一種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物及其制備方法。該注射用藥物組合物主要由金絲桃素的鹽溶于注射用水，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為pH調節劑調節藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為0.1mg～200.0mg/100ml。本發明能夠使該注射液pH值更加穩定，金絲桃素降解物質較現有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，提高金絲桃素注射液的澄明度，特別是解決了金絲桃素注射液采用現有技術產品在貯存時間較長的情況下出現小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產品的可見異物檢查符合藥品質量標準的規定，便于臨床用藥和推廣。
【專利說明】
一種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體地，涉及一種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性 的注射用藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 金絲桃素由連翹的全草提取而得，主要成份為貫葉金絲桃提取物、金絲桃素，氣清 香，味苦，易溶于水。具有抗抑郁癥、抗病毒的作用。也可作為獸藥，用于雞群防治禽流感。
[0003] 由于金絲桃素在水溶液中溶解性極差，因此將其制成金絲桃素鹽酸鹽或金絲桃素 磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的金絲桃素注射液主要有金絲桃素鹽酸鹽、金絲桃素磷 酸鹽的小容量注射液，以及在金絲桃素鹽酸鹽、金絲桃素磷酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化 鈉作為滲透壓調節劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時，必需將藥液的pH值調 節到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻報道使用的pH值調節劑均為氫氧化鈉溶液或 使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但采用上述pH值調節劑制備的金絲桃素注射液在長期貯存和冬 季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產品的可見異物檢查項不 合格。現有技術是在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產品出現小白點、白塊、溶 液渾濁等沉淀物的問題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌 過程中容易酸敗，導致含有聚山梨酯80的注射液臨床應用風險較高，給臨床用藥和推廣帶 來不便。
【發明內容】
[0004] 本發明所要解決的技術問題是提供一種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注 射用藥物組合物。該注射用藥物組合物采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調節劑，并通過創造性 勞動發現采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調節劑時，藥液pH值更加穩定，金絲桃素降解物質較 現有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解 決了金絲桃素注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的 問題。
[0005] 本發明解決上述問題所采用的技術方案是:一種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定 性的注射用藥物組合物，主要由金絲桃素的鹽溶于注射用水，加入滲透壓調節劑，并加入枸 櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為pH調節劑調節藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/ 或枸橡酸鈉的用量為〇. lmg~200 . Omg/100ml。所述滲透壓調節劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖 醇、甘露醇、果糖中的任意一種或幾種。滲透壓調節劑的用量是現有技術，氯化鈉用量為 0 · 9g/100ml;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均為5g/100ml~10g/100ml。
[0006] 所述金絲桃素的鹽包括金絲桃素鹽酸鹽、金絲桃素磷酸鹽。
[0007]所述金絲桃素的鹽的濃度以金絲桃素計算為10mg~10g/100ml。
[0008] 所述藥液pH值為3.0~6.0。
[0009] 所述金絲桃素藥物注射制劑劑型為注射液。
[0010] 上述提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下 述步驟：
[0011] (1)稱取金絲桃素的鹽以金絲桃素計算量o.lg~l〇〇g、枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉2mg ~4.0g;
[0012] (2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10g/100ml~20g/100ml的溶液，備用；
[0013] (3)金絲桃素的鹽、氯化鈉加入30°C~40°C的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解 后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；
[0014] (4)步驟(3)所得濾液用步驟(2)配置的枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉溶液調節pH值為3.0 ~7.0，加入40°(：以下（30°(：~40°(：)的注射用水至10001111 ;
[0015] (5)將步驟(4)所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[00?6] 所述步驟(1)中枸橡酸用量為lmg~2.0g、枸橡酸鈉用量為lmg~2.0g。
[0017] 所述步驟(1)中還包括滲透壓調節劑9.0g。
[0018] 所述滲透壓調節劑為氯化鈉。
[0019] 上述方案中，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉是指加入的可以是枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的 任一種，或者是枸櫞酸、枸櫞酸鈉以任意比例配比；在步驟(2)中，加入的枸櫞酸、枸櫞酸鈉 中的一種，則制成一種溶液，如包括枸櫞酸、枸櫞酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用;金絲桃 素的鹽、滲透壓調節劑的用量可采用現有技術的用量，根據現有技術的用量調整。
[0020] 綜上所述，本發明的有益效果是:本發明通過實驗研究發現，在金絲桃素藥物注射 制劑中，采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調節劑時，藥液pH值更加穩定，金絲桃素降解物質較 現有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解 決了金絲桃素注射液采用現有技術產品在貯存過程中容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁 的問題，可以保證金絲桃素注射液在貯存過程中能夠穩定的保持注射液的可見異物檢測符 合藥品質量標準的規定，便于臨床用藥和推廣。
[0021 ]本發明通過創造性勞動，對金絲桃素注射液中析出的細小白點、白塊、溶液渾濁的 原因進行分析和研究，確定沉淀物質主要是原料游離堿析晶和少量降解產物，出現上述原 因可能與溶液的pH值以及pH調節劑所用酸、堿的種類有關。因此使用枸櫞酸鈉作為pH調節 劑，并使用枸櫞酸作為pH值反調節劑，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況 下，以解決本品在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
【具體實施方式】
[0022]下面結合實施例，對本發明作進一步的詳細說明，但本發明的實施方式不限于此。 [0023] 實施例1
[0024] -種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下 述步驟：（1)稱取原料藥以金絲桃素計算量0. lg~l〇〇g、氯化鈉9.0g、枸橡酸lmg~2.0g、枸 櫞酸鈉 lmg~2.0g;(2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10 %~20 %的溶液，備用。（3)加入40°C 以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02% (g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過 濾脫碳。（4)濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調節pH值為3.0~7.0，加入40°C以下的注射用水 至1000ml;(5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0025] 本實施例具體各組分的成分及其含量如下： 鹽酸金絲桃素 0.8g 氯化鈉 9,0g
[0026] 枸櫞酸 1.0:g 枸櫞酸鈉 2 0g
[0027]枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10 %~20 %的溶液，備用。鹽酸金絲桃素、氯化鈉加 入40°C以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量 為0.02g/100ml )，攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調節pH值為3.8~ 4.2,加入40°C以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0028] 實施例2
[0029]或者，上述提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物按下述步驟制 備：
[0030] (1)稱取原料藥以金絲桃素計算量0. lg~100g、枸橡酸lmg~2.0g、枸橡酸鈉 lmg~ 2.0g; (2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%~20%的溶液，備用。（3)加入40°C以下的注射 用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳。（4) 濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調節pH值為3.0~7.0，加入40°C以下的注射用水至1000ml; (5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0031] 本實施例具體各組分的成分及其含量如下：
[0032] 鹽酸金絲桃素 20g
[0033] 枸櫞酸 l.〇g
[0034] 枸櫞酸鈉 2.0g
[0035] 枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10 %~20 %的溶液，備用。鹽酸金絲桃素加入40 °C以 下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量為0.02g/ l〇〇ml )，攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調節pH值為3.8~4.2，加入 40 °C以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0036] 實施例3
[0037] 金絲桃素氯化鈉注射液穩定性比較試驗
[0038] 利用本發明所制得金絲桃素氯化鈉注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的 規定，且溶液穩定性很好，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，解決了金 絲桃素氯化鈉注射液在貯存過程中易出現小白點、白塊、溶液渾濁等問題。利用本發明所制 得的金絲桃素氯化鈉注射液按照中國藥典2005年版二部附錄XIXC藥物制劑穩定性試驗指 導原則的相關要求，分別考察了在25 °C放置24個月、40 °C放置6個月、60 °C放置10天、0~5 °C 低溫放置20天藥物穩定性，結果在上述試驗條件下產品質量穩定，各項檢測指標均符合本 品質量標準的規定。
[0039] 藥理實驗結果表明：利用本發明所制得的穩定的金絲桃素氯化鈉注射液無溶血 性、無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。
[0040] 表1 25 °C穩定性考察結果
[0041]
[0042] 表2鹽酸金絲桃素氯化鈉注射液60°C穩定性考察結果
[0043]
[0044] 表3 40°C穩定性考察結果
[0045]
[0046] 表4 0~5°C低溫可見異物考察結果
[0047]
[0049]根據上述結果可知，本發明的金絲桃素藥物注射制劑能夠提高金絲桃素注射液的 澄明度，特別是在金絲桃素注射貯存時間較長的情況下，能夠穩定的保持注射液的可見異 物檢測符合藥品質量標準的規定，解決了金絲桃素藥物采用現技術產品在貯存時間較長的 情況下出現小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產品的可見異物檢查符合藥品質量標 準的規定，便于臨床用藥和推廣。
[0050]如上所述，便可較好的實現本發明。
【主權項】
1. 一種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物，其特征在于，主要由 金絲桃素的鹽溶于注射用水，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為pH調節劑調節藥液pH值制成 的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為〇. lmg~200.0mg/100ml。2. 根據權利要求1所述的一種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合 物，其特征在于，還包括滲透壓調節劑，所述滲透壓調節劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露 醇、果糖中的任意一種或幾種。3. 根據權利要求1所述的一種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合 物，其特征在于，所述金絲桃素的鹽的濃度以金絲桃素計算為l〇mg~10g/100ml。4. 根據權利要求1所述的一種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合 物，其特征在于，所述藥液pH值為3.0~6.0。5. 根據權利要求1所述的一種提高金絲桃素藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合 物，其特征在于，所述金絲桃素藥物注射制劑劑型為注射液。
【文檔編號】A61P31/16GK105997851SQ201610292944
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月5日
【發明人】張蛟
【申請人】成都易勝科生物科技有限公司