一種復方螺內酯的藥物微丸組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種含有螺內酯的藥物微丸的組合物，其中所述螺內酯微丸制備方法為將螺內酯、羥丙基纖維素溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學上可接受的輔料混合均勻，采用擠出滾圓工藝制備，即得螺內酯微丸。組合物中還含有單硝酸異山梨酯微丸和纈沙坦微丸。本發明與現有技術相比，螺內酯溶出速度快，工藝簡單，不需要添加表面活性劑，也不需要微粉化處理。
【專利說明】
一種復方螺內酯的藥物微丸組合物
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種復方螺內酯的藥物微丸組合物。
【背景技術】
[0002] 螺內酯，化學名為17 β -羥基-3-氧-7 α -(乙酰硫基）-17 α -孕甾-4-烯-21-羧 酸-γ-內酯。本品結構與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑。其藥理作用和臨床應 用有以下3個方面，1)保鉀利尿作用。作用于遠曲小管和集合管，阻斷Na +-K+和Na+-H+交 換，結果Na +、C1_和水排泄增多，K+、Mg2+和H +排泄減少。在腎臟，螺內酯可以阻止Na MT交 換，起到弱利尿作用和保鉀排鈉作用。2)心肌保護作用。螺內酯作為醛固酮受體拮抗劑， 可與醛固酮競爭性的結合醛固酮受體，阻止醛固酮-受體復合物的形成，從而防止心肌間 質纖維化和心肌結構病理性重構。有很多臨床方面的文獻報道，螺內酯對心肌梗死患者可 以抑制心室重構、改善梗死后的心功能。3)血管內皮保護和改善血管彈性。對于心血管系 統，螺內酯可以阻止I型和III型膠原生成，預防和逆轉心肌間質纖維化及外周血管重塑，并 可改善心力衰竭患者血管內皮功能，起到神經內分泌拮抗劑的作用。螺內酯可以降低血管 僵硬度，由此而降低收縮壓、脈搏波速度、動脈反射波增強指數，螺內酯的降壓作用可以明 顯降低脈壓，而脈壓是心血管風險的獨立預測因子，因此，加用螺內酯降壓對降低心血管風 險有積極意義。綜上所述，螺內酯發揮擴血管降壓、防止心肌纖維化和心肌結構病理性重構 而改善心功能、保鉀鎂而抗心律失常作用，是治療高血壓，CHF和心律失常的理想而重要的 輔助藥。螺內酯作為一個很老的藥物，在臨床上作為利尿劑的使用價值已經很局限，但經過 Rales臨床研究和ASPIRANT研究之后，對心力衰竭患者和頑固性高血壓患者的使用價值又 重新得到了重視。在ASPIRANT研究中，頑固性高血壓患者使用劑量是每天25mg，取得了顯 著的降低收縮壓的效果。在Rales臨床研究中，螺內酯治療心力衰竭的每天使用劑量也是 25mg，證實螺內酯可顯著降低心力衰竭患者的死亡率。國內也有文獻報道，對頑固性高血壓 患者，聯用小劑量螺內酯后均取得了較好的額外的降血壓效應。
[0003] 單硝酸異山梨酯纈沙坦螺內酯復方制劑的臨床擬用適應證是老年收縮期高血 壓。復方中3種有效成分質量配比暫定為3:18:1，臨床擬用的劑量分別是單硝酸異山梨酯 10-20mg、纈沙坦60-120mg、螺內酯I. 67-3. 33mg，其中單硝酸異山梨酯的擬用劑量要低于 現在臨床心絞痛患者使用的劑量（20-80mg)，螺內酯的擬用劑量要大大的低于其治療水腫 性疾病的劑量（40_120mg)，也要低于其治療高血壓的常用劑量（20-40mg)。
[0004] 纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素 II (ATl)受體提起拮抗劑，它選擇 性地作用于ATl受體亞型，阻斷Ang II與ATl受體的結合（其特異性拮抗ATl受體的作用 大于AT2受體約20, 000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。單劑口 服2小時內產生降壓效果，4-6小時達作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時以上，治療 2-4周后達最大降壓療效，并在長期治療期間保持療效。
[0005] 但是螺內酯不溶于水，存在溶解速度慢、體外溶出度低的缺陷，為了增加螺內酯的 溶出度采用原料微粉化后干法制粒工藝，雖然在一定程度上有所改善，但是干法制粒，工藝 復雜，產塵量大，并且顆粒大小不均一，壓成的片劑片面光潔度差等缺點。
[0006] CN102188434公開了螺內酯脂質體膠囊劑的制備工藝，生物利用度得到了一定的 提高，但是脂質體制備工藝繁瑣，包封率較低的問題。
[0007] CN102600183公開了一種復方呋塞米螺內酯片的制備，螺內酯過100目篩，微晶 纖維素、乳糖、甘露醇、羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮過80目篩混勻，得到混合物，加水對混合物 制粒，控制烘干溫度在50°C，顆粒水份在3%-下，所得顆粒與物料滑石粉和硬脂酸鎂均勻 后，于高速壓片機上壓制成素片，將包衣粉歐巴代85G62731水溶解后進行包衣，增重3%， 制得包衣片劑。采用了微粉化處理，產塵量較大，不利于環境的保護。
[0008] CN1634080A公開了一種螺內酯滴丸，包括螺內酯、表面活性劑聚乙二醇等基質，改 善了螺內酯體外溶出度差，生物利用度低的不足。但還是無法避免表面活性劑毒副作用的 問題。
[0009] 螺內酯不溶于水，存在溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點，為了提 高螺內酯的溶出度，一般采用的方法是在處方中加入大量表面活性劑的或者將螺內酯微粉 化處理，加入活性劑此方法雖然可增加螺內酯的溶出度，但大量表面活性劑給人體帶來大 量的毒副作用，微粉化處理產生大量的粉塵，對環境有不利的影響。
【發明內容】
[0010] 針對現有技術的不足，本發明的目的在于提高復方微丸中螺內酯微丸的溶出度， 發明人將固體分散體技術與增溶劑和吸附劑結合，首先制備固體分散體増溶藥物，將藥物 的分散體溶液用氣相二氧化硅吸附，所得微丸溶出迅速。
[0011] 具體而言，本發明是通過如下技術方案實現的：
[0012] 本發明提供了一種復方螺內酯微丸的藥物微丸組合物，含有單硝酸異山梨酯微 丸、纈沙坦微丸、螺內酯微丸，其中所述螺內酯微丸含螺內酯、羥丙基纖維素、氣相二氧化 硅、二乙二醇單乙基醚和其他藥學上可接受的輔料。所述的螺內酯微丸，螺內酯與二乙二醇 單乙基醚的重量比為1:1~9。優選地，螺內酯與二乙二醇單乙基醚的重量比為1:8。
[0013] 所述的螺內酯微丸由如下方法制備而成：螺內酯溶解在二乙二醇單乙基醚中，加 入羥丙基纖維素，攪拌使溶解，再加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學上可接受的輔料混合 均勻，采用擠出滾圓工藝制備，即得螺內酯微丸，將以上三種微丸裝入膠囊中。
[0014] 所述的螺內酯微丸，螺內酯與羥丙基纖維素的重量比為1:1~3 ;優選為1:2。
[0015] 所述的螺內酯微丸，螺內酯與氣相二氧化硅的重量比為1:10~30 ;優選為1:20。
[0016] 所述藥學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑。
[0017] 所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一種或多種；所述 的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和低取代羥丙基纖維素中 的一種或多種。優選地，所述的填充劑為微晶纖維素；所述的崩解劑為交聯聚維酮。
[0018] 所述單硝酸異山梨酯微丸由如下方法制備而成：將單硝酸異山梨酯和藥學上可接 受的輔料混合均勻，采用擠出滾圓工藝制備單硝酸異山梨酯微丸，再采用緩釋包衣材料在 流化床內對素丸進行包衣，即得單硝酸異山梨酯緩釋微丸；
[0019] 所述纈沙坦微丸由如下方法制備而成：將纈沙坦和藥學上可接受的輔料混合均 勻，采用擠出滾圓工藝制備微丸，即得纈沙坦微丸。
[0020] 本發明與現有技術相比，本發明螺內酯微丸的藥物溶出速度快，工藝簡單，不需要 添加表面活性劑，也不需要微粉化處理，加速試驗結果表明，本發明制備的螺內酯微丸溶出 度穩定性好。
【具體實施方式】
[0021] 以下實施例進一步描述本發明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本 發明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在 本發明范圍之內。
[0022] 實施例1
[0023] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單乙基醚 4Ag 羥丙基纖維素 8 Sg
[0024] 氣相二氧化硅 88g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 IUg
[0025] 制備工藝：
[0026] 螺內酯溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入羥丙基纖維素，攪拌使溶解，再加入處方 量的氣相二氧化硅吸附，然后和乳糖、羧甲基淀粉鈉混合均勻，采用擠出滾圓工藝制備而 成。
[0027] 實施例2
[0028] 螺內酯 4,4g 二乙二醇單乙基醚 35,2g 羥丙基纖維素 8.8g 氣相二氧化娃 88g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 IOg
[0029] 制備方法同實施例1。
[0030] 實施例3
[0031] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單乙基醚 39.6g 羥丙基纖維素 8.% 氣相二氧化硅 88g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 IOg
[0032] 制備方法同實施例1。
[0033] 實施例4
[0034] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單乙基醚 35.2g 羥丙基纖維素 4.4g 氣相二氧化娃 88g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 IOg
[0035] 制備方法同實施例1。
[0036] 實施例5
[0037] 螺內酯 4,4g 二乙二醇單乙基醚 35.2g 羥丙基纖維素 _13.2g 氣相二氧化硅 88g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 U)g
[0038] 制備方法同實施例1。
[0039] 實施例6
[0040] 螺內酯 4,4g 二乙二醇單乙基醚 3:5.:2| 羥丙基纖維素 8.8:g 氣相二氧化硅 44g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 IOg
[0041] 制備方法同實施例1。
[0042] 實施例7
[0043] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單乙基醚 $5.2g 羥丙基纖維素 8.8g 氣相二氧化硅 132g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 IOg
[0044] 制備方法同實施例1。
[0045] 實施例7
[0046] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單乙基醚 35.2g 羥丙基纖維素 8.8g 氣相二氧化硅 132g 微晶纖維素 45g
[0047] 交聯聚維酮 IOg
[0048] 制備方法同實施例1。
[0049] 實施例8
[0050] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單乙基醚 35.2g 羥丙基纖維素 8.8g 氣相二氧化硅 132g 乳糖 45g 羧甲基淀粉鈉 IDg
[0051] 制備方法同實施例1。
[0052] 實施例9
[0053] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單乙基醚 3.0g 羥丙基纖維素 8.8g 氣相二氧化娃 88g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 IOg
[0054] 制備方法同實施例1。
[0055] 實施例10
[0056] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單乙基醚 45g 羥丙基纖維素 8.8g 氣相二氧化娃 88g 微晶纖維素 4:5:g 交聯聚維酮 IOg
[0057] 制備方法同實施例1。
[0058] 實施例11
[0059] 螺內酯 4.4g 二:乙二醇單乙基醚 35.2g 羥丙基纖維素 3.5g
[0060] 氣相二氧化硅 88g 微晶纖維素 43g 交聯聚維酮 IOg
[0061] 制備方法同實施例1。
[0062] 實施例12
[0063] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單乙基醚 35.2g 輕丙基纖維素 15g 氣相二氧化硅 88g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 IOg
[0064] 制備方法同實施例1。
[0065] 實施例13
[0066] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單乙基醚 35.2g 羥丙基纖維素 8.8g 氣相二氧化硅 30g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 IOg
[0067] 制備方法同實施例1。
[0068] 實施例14
[0069] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單乙基醚 33,% 羥丙基纖維素 8.8g 氣柑二氧化硅 150g 微晶纖維素 45.g 交聯聚維酮 IOg
[0070] 制備方法同實施例1。
[0071] 實施例15
[0072] 螺內酯 44g
[0073] 二乙二醇單乙基醚 35.2:g 羥丙基纖維素 8Jg 氣相二氧化硅 88g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 IOg
[0074] 制備工藝：
[0075] 螺內酯氣流粉碎，粒徑為D90 = 10. 8,加入處方量的羥丙基纖維素、氣相二氧化 硅、微晶纖維素、交聯聚維酮混合均勻，加入二乙二醇單乙基醚，制軟材，采用擠出滾圓工藝 制備而成。
[0076] 實施例16
[0077] 螺內酯 4,4g 二乙二醇單乙基醚 35.2g 羥丙基纖維素 8.8g 氣相二氧化硅 88g 微晶纖維素 45.g. 交聯聚維酮 IOg
[0078] 制備工藝：
[0079] 稱取處方量的螺內酯和微晶纖維素混合均勻。把螺內酯微晶纖維素混合物加入粉 碎機中粉碎3分鐘，然后與處方量的氣相二氧化硅、羥丙基纖維素、交聯羧聚維酮、混合均 勻，加入二乙二醇單乙基醚，制軟材，采用擠出滾圓工藝制備而成。
[0080] 對比例1
[0081] 螺內酯 4.4g 二乙二醇單:乙基醚 35.2g 氣相二氧化硅 88g 微晶纖維素 45g 交聯聚維酮 IOg
[0082] 制備工藝：
[0083] 螺內酯溶解在二乙二醇單乙基醚中，再加入處方量的氣相二氧化硅吸附，然后和 微晶纖維素、交聯聚維酮混合均勻，采用擠出滾圓工藝制備而成。
[0084] 對比例2
[0085] 螺內酯 4.4g
[0086] 微晶纖維素 45g
[0087] 交聯聚維酮IOg
[0088] 制備工藝：
[0089] 螺內酯氣流粉碎，D90 = 10. 3微米，然后和微晶纖維素、交聯聚維酮混合均勻，采 用擠出滾圓工藝制備而成。
[0090] 對比例3
[0091] 螺內酯 44g 微晶纖維素 IOg 乳糖 150g 甘露醇 20g 羧甲淀粉鈉 20g 交聯聚維酮 IOg 水 IOg 滑石粉 IOg 硬脂酸鎂 2g
[0092] 螺內酯過100目篩，微晶纖維素、乳糖、甘露醇、羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮過80目 篩混勻，得到混合物，加水對混合物制粒，控制烘干溫度在50°C，顆粒水份在3 %-下，所 得顆粒與物料滑石粉和硬脂酸鎂均勻后，于高速壓片機上壓制成素片，將包衣粉歐巴代 85G62731水溶解后進行包衣，增重3%，制得包衣片劑。
[0093] 驗證實施例
[0094] 溶出度測定。照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第一法），以磷 酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6. 80g與氫氧化鈉0. 90g，加水溶解使成1000ml，調節pH值至 6. 8) 1000 ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經5分鐘時，取溶液適量，濾過，用 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0. 1 %的磷酸溶液（50:50)為流動相，檢測波長 為240nm，精密量取續濾液20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取螺內酯對照品 適量，加溶出介質溶解并稀釋制成每1ml中約含螺內酯4. 4 μ g的溶液，作為對照品溶液，測 定。按外標法以峰面積計算螺內酯的溶出量。5min之后測量螺內酯的溶出度，詳細結果見 表1 :
[0095] 表1實施例和對比例螺內酯溶出度的測定結果
[0096]
[0097] 從表1中可知：
[0098] 實施例1-8溶出迅速，在0天時的溶出度都在97%以上，加速試驗之后的溶出都在 96%以上，加速前后溶出度基本無變化；
[0099] 實施例9-14質量配比沒有在合適的范圍，因此溶出度有所下降；
[0100] 實施例15-16用二乙二醇單乙基醚制粒，因為原料不能充分溶解在溶劑中，因此 溶出較慢；
[0101] 對比例1溶劑中未加入羥丙基纖維素，溶出測定時，藥物析出，故溶出不快；
[0102] 對比例2原料微粉化處理，溶出較本發明慢。
[0103] 對比例3采用不同的制備方法和物質，溶出度緩慢。
【主權項】
1. 一種復方螺內酯的藥物微丸組合物，含有單硝酸異山梨酯微丸、纈沙坦微丸、螺內酯 微丸，其特征在于，所述螺內酯微丸含螺內酯、羥丙基纖維素、氣相二氧化硅、二乙二醇單乙 基醚和其他藥學上可接受的輔料；所述的螺內酯與二乙二醇單乙基醚的重量比為1:1~9。2. 根據權利要求1任一項所述的螺內酯微丸，其特征在于，所述的螺內酯與二乙二醇 單乙基醚的重量比為1:8。3. 根據權利要求1所述的藥物微丸組合物，其特征在于，所述的螺內酯微丸由如下方 法制備而成：螺內酯溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入羥丙基纖維素，攪拌使溶解，再加入 氣相二氧化硅吸附，然后和藥學上可接受的輔料混合均勻，采用擠出滾圓工藝制備。4. 根據權利要求1任一項所述的螺內酯微丸，其特征在于，所述的螺內酯與羥丙基纖 維素的重量比為1:1~3。5. 根據權利要求1任一項所述的螺內酯微丸，其特征在于，所述的螺內酯與羥丙基纖 維素的重量比為1:2。6. 根據權利要求1所述的螺內酯微丸，其特征在于，螺內酯與氣相二氧化硅的重量比 為 1:10 ~30。7. 根據權利要求1所述的螺內酯微丸，其特征在于，螺內酯與氣相二氧化硅的重量比 為 1:20。8. 根據權利要求1所述的螺內酯微丸，其特征在于，所述藥學上可接受的輔料為填充 劑和崩解劑，填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一種或多種；所述的崩 解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和低取代羥丙基纖維素中的一 種或多種。9. 根據權利要求1所述的螺內酯微丸，其特征在于，所述的填充劑為微晶纖維素；所述 的崩解劑為交聯聚維酮。
【文檔編號】A61K31/41GK105982904SQ201510055588
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月3日
【發明人】劉家勝, 郭增光, 姚娜
【申請人】山東新時代藥業有限公司