解時限，較低的脆碎度和較高的 填充通過率，如果不加山梨醇空心膠囊的填充通過率明顯降低，可以看出山梨醇可以提高 空心膠囊的填充通過率，這是因為它同淀粉基質有極好的相容性，在體系中引入一定比例 的山梨醇可在一定程度上抑制交聯淀粉的溶脹，降低膠液稠度，增加流動性，從而較少空心 膠囊出現肩薄、錐頂、花頭等形貌問題。
[0055]本發明人對其他實施例也進行了上述的試驗，試驗結果與本試驗例基本相同，由 于篇幅有限不在一一列出。
[0056]試驗例2穩定性試驗
[0057] 本試驗例中的試驗樣品和對照樣品與試驗例1相同。
[0058] 穩定性測試方法:將膠囊置于恒溫恒濕試驗箱中，分別與0個月、6個月、12個月、18 個月、24個月、30個月、36個月進行崩解時限測定，結果見表3。
[0059]表3穩定性測定結果 [0060]
[0061]從表3可以看出，試驗樣品1較對照樣品1和2長時間存儲的崩解時限更加穩定，說 明本發明的空心膠囊具有更好的穩定性，長期存儲不變質，保質期長，可以達到36個月，而 現有技術的保質期一般在24個月就就開始變質，保質期短。說明本發明制備的空心膠囊具 有更長的保質期。
[0062] 本發明人對其他實施例也進行了上述的試驗，試驗結果與本試驗例基本相同，由 于篇幅有限不在一一列出。
[0063] 試驗例3空心膠囊形貌合格率及壁厚、肩厚、頂厚測定
[0064] 空心膠囊的形貌合格率通過光檢機測定，膠囊的壁厚、肩厚、頂厚由臺式千分測厚 儀測定，結果見表4。
[0065] 本試驗例中的試驗樣品和對照樣品與試驗例1相同。
[0066] 表4空心膠囊形貌合格率及壁厚、肩厚、頂厚結果
[0067]
[0068] 從表4可以看出，不添加山梨醇的對照樣品2,其頂厚明顯高于其他樣品，而肩厚偏 薄，其頂部呈錐形，樣品頂部形成花頭，導致形貌合格率僅21.7%，同時由于其肩部太薄，導 致藥物裝填時極易從肩部破裂，形成"飛頂"，從而導致填充合格率極低，對照樣品1中的淀 粉分子未進行交聯處理，形成的空心膠囊蘸膠糊絲較長，提高了生產難度，從而降低了空心 膠囊的形貌合格率。
[0069]本發明人對其他實施例也進行了上述的試驗，試驗結果與本試驗例基本相同，由 于篇幅有限不在一一列出。
【主權項】
1. 用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物，其特征在于，所述的組合物包括80-95wt%的變性淀粉、3-15wt%的助流劑，l-9wt%的膠凝劑、l-15wt%引濕補強劑，所述的變 性淀粉為含有0-2.5wt %的乙酰基和0.5-6.5wt %的羥基丙氧基且經三偏磷酸鈉或三氯氧 磷交聯的變性淀粉。2. 根據權利要求1所述的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物，其特征在于，所 述的變性淀粉為含有1-2.2wt%的乙酰基和2-6wt%的羥基丙氧基與三偏磷酸鈉交聯的變 性淀粉。3. 根據權利要求1或2所述的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物，其特征在 于，所述的變性淀粉分子間交聯化學鍵為350-2000個脫水葡萄糖單元。4. 根據權利要求1-3任意一項所述的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物，其 特征在于，所述的膠凝劑包括卡拉膠、果膠、黃原膠、刺槐豆膠、結冷膠、瓊脂膠、阿拉伯膠、 甘露聚糖、瓜爾膠或魔芋膠中的一種或幾種。5. 根據權利要求1-4任意一項所述的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物，其 特征在于，所述的助流劑包括山梨醇、木糖醇或甘露醇中的一種或幾種。6. 根據權利要求1所述的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物，其特征在于，所 述的引濕補強劑包括丙三醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素或殼聚糖中的一種或多 種。7. 根據權利要求1所述的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物，其特征在于，所 述的組合物還包括助凝劑，所述的助凝劑包括氯化鉀、碳酸鉀、檸檬酸鉀、乙酸鉀、氯化鈣或 乙酸鈣中的一種或幾種。8. -種含有權利要求1-7任意一項所述的用于制備變性淀粉基質的空心膠囊的組合物 的空心膠囊。9. 根據權利要求8所述的空心膠囊，其特征在于，所述的空心膠囊為原料組合物與水混 合并加熱糊化膠化而成，所述的原料組合物與水的重量比為1:3-6.5。10. 根據權利要求8所述的空心膠囊，其特征在于，加熱溫度為70-95°C，加熱時間為30-150分鐘。
【文檔編號】A61K9/48GK105997932SQ201610571123
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年7月19日
【發明人】閆豐文, 袁國卿
【申請人】中國科學院化學研究所