一種用于注射或吸入的細辛腦藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種用于注射或吸入的細辛腦藥物組合物，由乙醇、聚乙二醇400和/或丙二醇、水形成復合溶劑及活性成分細辛腦組成。其組合物制成注射劑時用緩沖鹽調節pH值，制成凍干粉針需要加甘露醇、山梨醇等可注射使用的輔料作為賦型劑。以上組合解決了細辛腦制成注射劑時析晶、混濁，復溶性差致澄清度不合格的問題，從而保證了藥品的質量和穩定，經遮光室溫下條件下產品長期貯藏2年質量符合要求，能滿足工業化大批量生產和臨床使用要求，且該注射劑可霧化吸入給藥。
【專利說明】
一種用于注射或吸入的細辛腦藥物組合物
技術領域
[0001] 本發明涉及一種細辛腦藥物組合物，具體地，涉及一種用于注射或吸入的細辛腦 藥物組合物，屬于藥物技術領域。
【背景技術】
[0002] 細辛腦，又名α-細辛腦，是天南星科植物石菖蒲的提取物，英文名稱:Asarone，化 學名稱：2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯，分子式為(： 12!1160，分子量為208.26，溶于乙醇、醋酸 乙酯、乙醚及氯仿中，不溶于水。
[0003] 細辛腦為臨床上常用的鎮咳祛痰藥，對抗組胺、乙酰膽堿，緩解支氣管痙攣起到平 喘作用，對咳嗽中樞也有較強的抑制作用;可引起分泌物增加，使濃痰變稀，降低痰液黏滯， 易于咳出；有類似氨茶堿松弛支氣管平滑肌作用。還能提高大腦皮質的電刺激閾，抑制電刺 激的突觸傳導及癲癇性電的擴散。臨床上常用于肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳 嗽、咯痰、喘息等。目前國內已上市的細辛腦制劑形式有多種，例如片劑、膠囊、滴丸、乳劑及 注射劑等。
[0004] 由于細辛腦不溶于水，因此要制備細辛腦藥物制劑首先要解決其水溶性問題。現 有技術中有大量研究工作致力于細辛腦注射劑的研制，中國專利申請CN200410021105.1公 開了細辛腦注射劑及其制備方法，采用了環糊精包合和助溶劑助溶方法解決其溶解問題； 中國專利CN101856334B(申請號 ：200910164296.X)公開了一種細辛腦注射劑及其制備方 法，采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑制成注射劑；中國專利CN101856334B(申請 號:201010221289.1)公開了一種注射用細辛腦組合物凍干粉針，包括細辛腦4~8g(反溶劑 結晶法制備的超細微粒），乙醇(95%~100% )40~80ml，甘露醇24~80g，聚山梨酯-80用量 1~8g，工藝中使用的第三類溶劑乙醚，為藥品GMP或其他質量要求限制使用類溶劑，難以作 為藥品上市；中國專利申請CN201110009266.9(申請日：2011年1月17日）公開了一種細辛腦 藥物組合物，包含細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇；中國專利申請 CN201510238151.5公開了一種細辛腦注射液及其制備方法，包含α-細辛腦1份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯14~20份，丙二醇50份和注射用水，所述全量的注射用水與α-細辛腦按毫 升/毫克的比例為1~1 〇: 1 〇，該專利申請的制劑的穩定性試驗的長期試驗數據只支持至1」3個 月，難于保證藥物質量的穩定性；中國專利申請CN200510073418.6公開了一種注射用細辛 腦制劑及其制備方法，包含了：細辛腦4.0_16g，吐溫-80 60.0g，亞硫酸氫鈉1.5g，依地酸鈣 鈉〇. 3g，甘露醇200.0g，注射用水至2500ml，凍干后共制成1000瓶，該專利申請加入金屬離 子絡合劑，在注射的使用過程中容易引起注射疼痛或其他不良反應，增加了臨床不可預知 的風險，不利于使用，而且該制劑的穩定性試驗的長期試驗數據只支持到12個月，很難在臨 床和流通中推廣使用；中國專利申請CN201510108027.7公開了細辛腦的霧化吸入及其制備 方法，霧化吸入劑由以下成分組成:每升注射用水中，主要含有以下成分:細辛腦〇.5-6g、有 機溶劑l-l〇〇g、增溶劑l_30g、金屬離子絡合劑0.01_0.2g、以及適量的pH調節劑。
[0005] 細辛腦開發研制成注射劑，首先要解決溶解性，其次，注射液滅菌后容易析晶，主 藥易氧化降解，含量降低穩定性差；凍干粉針的性狀、復溶性以及可見異物均難以達到要 求，如上所述，雖然有大量現有技術文獻致力于細辛腦注射劑的研究，但是依然沒有能夠完 全滿足臨床需求的高品質細辛腦注射劑因此急需開發一種既可以很好的解決其溶解性又 能保證其穩定性且處方工藝簡單的能夠供應臨床長期使用的細辛腦注射劑。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于提供一種特定比例的復合溶劑和活性成分細辛腦的組合物。細 辛腦在水中不溶，為了解決溶解問題，發明人令人驚奇地發現使用由乙醇、聚乙二醇400和 水組成的復合溶劑能增加細辛腦的溶解度和穩定性，在將本發明的細辛腦組合物制成注射 劑時用緩沖鹽將pH值控制在一定范圍內并在制備過程中進行溶氧量控制(充氮保護），可很 好的解決細辛腦的析晶和氧化的缺陷并提高本品的穩定性;故以上組合解決了細辛腦注射 劑析晶、混濁，復溶性差致澄清度不合格，貯存中含量下降的問題，從而獲得了高品質細辛 腦藥品并保證了藥品的質量和穩定。
[0007] 具體地，本發明提供一種細辛腦藥物組合物，其特征在于該組合物由復合溶劑及 活性成分細辛腦組成，其中復合溶劑由乙醇與聚乙二醇400和/或丙二醇組成。更具體地，本 發明提供一種細辛腦藥物組合物，該組合物由細辛腦、乙醇和聚乙二醇400或丙二醇組成， 其中各成分的重量配比為:細辛腦：乙醇：聚乙二醇或丙二醇=1:10-20:10-15,優選1:10-12:10-12,最優選 1:10:12。
[0008] 本發明提供一種細辛腦注射劑，其為凍干粉針劑，特征在于該凍干粉針由百分含 量(v/v)為為5.0~15%的乙醇，百分含量(g/v)為4~6%的聚乙二醇400,百分含量(v/v)為 0.5~2.0 %的吐溫-80和百分含量(v/v)為10~20 %的甘露醇制備而成。
[0009] 本發明提供一種細辛腦注射劑，其為凍干粉針劑，特征在于該凍干粉針由百分含 量(v/v)為為5.0~15 %的乙醇，百分含量(g/v)為4~6 %丙二醇，百分含量(v/v)為0.5~ 2.0 %的吐溫-80和百分含量(v/v)為10~20 %的甘露醇制備而成。
[0010] 本發明的藥物組合物處方篩選過程如下：
[0011] 1、采用復合溶劑可很好的解決其溶解性
[0012] 因細辛腦原料為水不溶性的原料，根據細辛腦原料在乙醇和石油醚中溶解的性 質，結合乙醇為注射劑中常用溶劑，而注射劑中常用溶劑中沒有石油醚，因此選擇乙醇為本 品的溶劑。但其加注射用水制成處方量總體積的復合溶液后穩定性不能滿足產品的質量要 求，滅菌過程中易析晶。為了進一步提高復合溶液的穩定性，需要增加適當的助溶劑。研究 人員發現用乙醇與聚乙二醇400或丙二醇的復合溶劑可很好的解決細辛腦溶解性問題。且 注射劑中提到聚乙二醇400或丙二醇其溶解范圍廣，且能與水、乙醇等溶劑混溶，已廣泛用 做注射溶劑，供靜脈或肌注。在此用量范圍內我們對丙二醇的用量進行篩選，篩選結果見表 3〇
[0013]表1復合溶劑的篩選結果
[0014]
[0015] 2、未充氮保護試驗和充氮保護試驗
[0016] 不充氮保護試驗和充氮保護試驗的制備處方過程的其pH值、含量及有關物質監測 數據見表2、3。
[0017]表2未氮氣保護試驗的篩選 [0018]
[0019]表3氮氣保護試驗的篩選
[0020]
[0021] 結論:不充氮的處方中含量有一定幅度降低，有關物質略有升高。而充氮后能使藥 液更穩定，除含量略有下降外，其他各項指標滅菌后均無明顯變化。因此我們研究人員確定 以乙氣的情況下攪拌，經微孔濾芯循環攪拌30分鐘，得中間體溶液;d、取中間體溶液檢驗， 符合要求后灌裝;e、凍干，壓塞，出箱，即得凍干粉針。
[0022] 本發明的細辛腦藥物組合物制成注射液的工藝:a、稱取注射用水加入適量緩沖鹽 溶液調整溶液pH值在5.0~5.8，得溶液I;b、取處方量乙醇與聚乙二醇400或丙二醇，加入處 方量的細辛腦，攪拌使完全溶解，既得溶液II;c、將配制好的溶液II及時加入到處方總量的 溶液I中，補加注射用水至全量，加入上述總量的〇. 1 %活性炭，在氮氣保護下攪拌循環30分 鐘，經微孔濾芯循環攪拌30分鐘制得中間體溶液;d、取中間體溶液檢驗合格后，灌封;e、滅 菌、燈檢，即得注射液。
[0023]按照中國藥典2015年版二部附錄XIX C藥物穩定性試驗指導原則的要求，將細辛 腦藥物組合物生產的注射液及凍干粉針，分別進行了影響因素(光照、高溫和凍融)試驗，結 果見表1、2、3。
[0024]表1細辛腦藥物組合物制成的注射劑高溫考察結果
[0025]
[0026] 表2細辛腦藥物組合物制成的注射劑光照考察結果
[0027]
[0028] 表3細辛腦藥物組合物制成的注射液凍融試驗考察結果
[0029]
[0030] 以上試驗結果表明，細辛腦藥物組合物制成的注射劑經高溫、光照及凍融試驗，質 量符醇為溶劑、丙二醇為助溶劑、PH4.5的醋酸-醋酸鈉緩沖液為pH調節劑，并對產品在配 制、灌封過程中進行充氮氣保護，可以很好的克服了 了細辛腦注射劑析晶、混濁，復溶性差 致澄清度不合格，貯存中含量下降的問題。
[0031 ]本發明的細辛腦藥物組合物，可進一步制成注射和呼吸體統給藥的藥物制劑，優 選為注射液和凍干粉針劑。具體來說，本發明的細辛腦組合物由乙醇與聚乙二醇400或丙二 醇和水組成的復合溶劑和主成份細辛腦組成。當該組合物制成注射液時，可另加適量的緩 沖鹽調節pH值；當該組合物制成凍干粉針劑，緩沖鹽調節pH值后，可再加賦型劑甘露醇、聚 山梨酯80可注射使用的輔料，且該注射劑可霧化吸入給藥。
[0032]本發明的細辛腦藥物組合物中復合混合溶劑僅限于藥用的乙醇與聚乙二醇400或 丙二醇和水。處方中乙醇的百分含量(v/v)通常為3~15 %，注射液優選5~10 %，凍干粉針 優選5~10%，；聚乙二醇400的百分含量(g/v)通常為0~40%，注射液優選20~35%，凍干 粉針優選0~4.5% ;丙二醇的百分含量(g/v)通常為0~60%，注射液優選40~55%，凍干粉 針優選0~3.0%，
[0033] 緩沖鹽種類無特殊要求，其作用為調節注射劑的pH值穩定在要求的范圍內，加入 后，按要求測定pH值達到5.0~6.5即可。
[0034] 本發明的細辛腦藥物組合物，制成注射劑組方如下： 組分 凍干粉針 疰射液 細辛腦 8.0g 8.0g 乙醇 100~300g 100~200g 聚乙二醇 400 80~120g 0~700g 或者丙二醇（與聚乙二醇400
[0035] 任選其一） 80~120g 0~700g 聚山梨酯80 (吐溫-80) 10~40g / 甘露醇 200~300g / 緩沖鹽溶液 適量 適量 注射用水 加至2000或2500ml 加至2000或2500ml 制成 1000或500支 1000或500支
[0036] 本發明的另一目的在于提供所述的細辛腦藥物組合物的制成注射制劑的工藝：
[0037] 本發明的細辛腦藥物組合物制成凍干粉針的工藝:a、稱取注射用水，將其投入到 濃配灌中，依次加入處方量的甘露醇和吐溫-80，溶解并攪拌均勻，加入適量緩沖鹽溶液調 整溶液pH值在5.0~5.8，在氮氣保護下攪拌循環30分鐘，鈦棒過濾得溶液I; b、取處方量乙 醇和聚乙二醇400或丙二醇，加入處方量的細辛腦，攪拌使完全溶解，既得溶液II;c、將配制 好的溶液Π 及時加入到處方總量的溶液I中，補加注射用水至全量，加入上述總量的0.1 % 活性炭，在充氮合要求。
[0038] 考慮臨床配伍應用的安全性，對細辛腦注射劑與葡萄糖和氯化鈉輸液分別配伍， 進行溶液穩定性考察，于〇、2、4、6、8小時取樣檢驗。考察指標為性狀、顏色、pH值、含量(相對 含量），見表4。
[0039] 表4細辛腦藥物組合物制成的注射劑配伍穩定性結果
[0040]
[0041 ]試驗結果表明，細辛腦注射劑用5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液配制靜脈滴注 液，8小時內均很穩定，能滿足臨床需要。
[0042] 并對細辛腦注射劑進行了全身用藥的過敏性、溶血性、局部刺激性試驗。
[0043] 濃度為lmg/ml的本發明的細辛腦注射液未見溶血，所得結果符合靜脈注射用藥安 全性要求。家兔每日耳緣靜脈緩慢滴注濃度為lmg/ml的本發明的細辛腦注射液2.5ml/kg， 另側注射等體積的〇. 9 %氯化鈉注射液，每日2次，連續3日，未見明顯刺激反應，說明該受試 藥的血管刺激試驗符合規定。豚鼠每只隔日腹腔注射高、低劑量組（濃度分別為lmg/ml、 0.5mg/ml)細辛腦注射液進行激發攻擊后，動物均未見過興奮不安、抓鼻、豎毛、咳嗽、呼吸 困難和顫抖等明顯過敏性反應癥狀，結果表明該受試藥過敏試驗符合要求。
[0044] 另外，濃度為lmg/ml的本發明的注射用細辛腦未見溶血，所得結果符合靜脈注射 用藥安全性要求。家兔每日耳緣靜脈緩慢滴注濃度為lmg/ml的本發明的細辛腦注射液 2.5ml/kg，另側注射等體積的10 %葡萄糖注射液，每日2次，連續3日，未見明顯刺激反應，說 明該受試藥的血管刺激試驗符合規定。豚鼠每只隔日腹腔注射高、低劑量組(濃度分別為 lmg/ml、0.5mg/ml)細辛腦注射液進行激發攻擊后，動物均未見過興奮不安、抓鼻、豎毛、咳 嗽、呼吸困難和顫抖等明顯過敏性反應癥狀，結果表明該受試藥過敏試驗符合要求。本發明 的細辛腦藥物組合物安全性好。
[0045] 另外對本發明的細辛腦藥物組合物制成的注射液通過霧化吸入治療進行臨床療 效檢測實驗。
[0046] 治療方法:將80例肺炎患者、80例支氣管哮喘患者和80例慢性阻塞性肺疾病患者 各隨機分成兩組，A組均為細辛腦注射液霧化吸入組(40例），B組均為靜脈滴注細辛腦注射 液組(40例）。將肺炎患者、哮喘患者和80例慢性阻塞性肺疾病患者各組均在常規治療的基 礎上霧化吸入組均采用細辛腦注射液16mg~24mg，兒童0.5mg/kg各加生理鹽水2~6ml，霧 化吸入，每日2~3次。靜脈滴注組均采用細辛腦注射液成人一次16mg~24mg，兒童：一次 0.5mg/kg，用5 %或10 %葡萄糖注射液稀釋成0.01 %~0.02 %的溶液，一日2~3次。療效結 果比較見表5。
[0047]
[0048] 由此可知，細辛腦注射液通過霧化吸入治療與靜脈滴注療效相仿。
[0049] 綜上所述，本發明的細辛腦注射劑具有下列有益效果:①采用復合溶劑可以很好 的解決其細辛腦注射劑的溶解性，達到藥物所需的濃度，可提高藥物其穩定性;②本
【申請人】 經過大量深入研究，令人意外地發現，通過在細辛腦溶液中添加少量緩沖鹽，不僅可以調節 pH值，使之在合理范圍內，而且能保證藥品質量;③處方中輔料均為藥用注射級，而且是常 用藥用輔料，符合人體靜脈注射用藥要求，大大降低了臨床使用潛在的不良反應風險;④本 發明的細辛腦處方簡單，通過配液過程中增加氮氣保護，產品質量可非常穩定，經長期2年 試驗表明，產品質量變化不大，能滿足工業化大批量生產的需求;⑤注射液可通過霧化吸入 治療方法安全可靠，與靜脈滴注療效相仿。
【具體實施方式】
[0050] 以下實施例僅對本發明進行進一步的說明，不應理解為是對本發明的進一步的限 制。
[0051 ]實施例1:細辛腦組合物凍干粉針 組分 凍干粉針 細辛腦 8.0g 乙醇 80g 聚山梨酯-80 20g 聚乙二醇400 90g
[0052] 甘露醇 200g 醋酸-醋酸鈉緩沖鹽溶液 適量 注射用水 加至1000ml 制成 500支 實施例2:細辛腦凍干粉針劑 組分 凍干粉針 細辛腦 8.0g 乙醇 100g 聚山梨酯-80 40g 丙二醇 80g
[0053] 甘露醇 300g 磷酸-磷酸氫二鈉緩沖鹽溶液適量 注射用水 加至2000ml 制成 1000支
[0054] 實施例1、2制備工藝:a、稱取注射用水，將其投入到濃配灌中，加入處方量的甘露 醇和聚山梨酯-80，溶解并攪拌均勻，加入適量緩沖鹽溶液調整溶液pH值在5.0~5.8得溶液 I;b、取處方量乙醇和聚乙二醇400,加入細辛腦，攪拌使完全溶解，既得溶液II;c、將配制好 的溶液II及時加入到處方總量的溶液I中，補加注射用水至全量，加入上述總量的0.1 %活 性炭，在氮氣保護下攪拌循環30分鐘，經微孔濾芯循環攪拌30分鐘，得中間體溶液;d、取中 間體溶液檢驗，符合要求后灌裝;e、凍干，壓塞，出箱，即得凍干粉針。
[0055]實施例3細辛腦注射液 組分 用量 細辛腦 8.0g 乙醇 150g 聚乙二醇400 I20g 醋酸-醋酸鈉緩沖鹽溶液適量 注射用水 加至2000ml 制成 1000支
[0056]實施例4細辛腦注射液 組分 用量 細辛腦 8.0g 乙醇 120g 聚山梨酯-80 30g 丙二醇 120g 枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖鹽溶液 適量 注射用水 加至2500ml 制成 500支
[0057]實施例3、4制備工藝:a、稱取注射用水，將其投入到濃配灌中次加入處方量聚山梨 酯-80，溶解使之溶解，加入適量緩沖鹽溶液調整溶液pH值在5.0~5.8，得溶液I; b、取處方 量乙醇和聚乙二醇400,加入細辛腦，攪拌使完全溶解，既得溶液II ;c、將配制好的溶液II及 時加入到處方總量的溶液I中，補加注射用水至全量，加入上述總量的0.1 %活性炭，在氮氣 保護下攪拌循環30分鐘，經微孔濾芯循環攪拌30分鐘制得中間體溶液;d、取中間體溶液檢 驗合格后，灌封;e、滅菌、燈檢，即得注射液。
[0058]根據中國藥典2015年版二部附錄XI X C藥物穩定性試驗指導原則，對按本發明實 施例1~4生產的樣品進行長期穩定性考察：按市售包裝于室溫放置，分別于0、3、6、9、12、 18、24個月末取樣，對性狀、酸度、可見異物、不溶性微粒、有關物質及含量等項目進行測定。 結果見表5。
[0059]表5細辛腦藥物組合物制成的注射劑0天和長期穩定性試驗結果
[0060]
[0061]
[0062]
[0063]實施例1~4的產品在遮光、室溫條件下貯存，長期放置24個月的檢查結果表明，本 發明的細辛腦藥物組合物制成的注射劑質量保證，穩定性好，能夠保證生產、貯藏、運輸產 品的質量和臨床用藥的安全。
【主權項】
1. 一種用于注射或吸入的細辛腦藥物組合物，其特征在于該組合物由復合溶劑及活性 成分細辛腦組成。2. -種含有細辛腦的藥物組合物，其特征在于該組合物由復合溶劑及活性成分細辛腦 組成，其中復合溶劑由乙醇與聚乙二醇400和/或丙二醇組成。3. 根據權利要求2的含有細辛腦的藥物組合物，其中細辛腦、乙醇和聚乙二醇400或丙 二醇的重量配比為:細辛腦：乙醇：聚乙二醇或丙二醇=1:10-20:10-15,優選1:10-12: ΙΟ-?〗，最優選 1:10:12。4. 一種細辛腦注射劑，特征在于該注射劑由權利要求2或3的含有細辛腦的藥物組合物 加注射用水和其他藥用輔料制備而成。5. 根據權利要求4的細辛腦注射劑，其特征在于在將含有細辛腦的藥物組合物制成注 射劑時用緩沖鹽調節pH值。6. 根據權利要求5的細辛腦注射劑，其特征在于在將含有細辛腦的藥物組合物制備成 注射劑時進行溶氧量控制(充氮保護），其溶氧量范圍控制在:2mg/ml~4mg/ml。7. 根據權利要求5或6的細辛腦注射劑，其特征在于該注射劑可為凍干粉針或注射液。8. 根據權利要求7的細辛腦注射劑，其為凍干粉針劑，特征在于該凍干粉針的由百分含 量(v/v)為5.0~15%的乙醇；百分含量(g/v)為4~6%的聚乙二醇400,百分含量(v/v)為 0.5~2.0 %的吐溫-80，百分含量(v/v)為10~20 %的甘露醇制備而成。9. 根據權利要求7的細辛腦注射劑，其為凍干粉針劑，特征在于該凍干粉針的由百分含 量(v/v)為為5.0~15 %的乙醇;百分含量(g/v)為4~6 %的丙二醇，百分含量(v/v)為0.5~ 2.0 %的吐溫-80，百分含量(v/v)為10~20 %的甘露醇制備而成。10. 根據權利要求4至9任意一項所述的細辛腦注射劑，其特征在于與氯化鈉注射液配 伍8小時質量穩定，糖代謝障礙的病人亦可使用。11. 權利要求4至10任意一項所述的細辛腦注射劑制備方法，其特征在于： 凍干粉針的制備工藝包括如下步驟:a、稱取注射用水，將其投入到濃配灌中，依次加入 處方量的甘露醇和吐溫-80，溶解并攪拌均勻，加入適量緩沖鹽溶液調整溶液pH值在5.0~ 5.8,在氮氣保護下攪拌循環30分鐘，鈦棒過濾得溶液I;b、取處方量乙醇和聚乙二醇400或 丙二醇，加入處方量的細辛腦，攪拌使完全溶解，既得溶液II ;c、將配制好的溶液II及時加 入到處方總量的溶液I中，補加注射用水至全量，加入上述總量的0.1%活性炭，在充氮氣的 情況下攪拌，經微孔濾芯循環攪拌30分鐘，得中間體溶液;d、取中間體溶液檢驗，符合要求 后灌裝;e、凍干，壓塞，出箱，即得凍干粉針。 注射液的制備工藝包括如下步驟:a、稱取注射用水加入適量緩沖鹽溶液調整溶液pH值 在5.0~5.8,得溶液I;b、取處方量乙醇和聚乙二醇400或丙二醇，加入處方量的細辛腦，攪 拌使完全溶解，既得溶液II; c、將配制好的溶液II及時加入到處方總量的溶液I中，補加注 射用水至全量，加入上述總量的0.1 %活性炭，在氮氣保護下攪拌循環30分鐘，經微孔濾芯 循環攪拌30分鐘制得中間體溶液;d、取中間體溶液檢驗合格后，灌封;e、滅菌、燈檢，即得注 射液。
【文檔編號】A61P11/06GK105997899SQ201610542918
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年7月4日
【發明人】翁賢坤, 龐京團, 龍嬌
【申請人】海南利能康泰制藥有限公司