一種包含透明質酸鈉和硫酸軟骨素的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種包含相對中分子量透明質酸鈉和相對低分子量硫酸軟骨素的藥物組合物，其中透明質酸鈉分子量為200kD-1000kD，濃度為1-2％，硫酸軟骨素分子量為5kD-10kD，濃度為1.5-3％。本發明含有相對低分子量的硫酸軟骨素，比單獨使用透明質酸鈉來說，具有更好的療效。可用于治療難治性非細菌性膀胱炎，慢性復發性細菌性膀胱炎，放射性膀胱炎，間質性膀胱炎(慢性膀胱疼痛癥)，神經源性膀胱泌尿系感染。
【專利說明】
一種包含透明質酸鈉和硫酸軟骨素的藥物組合物
技術領域
[0001] 本發明涉及一種做為GAG層臨時替代物的藥物組合物，用于治療慢性復發性細菌 性膀胱炎，放射性膀胱炎，間質性膀胱炎（慢性膀胱疼痛癥），化療致化學性膀胱炎，神經源 性膀胱泌尿系感染。
【背景技術】
[0002] 慢性復發性細菌性膀胱炎是一種常見的尿路感染性疾病，占尿路感染總數的 50%~70%，常因細菌感染而引起。非特異性感染最常見的致病菌是革蘭陰性桿菌，約占 70%以上。這些細菌包括大腸桿菌、變形桿菌、產氣桿菌、副大腸桿菌、綠膿桿菌等。其次為 革蘭陽性球菌，常見的為葡萄球菌、鏈球菌，霉菌感染較少見。臨床主要癥狀為尿頻、尿急、 尿痛切發福發作。
[0003] 膀胱疼痛綜合癥/間質性膀胱炎是一種基于尿頻、尿急、膀胱或盆底疼痛的慢性 非細菌性膀胱炎癥/疼痛綜合癥。
[0004] 放射性膀胱炎是盆腔惡性腫瘤（宮頸癌、前列腺癌、直腸癌等）放射治療后的一種 常見并發癥，臨床主要表現為反復發生的頑固性肉眼血尿，嚴重時可發生急性大出血。該病 發病率不高，文獻報道一般不超過5%，絕大多數學者認為它的發病率為1% -2%。國內放 射性膀胱炎最常見于宮頸癌患者接受放射治療后，發病率為2. 1% -8. 5%。
[0005] 化療致化學性膀胱炎是在治療非肌層浸潤膀胱癌時用化療藥物如表柔比星、卡介 苗、絲裂霉素等進行膀胱灌注后引發的膀胱炎，臨床主要表現為強烈的膀胱疼痛及膀胱刺 激癥狀。
[0006] 神經源性膀胱是一種神經源性膀胱尿道功能障礙，是由神經病變或損害引起的膀 胱和（或）尿道的功能障礙性疾病，常同時伴有膀胱尿道功能的協調性失常。常見并發癥 為泌尿感染，尿頻，尿急及急迫性尿失禁。
[0007] 當尿路上氨基葡萄糖層（GAG層）受損時可導致以上疾病出現相應的臨床癥狀。
[0008] 為緩解GAG層受損導致的以上疾病，通常采用膀胱灌注透明質酸鈉、硫酸軟骨、肝 素或二甲亞砜素，做為GAG層的臨時替代物。
[0009] 二甲亞砜可每周膀胱灌注1-2次，治療3-4周后癥狀開始緩解，持續6-8周，但有 效率較低，為50-70%。肝素每周膀胱灌注3次，12次為1個療程，每周灌注次數太多，對患 者來說不方便，且有效率也較低，僅56 %。硫酸軟骨素可每周膀胱灌注1次，連續4周，然后 1月1次，再做11次，有效率達77%。透明質酸鈉每周灌注1次，持續4周后每月1次，持 續6個月，癥狀緩解后治療間隔延長到2-3個月，連續4周治療的有效率為56%，連續治療 12周的有效率達71 %。目前由于透明質酸鈉是GAG層的主要成分，因此臨床主要是單獨應 用透明質酸鈉。
[0010] 自1994年以來，透明質酸鈉一直用于間質性膀胱炎的膀胱灌注治療，透明質酸鈉 是膀胱GAG層的主要成分，對受損GAG層的修復，恢復膀胱黏膜的保護屏障起到了重要作 用，但單獨應用透明質酸鈉存在修復速度較慢，所需療程較長，費用較高的缺點。
[0011] 專利US2006/0234978A1公開了透明質酸鈉、硫酸軟骨素和N-乙酰氨基葡萄糖聯 合預防和治療間質性膀胱炎的組合物，該組合物在單獨應用透明質酸鈉的基礎上更進一 步，加入了硫酸軟骨素和N-乙酰氨基葡萄糖。硫酸軟骨素是共價連接在蛋白質上形成蛋白 聚糖的一類糖胺聚糖，廣泛分布于動物組織的細胞外基質和細胞表面，糖鏈由交替的葡萄 糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺（又稱N-乙酰氨基半乳糖）二糖單位組成，通過一個似糖鏈接 區連接到核心蛋白的絲氨酸殘基上。它是位于膀胱壁硫酸化最多的GAG分子，可綁定透明 質酸鈉到細胞外基質，從而提高其黏附在上皮層的能力。N-乙酰氨基葡萄糖主要是為硫酸 軟骨素的羥基上發生硫酸酯化提供C-4位或C-6位，且在臨床上主要是治療風濕性及類風 濕性關節炎的藥物。
[0012] 該專利僅說明了各成分的質量含量，而就參與膀胱GAG層再生和修復來說，雖然 多糖的主鏈結構并不復雜，但就硫酸化程度、硫酸基和兩種差異向異構糖醛酸再鏈內的分 布來說，呈現高度的不均一性，硫酸軟骨素的精細結構和分子量決定著功能的特異性和與 多種蛋白質分子的相互作用。不同的硫酸軟骨素決定了與其匹配的透明質酸鈉也存在一定 的特殊性。
[0013] 因此，本發明在此研究基礎上提出了一種包含透明質酸鈉和硫酸軟骨素的藥物組 合物，能達到上述要求。
【發明內容】
[0014] 本發明提供了一種包含相對中分子量透明質酸鈉和相對低分子量硫酸軟骨素 的藥物組合物，其特征在于透明質酸鈉分子量為900-1800kD，優選1000-1600kD，首選 1000-1200kD ;硫酸軟骨素分子量為5-10kD，優選6-9kD，首選7-8kD。
[0015] 上述藥物組合物中透明質酸鈉濃度為1-2%，優選1. 4-1. 8%，首選1. 6%。
[0016] 上述藥物組合物中硫酸軟骨素濃度為1.5-3%，優選2-2. 5%，首選2%。
[0017] 上述藥物組合物中除透明質酸鈉和硫酸軟骨素 2種主要成分外，還含有常規藥劑 輔料，可制成用于膀胱灌注的任何劑型，首選液體制劑和凝膠劑。
[0018] 上述藥物組合物可用于治療難治性非細菌性膀胱炎，慢性復發性細菌性膀胱炎， 放射性膀胱炎，間質性膀胱炎（慢性膀胱疼痛癥），神經源性膀胱泌尿系感染。
[0019] 上述藥物組合物的用量為：每次膀胱灌注30-70ml，優選40-60ml，首選50ml。
[0020] 上述藥物組合物根據患者病情不同，其用藥頻率和周期為：第一個月每周一次，第 二個月每兩周一次，第三個月開始每月一次直至癥狀緩解。
【具體實施方式】
[0021] 實施例1 : 一種包含透明質酸鈉和硫酸軟骨素的凝膠劑
[0022] 組方：
試驗數據
[0027] 本發明實施例1對間質性膀胱炎療效的研究
[0028] 1試驗樣品的制備 ①試驗組：本發明實施例1。 ② 對照1組：取相對中分子量^OOkD)的透明質酸鈉 I. 6g，其余同本發明實施例1。 ③ 對照2組：取相對中分子量^OOkD)的透明質酸鈉 I. 6g，相對低分子量（3kD)的硫 酸軟骨素2g，其余同本發明實施例1。 ④ 對照3組：取相對中分子量（600kD)的透明質酸鈉 I. 6g，相對低分子量（30kD)的硫 酸軟骨素2g，其余同本發明實施例1。 ⑤ 陰性對照組：生理鹽水。
[0029] 2試驗動物分組 取質量250-300g的雌性SD大鼠25只，隨機分為5組：①試驗組；②對照1組；③對照 2組；④對照3組；⑤陰性對照組，每組5只。
[0030] 3間質性膀胱炎模型的制備與給藥 大鼠腹腔注射〇. 3~0. 4mL的2 %戊巴比妥鈉溶液，麻醉后將大鼠固定，尿道開口用 70%乙醇和碘酊消毒，將無菌的連硬導管經尿道插入大鼠膀胱內；排空尿液后灌注IOmg/ mL的硫酸魚精蛋白lmL，保留45min，排盡藥物后用磷酸緩沖液（PBS)沖洗3次；灌注 75(^8/1^的脂多糖11^，保留3〇1^11，排盡藥物后用？85沖洗3次，拔出導管。2411后采用 同樣方法重復操作一次。于造模后第二天，對5組試驗鼠排空膀胱，用生理鹽水沖洗，再經 尿道緩慢灌注上述樣品lml，并保留30min。每周1次，持續4周。
[0031] 4樣本的采制與檢測分別于實驗前，每次用藥后測定各組的尿動力學指標。I. 2g/ kg烏拉坦溶液對大鼠腹腔進行麻醉，尿道插入自制單根3F膀胱測壓導管，同時用自制直腸 測壓管插入肛門3~4cm左右，分別將兩根測壓管與尿動力儀壓力傳感器及微量灌注栗相 連，注水速度定為〇. lml/min，測定試驗前和每次用藥后的大鼠排尿間隔，膀胱最大容量和 最大尿流率。
對各實驗組結果進行統計學分析表明：各給藥組的總尿量和膀胱最大容量均與陰性對 照組有顯著差異，試驗組與3個對照組以及陰性對照組相比亦有顯著性差異。各給藥組和 陰性對照組的最大尿流率無顯著差異。顯示盡管試驗組和3個對照組的主要成分均為相同 濃度的透明質酸鈉和硫酸軟骨素，但因分子量不同，療效也不同，試驗組本發明實施例1顯 示更好的療效，可以增大總尿量和膀胱最大容量。
【主權項】
1. 一種包含相對中分子量透明質酸鈉和相對低分子量硫酸軟骨素的藥物組合物，其特 征在于透明質酸鈉分子量為200kD-1000kD，濃度為1-2% ;硫酸軟骨素分子量為5kD-10kD， 濃度為1. 5-3%。2. 權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于透明質酸鈉的分子量為300kD-900kD。3. 權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于透明質酸鈉的分子量為500kD-700kD。4. 權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于透明質酸鈉的濃度為1. 4-1. 8%。5. 權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于透明質酸鈉的濃度為1. 6%。6. 權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于硫酸軟骨素的分子量為6kD-9kD。7. 權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于硫酸軟骨素的分子量為7kD-8kD。8. 權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于硫酸軟骨素的濃度為2-2. 5%。9. 權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于硫酸軟骨素的濃度為2%。10. 權利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于組合物為液體制劑或凝膠劑。
【文檔編號】A61P13/10GK105982912SQ201510092419
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年3月2日
【發明人】黃繡川
【申請人】黃繡川