一種氨基葡萄糖和玻璃酸鈉組合的高粘彈性注射液的制備方法
【專利摘要】本發明涉及了一種氨基葡萄糖和玻璃酸鈉組合的高粘彈性注射液的制備方法。其特征在于主要成分為硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽和玻璃酸鈉，輔料為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，用作pH調節劑；氯化鈉，用作滲透壓調節劑。本發明的優勢在于其引濕性大大降低，流動性增強，產品的穩定性提高，療效佳，耐藥率低，不良反應少。可用于關節腔內注射治療關節炎。
【專利說明】
一種氨基葡萄糖和玻璃酸鈉組合的高粘彈性注射液的制備方法
技術領域
[0001]本發明涉及一種氨基葡萄糖和玻璃酸鈉組合的高粘彈性注射液的制備方法，提供了一種關節腔內注射用藥物組合物，屬于醫藥技術領域。【背景技術】
[0002]骨關節炎是一種以關節軟骨退行性變和繼發性骨質增生為特性的慢性關節疾病。 多見于中老年人，女性多于男性。好發于負重較大的膝關節、髖關節、腰骶部脊柱關節及第一踱趾關節等部位，以及手部的遠端指間關節、近端指間關節。該病亦稱為骨關節病、退行性關節炎、增生行關節炎、退化性關節炎、骨性關節炎等。隨著人口的老化以及肥胖比率上升，骨關節炎的盛行率將會提高。
[0003]骨關節炎可從20歲開始發病，但大多數無癥狀，一般不易發現。世界衛生組織統計，50歲以上人群中，骨關節炎的發病率為50%，55歲以上的人群中，發病率為80%。我國骨關節炎的發病情況約占總人口的10%，為一億人左右。1990年，我國只有4000多萬骨關節炎患者，而2000年已達到8000萬，患者人數達到了 1億多人，根據WHO預測，到2015年中國骨病患者將達到1.5億，中國將成為世界骨關節炎患病人數最多的國家之一。
[0004]骨關節炎的病因是由于關節腔中缺少了粘性的滑液(關節液)，導致原本應該充當骨關節中作為軟墊的軟骨不正常磨擦，造成破壞與退化。當軟骨退化后，便無法保護骨頭表面，在行走或站立時，身體重量使到退化的關節更加痛苦。由于懼怕痛苦，自然減少了運動， 于是那里的肌肉也跟隨萎縮，并且韌帶也會變得更加松馳。
[0005]骨關節炎的主要病理改變為軟骨退行性變性和消失，以及關節邊緣韌帶附著處和軟骨下骨質反應增生形成骨贅，并由此引起關節疼痛、僵直畸形和功能障礙。該病在臨床上，可分為原發性和繼發性二類。原發性骨關節炎系指歲年齡老化而不和其他疾病相關的關節病變，繼發性骨關節炎則由損傷、炎癥、遺傳及代謝、內分泌等疾病所引起。
[0006]骨關節炎是骨關節生理性退化的表現，尚無逆轉或中止該病進展的藥物。治療的目的是減輕疼痛，緩解癥狀，阻止和延緩疾病的發展，保護關節功能，以防殘廢。采用綜合治療，包括病人教育，藥物治療，理療及外科手術治療。
[0007]目前，常見的骨關節炎的藥物治療有如下四種。
[0008](1)改善癥狀的藥物:鎮痛劑如對乙酰氨基酚有鎮痛作用，但抗炎作用弱。非甾體抗炎藥有抗炎止痛的特點，用藥后可減輕關節疼痛，改善關節活動度。
[0009](2)糖皮質激素:不宜全身用藥，僅在對其他治療無效，關節有急性炎癥發作表現或有關節周圍滑膜炎，肌膚炎等可給予關節腔內或病變部位局部注射。不宜反復使用。同一部位二次注射間隔時間至少在3個月以上。
[0010](3)使用軟骨保護劑:可緩解癥狀，維持和恢復關節功能。如聚氨基葡萄糖。[〇〇11](4)粘彈性補充療法:是向關節腔內注射大分子量的透明質酸鈉溶液，減輕滑膜炎癥，軟骨破壞和改善關節功能，阻斷局部病變的惡性循環。
[0012]粘彈性物補充療法是上世紀70年代提出的一個醫學新概念，即關節腔內注射具有粘彈性的物質治療骨關節炎的一種臨床新方法。迄今所用的粘彈性物質主要是玻璃酸鈉。玻璃酸鈉是一種高分子糖胺聚糖，具有高度粘彈性、良好生物相容性，進入體內后不僅能發揮增加關節潤滑、減少關節摩擦等物理作用，還能創造關節修復的體內微環境，并通過細胞CD44受體進行調控，從而修復再生關節滑液細胞。
[0013]作為一種關節腔內注射的粘彈性物質，玻璃酸鈉具備以下性能:其一，組織和血液相容性好，無免疫原性，不含趨化因子，不引起外源性免疫反應，與血液中的細胞和蛋白質不發生作用；其二，對組織細胞的代謝物和小分子有滲透性，及其聚合物網絡濃度和高水合作用使得絕大多數血液蛋白和小分子可擴散通過其分子網絡區域；其三，具有與正常關節液一樣的流變學性質，但其含量或濃度明顯高于正常關節液；其四，延長了透明質酸在體內的半衰期，延長其對關節的保護作用，并可刺激體內滑膜細胞產生內源性玻璃酸鈉，促進關節功能的恢復。
[0014]氨基葡萄糖，分子式C6H13O5N,葡萄糖的一個羥基被一個氨基取代的化合物。廣泛存在與自然界，2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖通常以N-乙酰基衍生物(如甲殼素)或以N-硫酸酯和胞壁酸形式存在于微生物、動物來源的多糖和結合多糖中。氨基葡萄糖是人體內和成的物質，是形成軟骨細胞的重要營養素，是健康關節軟骨的天然組織成分。隨著年齡的增長，人體內的氨基葡萄糖的缺乏越來越嚴重，關節軟骨不斷退化和磨損。美國、歐洲和日本的大量醫學研究表明:氨基葡萄糖可以幫助修復和維護軟骨，并能刺激軟骨細胞的生長。
[0015]氨基葡萄糖類化合物主要以鹽酸鹽、硫酸鹽及其復鹽和N-乙酰胺基葡萄糖的形式存在。現在市場上的氨基葡萄糖主要分為氨基葡萄糖鹽酸鹽和氨基葡萄糖硫酸鹽兩種，在中國的臨床試驗中，氨基葡萄糖硫酸鹽和鹽酸鹽治療效果相似，但是就對身體副作用來說，氨基葡萄糖鹽酸鹽身體有不適的一組較多，主要體現在胃部疼痛，好轉反應多，效果相對不明顯。在國際上，眾多知名氨基葡萄糖產品如愛爾蘭羅達制藥廠的維固力、美國登喜健、倍健等品牌都選用性能優越的硫酸氨基葡萄糖。
[0016]治療骨關節炎以硫酸氨基葡萄糖效果為佳，但是不含金屬氯化物的氨基葡萄糖硫酸鹽極易吸潮和氧化，而由氨基葡萄糖硫酸鹽與金屬氯化物復合而成的復鹽，分子式為C6H12NNaO8S,相比較于氨基葡萄糖硫酸鹽，具有很好的化學穩定性，在高濕度條件下不吸潮、不褐變、制備方法簡單，符合藥用標準，特別是低鈉含量的復鹽產品，作為藥用已經廣為臨床應用。
【發明內容】
[0017]1.本發明的主要目的在于克服技術背景的不足，提供一種穩定性好、療效佳、耐藥率低、不良反應少的氨基葡萄糖和玻璃酸鈉組合的高粘彈性注射液的制備方法。
[0018]2.本發明的目的在于提供一種穩定的氨基葡萄糖藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的主要成分為硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽和玻璃酸鈉，所選用輔料為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，用作PH調節劑；氯化鈉，用作滲透壓調節劑。本發明的優勢在于改變了氨基葡萄糖高度引濕性、易氧化、難保存的特性，氨基葡萄糖的引濕性大大降低，流動性增強，產品的穩定性提尚，療效佳，耐藥率低，不良反應少。
[0019]3.上述藥物組合物可制成用于關節腔內注射的任何劑型，首選液體制劑和凝膠制劑。
[0020]4.上述藥物組合物可用于關節腔內注射治療骨性關節炎。
[0021]5.上述藥物組合物的用量為:每個關節腔內一次用量為2ml?3ml，優選2.0? 2.5,首選 2.0ml。
[0022]6.上述藥物組合物根據骨關節炎患者病情不同，其用藥頻率和周期為:一周用藥一次，每個治療周期為4?7周。
[0023]7?上述藥物組合物的pH范圍為6.5?7.5,優選pH范圍為6.8?7.2 ;滲透壓范圍為250?350毫滲透量/升，優選260?320毫滲透量/升。
[0024]8.本發明案例中的兩種主要成分，氨基葡萄糖硫酸鈉鹽通常作為固體劑型，玻璃酸鈉可制成注射液，兩種主要成分組合的注射液劑型為新型發明。
[0025]9.本發明的另一個目的在于提供一種穩定的氨基葡萄糖藥物組合物的制備方法， 本發明的目的通過以下技術方案實現。
[0026]10.本發明提供的技術方案為:硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽和玻璃酸鈉兩種成分的高粘彈性注射液。
[0027]所述的藥物組合物按重量份數比由以下成分組成:氨基葡萄糖硫酸鈉鹽5 — 25玻璃酸鈉35 — 55磷酸二氫鈉0.5 — 5.5磷酸氫二鈉0.5 — 3.5氯化鈉25 — 45其制備方法的特征在于其制備步驟為:(1)將各原輔料過80目篩粉碎，備用；(2)精密稱取處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉至足量滅菌水中，攪拌使其完全溶解，制得磷酸鹽緩沖液；(3)緩沖液經0.22毫米微孔濾膜過濾除菌；(4)精密稱取處方量的硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽和玻璃酸鈉，加入過濾后的磷酸鹽緩沖液中；(5)放置于搖床，常溫200rmp轉速振搖48小時，使其充分溶解至無可見凝絮塊狀，靜置至無氣泡，得透明無色粘彈性注射液；(6)無菌條件下分裝至注射器中，加塞，包裝。【具體實施方式】
[0028]下面結合實施例對本發明做進一步的描述，但以下實施例不作為本發明的限制， 實施例1氨基葡萄糖硫酸鈉鹽 4.2g 玻璃酸鈉13.5g磷酸二氫鈉〇.9g磷酸氫二鈉〇.6g氯化鈉10.8g 水300ml
其制備方法的特征在于其制備步驟為:
(1)將各原輔料過80目篩粉碎，備用；
(2)精密稱取0.9g磷酸二氫鈉、0.6g磷酸氫二鈉、10.8g氯化鈉至400ml滅菌水中，攪拌使其完全溶解，制得磷酸鹽緩沖液；
(3)緩沖液經0.22毫米微孔濾膜過濾除菌，取過濾后的300ml無菌緩沖液備用；
(4)精密稱取4.2g硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽和13.5g玻璃酸鈉，加入過濾后的磷酸鹽緩沖液中；
(5)放置于搖床，常溫200rmp轉速振搖48小時，使其充分溶解至無可見凝絮塊狀，靜置至無氣泡，得透明無色粘彈性注射液；
(6)無菌條件下分裝至注射器中，加塞，包裝。
[0029]實施例2
氨基葡萄糖硫酸鈉鹽4.2g
玻璃酸鈉13.5g
磷酸二氫鈉0.9g
磷酸氫二鈉0.6g
氯化鈉11.0g
水300ml
其制備方法的特征在于其制備步驟為:
(1)將各原輔料過80目篩粉碎，備用；
(2)精密稱取0.9g磷酸二氫鈉、0.6g磷酸氫二鈉、11.0g氯化鈉至400ml滅菌水中，攪拌使其完全溶解，制得磷酸鹽緩沖液；
(3)緩沖液經0.22毫米微孔濾膜過濾除菌，取過濾后的300ml無菌緩沖液備用；
(4)精密稱取4.2g硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽和13.5g玻璃酸鈉，加入過濾后的磷酸鹽緩沖液中；
(5)放置于搖床，常溫200rmp轉速振搖48小時，使其充分溶解至無可見凝絮塊狀，靜置至無氣泡，得透明無色粘彈性注射液；
(6)無菌條件下分裝至注射器中，加塞，包裝。
【主權項】
1.一種穩定性好、療效佳、耐藥率低、不良反應少的氨基葡萄糖和玻璃酸鈉組合的關節腔注射液，其特征在于主要成分為硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽和玻璃酸鈉。2.權利要求1所述的藥物組合物按重量份數比由以下成分組成: 氨基葡萄糖硫酸鈉鹽5 — 25 玻璃酸鈉35 — 55 磷酸二氫鈉0.5 — 5.5 磷酸氫二鈉0.5 — 3.5 氯化鈉25— 45。3.權利要求2中所述，輔料為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，用作pH調節劑；氯化鈉，用作滲透壓調節劑。4.權利要求1所述的藥物組合物用于制成關節腔內注射的任何劑型，包括但不限于液體制劑和凝膠制劑。5.權利要求1所述藥物組合物的用量為:每個關節腔內一次用量為2ml?3ml，優選2.0 ?2.5，首選 2.0mlo6.權利要求1所述藥物組合物根據骨關節炎患者病情不同，其用藥頻率和周期為:一周用藥一次，每個治療周期為4?7周。7.權利要求1所述藥物組合物的pH范圍為6.5?7.5，優選pH范圍為6.8?7.2 ;滲透壓范圍為250?350暈滲透量/升，優選260?320暈滲透量/升。8.權利要求1所述藥物組合物，其制備步驟為: (1)將各原輔料過80目篩粉碎，備用； (2)精密稱取處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉至足量滅菌水中，攪拌使其完全溶解，制得磷酸鹽緩沖液； (3)緩沖液經0.22毫米微孔濾膜過濾除菌； (4)精密稱取處方量的硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽和玻璃酸鈉，加入過濾后的磷酸鹽緩沖液中； (5)放置于搖床，常溫200rmp轉速振搖48小時，使其充分溶解至無可見凝絮塊狀，靜置至無氣泡，得透明無色粘彈性注射液； (6)無菌條件下分裝至注射器中，加塞，包裝。
【文檔編號】A61K9/08GK105982911SQ201510044532
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年1月29日
【發明人】劉志雯, 黃慧娟, 張軍東, 吳劍英
【申請人】上海建華精細生物制品有限公司