一種固體分散體及其制備方法和應用
【專利摘要】本發明公開了一種生物利用度高的固體分散體及其制備方法，以及包含該固體分散體的藥用組合物及應用；本發明所述分散體包含阿哌沙班和藥用腸溶載體材料，所述阿哌沙班為無定形，所述阿哌沙班和藥用腸溶載體材料的重量比為1:1?1:39,本發明所述固體分散體具有溶出度高且活性劑分散均勻的特點。
【專利說明】
_種固體分散體及其制備方法和應用
技術領域
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種生物利用度高的固體分散體及其制備方 法，以及包含該固體分散體的藥用組合物及應用。
【背景技術】
[0002] 阿哌沙班是百時施貴寶和輝瑞公司聯合開發的抗凝血劑，直接作用于凝血因子 Xa，用于治療包括深靜脈血栓和肺栓塞在內的靜脈血栓疾病，2011年5月，歐盟批準口服Xa 因子直接抑制劑ELIQUIS上市，用于擇期髖關節或膝關節置換手術的成年患者，以預防靜脈 血栓形成。
[0003] 阿哌沙班的化學名為4,5,6,7_四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，結構式如下：
阿哌沙班在生理體液中溶解度和溶出度低，對阿哌沙班的吸收產生很大的影響，從而 不利于充分發揮該阿哌沙班在靶點部位的作用，使得阿哌沙班的生物利用度較低。
[0004] 發明專利CN102908324A(2013.02.06公開)涉及了一種阿哌沙班固體分散體的制 備方法，具體為：將聚乙二醇6000加熱至60 °C熔融，加入阿哌沙班劇烈攪拌為10000-20000r/min;對攪拌后的熔融物在迅速冷卻固化；固化物過篩并減壓干燥得到阿哌沙班固 體分散體。此發明得到的產品可提高溶出度，但由于阿哌沙班的熔點在237.7°C，在60°C處 于非熔融狀態，所得的固體分散體也只是將阿哌沙班固體粉末分散在熔融的聚乙二醇中， 為非均相體系，并非真正意義的固體分散體，阿哌沙班在所得產品中分散不均勻，影響活性 劑在體內的吸收。
【發明內容】
[0005] 為了解決現有技術存在的不足，本發明提供了一種溶出度高且活性劑分散均勻的 固體分散體及其制備方法，以及包含該固體分散體的藥用組合物及應用。
[0006] 本發明的第一發明目的是提供一種固體分散體，該固體分散體具有較高的溶出度 而且活性劑分散均勻。
[0007] 為完成第一發明目的而采用如下技術方案： 一種固體分散體，包含活性劑和藥用腸溶載體材料，所述活性劑為阿哌沙班，所述阿哌 沙班為無定形，結構式為：
所述阿哌沙班和藥用腸溶載體材料的重量比為1:1-1:39。
[0008] 所述阿哌沙班和藥用腸溶載體材料的重量比優選為1: 2-1: 20，更優選為1: 2-1: 10,最優選為1:5-1:10。
[0009] 優選，所述藥用腸溶載體材料為腸溶丙烯酸樹脂聚合物、醋酸羥丙甲纖維素鄰苯 二甲酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯的一種或多種;更優選，所述藥用腸溶載體為腸溶丙 烯酸樹脂聚合物和醋酸羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯二元復合載體;進一步優選，腸溶丙烯 酸樹脂聚合物和醋酸羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯的重量比為1:1-1:9,優選為1:1-1: 3。
[0010] 本發明的第二發明目的是提供一種固體分散體的制備方法:將活性劑和藥用載體 混合均勻，熱熔擠出。
[0011] 具體制備方法包括以下步驟： 1) 分別將阿哌沙班和藥物載體粉末按一定比例混合均勻，制成物理混合物； 2) 設定螺桿擠出機的擠出溫度為120-160°C，溫度升到定值后啟動螺桿，將步驟1)所得 物理混合物加到擠出機中，經過熱熔、擠壓出條帶狀物； 3) 條帶狀物冷卻后，粉碎，過20-100目篩，得到阿哌沙班的固體分散體。
[0012]優選，所述步驟1)藥物載體為藥用腸溶載體，進一步優選為腸溶丙烯酸樹脂聚合 物和醋酸羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯二元復合載體。
[0013] 優選，所述步驟2)擠出溫度優選為130_150°C。
[0014] 優選，所述步驟3)優選過40-80目篩。
[0015] 本發明的第三發明目的是提供一種包含阿哌沙班固體分散體的藥物組合物，所述 藥物組合物可包含本發明所提供的阿哌沙班固體分散體和藥學上可接受的賦形劑，也可只 為含阿哌沙班固體分散體，該組合物廣泛用于治療或預防非瓣膜性房顫(AF)患者卒中、全 身性栓塞或靜脈血栓栓塞。
[0016] 本發明的有益技術效果： 本發明所述的固體分散體，含有活性劑阿哌沙班和藥用腸溶載體材料，其中阿哌沙班 高度分散在腸溶性載體材料中且呈無定形態，通過大量的實驗證明，本發明固體分散體具 有較高的溶出度且活性劑阿哌沙班分散均勻；另一方面，阿哌沙班呈弱堿性，在pH值較高 的小腸中更有利于吸收。
[0017] 進一步，
【申請人】經過大量的試驗發現，本發明所述固體分散體中活性劑阿哌沙班 與藥用腸溶載體的重量比、藥用腸溶載體的配方也是本發明控制的關鍵因素，當固體分散 體中含有腸溶丙烯酸樹脂聚合物、醋酸羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯的二元腸溶載體材料 時，特別是在腸溶丙烯酸樹脂聚合物、醋酸羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯的重量比為1:1-1: 9，固體分散體中阿哌沙班的溶出度較高，10分鐘之內溶出可以達到90%以上，45分鐘之內全 部溶出；特別是阿哌沙班和藥用腸溶載體重量比為1:5-1:10時，在30分鐘就達到全部溶出。 腸溶丙烯酸樹脂聚合物能在腸及以下部位快速釋放，醋酸羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯在pH 多5.5條件下快速釋放，發明人經過大量實驗可以得出：使用腸溶丙烯酸樹脂聚合物和醋酸 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯的二元復合載體，還具有協同調節阿哌沙班溶出速率并促進溶 出的作用，活性劑阿哌沙班的全部溶出，有利于藥物的完全吸收;而且對應的阿哌沙班固體 分散體在加速穩定性試驗條件下依然維持無定形狀態，說明腸溶丙烯酸樹脂聚合物和醋酸 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯的二元復合載體在貯存過程中，還具有抑制晶體形成的作用， 所得固體分散體穩定性好。
[0018] 本發明所述的制備方法，工藝簡單，工藝參數易控，適合工業化規模生產。本方法 以晶型的阿哌沙班為原料制備的固體分散體，經檢測驗證，阿哌沙班以無定形態高度均勻 分散在腸溶載體中呈均相體系，增大了表面積，從而增大了阿哌沙班的溶出度;在120-160 °C，阿哌沙班和腸溶載體均為熔融狀態，便于更好的進行分散性混合，從而得到均相熔融 物，使得在增加阿哌沙班溶出度的同時，增加了阿哌沙班在固體分散體中分散均勻性，從而 使得藥物在體內溶出過程中保持相對穩定的有效血藥濃度，有利于阿哌沙班在體內的吸 收。
[0019] 本發明所述的包含阿哌沙班固體分散體的藥物組合物，由于固體分散體具有良好 的溶出度和活性劑分散的均勻性，對應的藥物組合物也具有相應的優良的性能，可廣泛用 在治療或預防預防非瓣膜性房顫(AF)患者卒中、全身性栓塞或靜脈血栓栓塞藥物方面。
【附圖說明】
[0020] 圖1:阿哌沙班、實施例1物理混合物、實施例1固體分散體的DSC曲線圖； 圖2:阿哌沙班、實施例1固體分散體的X-粉末衍射圖； 圖3:阿哌沙班、實施例1物理混合物、實施例1~8所得固體分散體的體外溶出曲線圖。
【具體實施方式】
[0021] 腸溶丙烯酸樹脂聚合物(Eudragit S100、L100、L100-55)購于德固賽； 醋酸羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-50、HP-55)購于日本信越化學工業株式會社； 其他輔料及試劑如無特殊說明均以常規方法市購獲得； 本發明固體分散體原料中阿哌沙班均為晶型，其X-粉末衍射圖對應于圖2。
[0022] 實施例1 固體分散體原料： 阿哌沙班 4g Eudragit L100 10g HP-50 lOg 制備方法： 1)分別將阿哌沙班和藥用腸溶粉末按上述比例加入三維混合機混合5min，轉速為 30rpm，制成物理混合物； 2) 設定螺桿擠出機的擠出溫度為130°C，溫度升到130°C后啟動螺桿，將步驟1)所得物 理混合物加到擠出機中，經過熱熔、擠壓出條帶狀物； 3) 條帶狀物冷卻后，粉碎，過80目篩，得到阿哌沙班的固體分散體。
[0023] 實施例2 固體分散體原料： 阿哌沙班 2g Eudragit S100 5g HP-55 15 g 制備方法： 1) 分別將阿哌沙班和藥用腸溶粉末按上述比例加入三維混合機混合15min，轉速為 1 Orpm，制成物理混合物； 2) 設定螺桿擠出機的擠出溫度為150°C，溫度升到150°C后啟動螺桿，將步驟1)所得物 理混合物加到擠出機中，經過熱熔、擠壓出條帶狀物； 3) 條帶狀物冷卻后，粉碎，過40目篩，得到阿哌沙班的固體分散體。
[0024] 實施例3 固體分散體原料： 阿哌沙班 2 g Eudragit L100-55 4g HP-50 36g 制備方法： 1) 分別將阿哌沙班和藥用腸溶粉末按上述比例加入三維混合機混合l〇min，轉速為 12rpm，制成物理混合物； 2) 設定螺桿擠出機的擠出溫度為120°C，溫度升到120°C后啟動螺桿，將步驟1)所得物 理混合物加到擠出機中，經過熱熔、擠壓出條帶狀物； 3) 條帶狀物冷卻后，粉碎，過100目篩，得到阿哌沙班的固體分散體。
[0025] 實施例4 固體分散體原料： 阿哌沙班 l〇g Eudragit L100 10g HP-50 lOg 制備方法： 1) 分別將阿哌沙班和藥用腸溶粉末按上述比例加入三維混合機混合5min，轉速為 30rpm，制成物理混合物； 2) 設定螺桿擠出機的擠出溫度為130°C，溫度升到130°C后啟動螺桿，將步驟1)所得物 理混合物加到擠出機中，經過熱熔、擠壓出條帶狀物； 3) 條帶狀物冷卻后，粉碎，過80目篩，得到阿哌沙班的固體分散體。
[0026] 實施例5 固體分散體原料： 阿哌沙班 2.5g HP-55 97.5g 制備方法： 1) 分別將阿哌沙班和藥用腸溶粉末按上述比例加入三維混合機混合8min，轉速為 8rpm，制成物理混合物； 2) 設定螺桿擠出機的擠出溫度為160°C，溫度升到160°C后啟動螺桿，將步驟1)所得物 理混合物加到擠出機中，經過熱熔、擠壓出條帶狀物； 3) 條帶狀物冷卻后，粉碎，過20目篩，得到阿哌沙班的固體分散體。
[0027] 實施例6 固體分散體原料： 阿哌沙班 3g Eudragit L100 15g 制備方法同實施例1 實施例7 固體分散體原料： 阿哌沙班 l〇g HP-55 10g 制備方法同實施例2 實施例8 固體分散體原料： 阿哌沙班 l〇g 腸溶丙烯酸樹脂聚合物 12g HP-50 14g 醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯 14g 制備方法同實施例3 驗證實施例1 將實施例1中制備的阿哌沙班固體分散體、實施例1制備方法步驟1)中所得物理混合物 以及阿哌沙班原料藥進行差示掃描量熱分析(DSC)實驗，相應圖譜見圖1; 差示掃描量熱分析方法： 儀器:NETZSCH DSC 204型差熱分析儀 溫度范圍：40-280 °C，升溫速率：10 °C/min。
[0028]由圖1可知:阿哌沙班原料藥的譜線中存在明顯的阿哌沙班吸熱峰;該峰在實施例 1制備方法步驟1)中所得物理混合物中明顯減小，但仍然存在;實施例1中制備的阿哌沙班 固體分散體的譜線中該峰完全消失;本發明技術方案所得阿哌沙班的熱熔擠出固體分散體 中阿哌沙班在載體材料中分散更均勻。
[0029] 通過對實施例2-8進行驗證，也可得出同樣的結論。
[0030] 驗證實施例2 將實施例1-8所得固體分散體分別進行X-粉末衍射，結果是固體分散體中阿哌沙班均 為無定形，見表1。從圖2可以看出，實施例1原料為阿哌沙班晶型，在固體分散體中為無定 形;通過對實施例2-8進行驗證，也可得出同樣的結論。
[0031] 驗證實施例3 溶出度測定： 分別精密稱取原料藥、物理混合物、阿哌沙班固體分散體適量(相當于藥物約l〇mg)照 溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法），以pH6.8磷酸鹽緩沖液為溶劑，轉速 為50r/min，依法操作，分別于5min、10min、20min、30min、45min，取溶液10ml，作為供試品 溶液。采用十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱；以10mM醋酸銨：乙腈（65: 35)為流動相;流速為 每分鐘1.0ml;檢測波長為280nm;柱溫為25°C，按外標法以峰面積計算固體分散體的溶出 度。將阿哌沙班原料藥、物理混合物和實施例1~8所得固體分散體進行溶出實驗，相應數據 見表1、圖3。
[0032 ]從表1、圖3中可以看出：本發明實施例1 -8，阿哌沙班溶出迅速，10分鐘就能達到溶 出85%以上，45分鐘后基本上全部溶出，實施例1-4中，10分鐘可以達到90%以上，45分鐘后完 全溶出，特別是實施例1-2,在30分鐘后就完全溶出，原因是含有腸溶丙烯酸樹脂聚合物、醋 酸羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯的二元復合載體具有調節阿哌沙班溶出速率并促進溶出的 作用，有利于阿哌沙班在體內的充分吸收。
[0033]實施例1中步驟1)所述的物理混合物，未形成固體分散體，溶出較差，原料藥阿哌 沙班的溶出也較差。
[0034]驗證實驗例4加速穩定性實驗 將本發明實施例1 -8所得的阿哌沙班固體分散體密封，放置在加速條件(40 °C /75%RH) 下，保存3個月，并分別測定對應溶出情況，并測定樣品的晶型，實驗結果如表2:
結合表1、2可以看出，本發明所述的固體分散體中活性劑阿哌沙班在整個加速試驗過 程中始終保持無定形狀態，即穩定性較好，同時還具有較高的溶出度。
[0035] 實施例9 實施例1所得固體分散體 18g 微晶纖維素 6g 滑石粉 〇.3g 將固體分散體原料過40目篩、輔料過80目篩后，按處方量稱取原輔料，混合均勻，填裝 膠囊。
[0036] 實施例10 將實施例5所得固體分散體，直接裝填膠囊。
[0037] 實施例11 實施例1所得固體分散體 50g 乳糖 15g 微晶纖維素 12g 交聯聚維酮 5g 硬脂酸鎂 〇. 5g 二氧化娃 〇. 5g 將固體分散體原料過40目篩、輔料過80目篩后，按處方量稱取原輔料，混合均勻，直接 壓片。
[0038] 除上述實施例9-11制得的制劑組合物外，還可以將本發明所述的固體分散體用于 制備顆粒劑、混懸劑、丸劑溶液劑等常用劑型，并廣泛用在治療或預防預防非瓣膜性房顫 (AF)患者卒中、全身性栓塞或靜脈血栓栓塞藥物方面。
[0039] 以上具體實施例僅僅是對本發明的解釋，其并不是對本發明的限制，本領域技術 人員在閱讀完本說明書后可以根據需要對本實施例做出沒有創造性貢獻的修改，但只要在 本發明的權利要求范圍內都受到專利法的保護。
【主權項】
1. 一種固體分散體，其特征在于，所述分散體包含阿哌沙班和藥用腸溶載體材料，所述 阿哌沙班為無定形，所述阿哌沙班和藥用腸溶載體材料的重量比為1:1-1:39。2. 根據權利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述阿哌沙班和藥用腸溶載體材料 的重量比為1:2-1:20。3. 根據權利要求2所述的固體分散體，其特征在于，所述阿哌沙班和藥用載體腸溶材料 的重量比為1:5-1:10。4. 根據權利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述藥用腸溶載體為腸溶丙烯酸樹 脂聚合物和醋酸羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯二元復合載體。5. 根據權利要求4所述的固體分散體，其特征在于，所述腸溶丙烯酸樹脂聚合物和醋酸 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯的重量比為1:1-1:9。6. 根據權利要求1-5任一項所述的固體分散體的制備方法，其特征在于，包含以下步 驟： 1) 分別將阿哌沙班和藥用腸溶載體粉末按一定比例混合均勻，制成物理混合物； 2) 設定螺桿擠出機的擠出溫度為120-160°C，溫度升到定值后啟動螺桿，將步驟1)所得 物理混合物加到擠出機中，經過熱熔、擠壓出條帶狀物； 3) 條帶狀物冷卻后，粉碎，過20-100目篩，得到阿哌沙班的固體分散體。7. 根據權利要求6所述的固體分散體的制備方法，其特征在于，步驟2)中溫度為130-150。。。8. 根據權利要求6所述的固體分散體的制備方法，其特征在于，步驟3)中過40-80目篩。9. 一種含有權利要求1-5任一項所述的固體分散體的藥物組合物。10. -種權利要求9所述藥物組合物在制備治療或預防預防非瓣膜性房顫(AF)患者卒 中、全身性栓塞或靜脈血栓栓塞藥物的應用。
【文檔編號】A61K47/32GK105997883SQ201610293223
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月6日
【發明人】張瑜, 葉超鵬
【申請人】杭州容立醫藥科技有限公司