一種鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑及其制備方法，本發明將鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪與其他輔料采用干粉直接壓片制備成片劑，所述片劑的組分包括：鹽酸普萘洛爾、氫氯噻嗪，微晶纖維素、乳糖和硬脂酸鎂，上述各組分質量比分別為(10-25)∶(5-20)∶(15-40)∶(35-60)，優選的，所述質量比為(10-20)∶(5-15)∶(20-35)∶(40-55)，本發明提供的鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑具有良好的穩定性，本發明所公開的制劑工藝穩定，重現性好，能夠滿足制劑大生產的要求。
【專利說明】
一種鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑及其制備方法
技術領域 本發明涉及鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑及其制備方法，屬藥物制劑領域。
【背景技術】 鹽酸普萘洛爾是一種非選擇性β受體阻斷劑，不支配其他自主神經系統活動。它專門 與β受體促進劑競爭可用的受體位點。當鹽酸普萘洛爾阻斷了可接近的β受體位點時， β腎上腺素刺激的變時性、影響肌肉收縮和血管舒張反應將成比例地下降。鹽酸普萘洛爾 在消化道幾乎被完全吸收，但一部分在首次通過肝臟時迅速通過門脈循環代謝。峰值效應 發生在1-1. 5h內，生物半衰期大約4h。鹽酸普萘洛爾不是明顯可透析的。劑量或血漿水平 與治療效果之間沒有簡單的關聯，就像在臨床實踐中觀察到的，劑量敏感范圍很寬，其主要 原因是個體間的交感緊張變化很大。由于沒有可靠性試驗來判定交感緊張，或判定總的被 吸收的β受體阻斷劑，適當的劑量需要滴定。 鹽酸普萘洛爾抗高血壓效應的機制還未確定，導致抗高血壓作用的因素可能有：（1) 心輸出量減少，（2)腎臟抑制了高血壓蛋白原酶的釋放，（3)大腦血管運動中樞流出的緊張 性交感神經的減少。盡管最初總外周阻力增加，長期使用后將重適應或低于前處理水平。血 漿體積的影響是輕微或可變的。在治療高血壓患者時，鹽酸普萘洛爾被證實導致血清中鉀 濃度的少量增加。 鹽酸普萘洛爾可以降低心率、心輸出量和血壓。因為病理或功能的改變，交感神經活動 對病人是有害的，這種情況下，β受體阻斷劑是有益的。但是還有其他的情況，交感神經刺 激是非常必要的。例如，對于心臟嚴重損害的患者，通過交感神經激動的功效來維持充足的 心室功能是需要被保持的。由于存在大于一度房室傳導阻滯，β受體阻斷會阻止交感神經 活動在傳導時必要的促進效應。β受體阻斷通過干擾腎上腺素能支氣管擴張劑活動，導致 支氣管收縮，這可以用于支氣管痙攣患者。β阻斷療法適宜的目標是減少不利的交感神經 刺激，而不是削弱一定程度上必要的交感神經支撐。在膳食管理研究中，小鼠和大鼠用普萘 洛爾處理最高至18個月，劑量最高到150mg/kg/天，沒有證據表明有該藥物相關的腫瘤生 成。在一個研究中，雄性和雌性大鼠的飲食中普萘洛爾的濃度高達0. 05%，從交配前的60 天、整個懷孕期和哺乳期的兩代，普萘洛爾不會對生育產生影響。基于不同的實驗室進行 Ames試驗的結果不同，細菌（鼠傷寒沙門氏菌菌株TA 1538)中的普萘洛爾不會產生基因毒 性。 在一系列的生殖和發育毒理學研究中，通過灌胃或在懷孕和哺乳期間的飲食控制來給 予大鼠普萘洛爾。在150mg/kg/天的劑量（大于鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪的人類最大推薦劑 量中普萘洛爾劑量的30倍），而不是80mg/kg/天的劑量，治療伴隨著胚胎毒性（減少每窩 產仔數和增加再吸收位點）以及新生兒毒性（死亡）。也對兔（在整個孕期和哺乳期）給 予普萘洛爾（在喂食中），劑量一樣為150mg/kg/天（大于鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪的人類最 大推薦劑量中普萘洛爾劑量的45倍）。沒有證據表明鹽酸普萘洛爾對胚胎或新生兒有毒 性。 氫氯噻嗪是一種與氯噻嗪密切相關的苯并噻二嗪（噻嗪類）利尿劑。利尿劑降壓療效 的機制仍是未知的，它并不影響正常血壓。利尿劑影響電解液再吸收的腎小管機制，在最大 治療劑量，所有的噻嗪類的利尿效力近似相等。利尿劑增加了大約等量的鈉和氯化物的排 出量，尿鈉排泄導致了鉀和碳酸氫鹽的二次損耗。 氫氯噻嗪利尿作用開始于2h，峰值效應在大約4h，并持續約6-12h，最終由腎臟迅速排 解。在國家毒理學計劃（NTP)的主持下進行了兩年小鼠和大鼠的飼養研究，發現沒有證據 表明氫氯噻嗪對雌性小鼠（劑量最高約600mg/kg/天）或雄性和雌性大鼠（劑量最高約 100mg/kg/天）有潛在致癌性。然而NTP發現了雄性小鼠發生肝致癌的模棱兩可的證據。 氫氯噻嗪在體外細菌誘變實驗（Ames鼠傷寒沙門氏菌株TA98, TA 100, TA 1535, TA 1537， TA 1538)或在中國倉鼠卵巢（CHO)實驗中測定染色體畸變實驗中均無基因毒性。在體內 實驗中，測定小鼠生殖細胞染色體、中國倉鼠骨髓染色體，和果蠅伴性的隱性致死基因，也 證明了氫氯噻嗪沒有基因毒性。在體外CHO姐妹染色單體交換（clastogenicity)，小鼠淋 巴瘤細胞（突變）與構巢曲霉不分離測定中，觀測到陽性檢測結果。在研究中，通過控制飲 食，對不同性別分別以l〇〇mg/kg和4mg/kg的劑量給予氫氯噻嗪，在交配前和在整個妊娠期 進行監測，結果表明氫氯噻嗪對小鼠和大鼠生育力沒有不良影響。分別給予懷孕的大鼠和 小鼠口服氫氯噻嗪，劑量高達3000和1000mg/kg/天，無證據顯示氫氯噻嗪對胎兒有害。在 小鼠和大鼠體內，普萘洛爾、氫氯噻嗪以及普萘洛爾/氫氯噻嗪復方（40/25,80/25)的半數 致死量分別為 364/533mg/kg，大于 2750/5000mg/kg，以及 538/845mg/kg. 由于氫氯噻嗪濕熱不穩定，而傳統的濕法制粒因為接觸到液體粘合劑并需要在較高的 溫度下烘干，易使氫氯噻嗪降解產生新的雜質，對產品的穩定性及質量容易產生影響。同 時，傳統的濕法制粒制備工藝復雜，成本較大，不利于實際生產和應用。
【發明內容】
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種性能良好的鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片 劑。 本發明提供的鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑的組成成分包括：鹽酸普萘 洛爾、氫氯噻嗪，微晶纖維素，乳糖和硬脂酸鎂，上述各組分質量比分別為： (10-25) : (5-20) : (15-40) : (35-60)。片劑的主藥為鹽酸普萘洛爾和氫氯噻嗪，其它組 分為藥用輔料。乳糖和微晶纖維素為填充劑劑，微晶纖維素為崩解劑，硬質酸鎂為潤滑劑。 本發明上述的填充劑也可以是蔗糖、山梨醇、甘露醇、預交化淀粉中的一種或多種。 本發明上述的崩解劑也可以是羥甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、十六 烷基硫代琥珀酸鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉中的 一種或多種。 本發明上述的潤滑劑也可以是十二烷基硫酸鎂、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣 中的一種或多種。 本發明的另一目的是提供一種制備鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑的方法與現有的濕法 制粒壓片法相比，生產工藝簡單，成本低，產品穩定性高。 本發明采用的技術方案： 按照鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑處方及制備工藝，分別考察兩種壓片方式：干法制粒 壓片和混合粉末直接壓片。對干法制得的顆粒和混合粉末的流動性進了比較，對干法制粒 壓片和混合粉末直接壓片制得片劑的崩解時間、硬度和脆碎度也進行了比較，結果表明無 明顯差別，均能符合生產要求。結合實際操作與成本核算，采用粉末直接壓片。 工藝處方： 鹽酸普萘洛爾 35g 氫氯噻嗪 12.5g 乳糖 125g 微晶纖維素 75g 硬脂酸鎂 2.5g 上述各組分劑量為制備1000片所需劑量。 制備工藝： 1. 原輔料處理 將125g氫氯噻嗪過100目篩，將350g鹽酸普萘洛爾、1250g乳糖、750g微晶纖維素和 25g硬脂酸鎂分別過60目篩，得到的均勻粉末分別置潔凈容器中，填好標簽，保存備用； 所述的鹽酸普萘洛爾為常州亞邦制藥生產的原料藥（批準文號：國藥準字 H20053173)，符合臨床研究用質量標準；所述的氫氯噻嗪為蘇州立新制藥生產的原料藥 (批準文號：國藥準字H32021088)，符合臨床研究用質量標準；所述乳糖購于美國Kerry公 司，符合美國藥典質量標準；所述微晶纖維素購于美國FMC公司，復合美國藥典標準、硬質 酸鎂購于淮南山河藥用輔料有限公司，符合中國藥典2010年版質量標準。 2. 處方復核及投料量計算 按處方中主藥和各輔料的用量比例，根據計劃生產的數量計算主藥和各輔料的用量； 鹽酸普萘洛爾，氫氯噻嗪，乳糖，微晶纖維素和硬脂酸鎂的質量比為5 : 14 : 50 : 30 : 1 投料。按10000片投料，計算得鹽酸普萘洛爾質量為350. 0g，氫氯噻嗪質量為125. 0g，乳糖 質量為1250. 0g，微晶纖維素質量為750. 0g，硬脂酸鎂為25. 0g。 3. 稱量 按照投料比例稱取鹽酸普萘洛爾、氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素和硬質酸鎂分別為350g、 125g、1250. 0g、750.0 g和25. 0g，將稱取的原輔料分別放置并復核。 4. 混合 將已稱好的鹽酸普萘洛爾（350.0 g)、氫氯噻嗪（125. Og)、乳糖（1250.0 g)、微晶纖維素 (750.0 g)、以等量遞加的方式混合，分4~5次，每次3min，使其充分混合均勻。然后再將 25. Og硬脂酸鎂加入混合粉末，再混合15min使其混合均勻，即得制備片劑中間體。用合適 容器盛裝，稱量，貼上物料卡，填寫《請驗單》進入中間站待檢。 5混勻物料質量控制 5. 1主藥含量測定 精確稱取100.0 mg(精確至0.0 Olg)混合物料，研細，置于IOOrnl量瓶中，加四丁基氫 氧化銨磷酸二氫鉀緩沖溶液溶解稀釋至刻度，搖勻，配制成待測液；用HPLC法，色譜柱為 十八烷基硅烷鍵合硅膠填充柱，流動相為四丁基氫氧化銨磷酸二氫鉀緩沖液/甲醇，流速 I. 0ml/min，在270nm測定計算物料中鹽酸普萘洛爾和氫氯噻嗪的含量；要求主藥含量鹽酸 普萘洛爾在10%~20%之間；氫氯噻嗪3%~8%之間。 5. 2水分測定 精確稱取混合物料5g(精確至0.0 Olg)，置于已干燥、冷卻并稱至恒重的有蓋稱量瓶 中，移入95~105°C常壓烘箱中，開蓋2~4小時后取出，加蓋置干燥內冷卻0. 5小時后 稱重；再烘1小時左右，又冷卻0. 5小時后稱重；重復此操作，直至前后兩次質量差不超過 2mg。要求水分含量不高于2% 6. 壓片 將中間體（混合物料）加入到壓片機中用直徑8. Omm淺凹沖頭壓片，壓力控制在4. 0~ 6. OKg，平均片重 250.0 mg。 7. 成品檢驗，具體包括：檢測成品藥物的外觀光潔度和色澤均勻度；檢測成品藥物的 硬度和耐磨性；檢測成品藥物的溶出度、釋放度、含量均勻度、微生物限度；檢測成品藥物 片劑之間的重量差異度。測定的方法參照《中國藥典》2010版第二部附錄的相關測定方法。 8. 包裝。采用藥用高密度聚乙烯塑料瓶，鋁塑膜封口，7片/瓶，14片/瓶或28片/ 瓶。 9. 入庫 本發明重點考察了以下關鍵問題： 1. 片劑組分干法制得的顆粒粒和片劑組分的混合粉末的流動性比較，干法制粒壓片和 混合粉末直接壓片制得片劑的的崩解時間、硬度和脆碎度比較。結果表明無明顯差別，均能 符合生產要求。 2. 粉末直接壓片法制的片劑的性能評價，包括性狀、硬度、脆碎度、溶出度、含量均勻 度、有關物質及含量等項指標。 3. 為進一步確定處方及工藝的穩定性，將制備的樣品分別放置在高溫、強光照射、高濕 條件下，進行影響因素試驗。 取本品適量平鋪置于60°C的恒溫箱中放置10天，此期間第0、5、10天取樣品測定，與0 天比較。 取本品適量置于光櫥中在4000Lx±500Lx下，光照10天，此期間第0、5、10天取樣測 定，與0天比較。 取本品適量平鋪置于25°C ±2°C、RH92. 5% ±5%的條件下放置10天，此期間第0、5、 10天取樣品測定，與〇天比較。 結果表明：本品在高溫和強光條件基本穩定，在高濕條件下有關物質有所增加，為了確 保本品穩定保存，采用藥用高密度聚乙烯塑料瓶，鋁塑膜封口包裝。 本發明所述的片劑及其制備工藝具備以下有益效果： 1、 本發明的藥物組合物中采用乳糖和微晶纖維素，使在制備本發明的藥物組合物片劑 時具有更好的流動性，以及在制備成型后使成品具有較短的崩解時間2~3min) 2、 本發明所述的藥物崩解迅速，使機體吸收快，能提高藥物的生物利用度和血藥濃度。 3、 本發明采用粉末直接壓片工藝較傳統的濕法制粒壓片，所得的藥物產品具在高溫、 高濕、強光照射條件下具有更高的穩定性。
【附圖說明】 圖1.混合粉末直接壓片法制備鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑工藝流程圖
【具體實施方式】
[0049] 以下的實施例便于更好地理解本發明，但并不限定本發明。 實施示例1干法制粒法制備鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑 1工藝處方： 鹽酸普萘洛爾 35g 氫氯噻嗪 12.5g 乳糖 125g 微晶纖維素 75g 硬脂酸鎂 2.5g 上述各組分劑量為制備1000片所需劑量。 2制備工藝： 2. 1原輔料處理 將125g氫氯噻嗪過100目篩，將350g鹽酸普萘洛爾、1250g乳糖、750g微晶纖維素和 25g硬脂酸鎂分別過60目篩，得到的均勻粉末分別置潔凈容器中，填好標簽，保存備用； 所述的鹽酸普萘洛爾為常州亞邦制藥生產的原料藥（批準文號：國藥準字 H20053173)，符合臨床研究用質量標準；所述的氫氯噻嗪為蘇州立新制藥生產的原料藥 (批準文號：國藥準字H32021088)，符合臨床研究用質量標準；所述乳糖購于美國Kerry公 司，符合美國藥典質量標準；所述微晶纖維素購于美國FMC公司，復合美國藥典標準、硬質 酸鎂購于淮南山河藥用輔料有限公司，符合中國藥典2010年版質量標準。 2. 2處方復核及投料量計算 按處方中主藥和各輔料的用量比例，根據計劃生產的數量計算主藥和各輔料的用量： 鹽酸普萘洛爾，氫氯噻嗪，乳糖，微晶纖維素和硬脂酸鎂的質量比為5 : 14 : 50 : 30 : 1 投料。按10000片投料，計算得鹽酸普萘洛爾質量為350. 0g，氫氯噻嗪質量為125. 0g，乳糖 質量為1250. 0g，微晶纖維素質量為750. 0g，硬脂酸鎂為25. 0g。 2. 3稱量 按照投料比例稱取鹽酸普萘洛爾、氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素和硬質酸鎂分別為350g、 125g、1250. 0g、750.0 g和25. 0g，將稱取的原輔料分別放置并復核。 2. 4混合 將已稱好的鹽酸普萘洛爾（350.0 g)、氫氯噻嗪（125. Og)、乳糖（1250.0 g)、微晶纖維素 (750.0 g)、以等量遞加的方式混合，分4~5次，每次3min，使其充分混合均勻。然后再將 25. Og硬脂酸鎂加入混合粉末，再混合15min使其混合均勻，即得制備片劑中間體。用合適 容器盛裝，稱量，貼上物料卡，填寫《請驗單》進入中間站待檢。 2. 5混勻物料質量控制 2. 5. 1主藥含量測定 精確稱取100.0 mg(精確至0.0 Olg)混合物料，研細，置于IOOrnl量瓶中，加四丁基氫 氧化銨磷酸二氫鉀緩沖溶液溶解稀釋至刻度，搖勻，配制成待測液；用HPLC法，色譜柱為 十八烷基硅烷鍵合硅膠填充柱，流動相為四丁基氫氧化銨磷酸二氫鉀緩沖液/甲醇，流速 1.0 ml/min，在270nm測定計算物料中鹽酸普萘洛爾和氫氯噻嗪的含量要求主藥含量鹽酸 普萘洛爾在10%~20%之間；氫氯噻嗪3%~8%之間。 2. 5. 2水分測定 精確稱取混合物料5g(精確至0.0 Olg)，置于已干燥、冷卻并稱至恒重的有蓋稱量瓶 中，移入95~105°C常壓烘箱中，開蓋2~4小時后取出，加蓋置干燥內冷卻0. 5小時后 稱重：再烘1小時左右，又冷卻0. 5小時后稱重；重復此操作，直至前后兩次質量差不超過 2mg。要求水分含量不高于2% 2. 6干法制粒 用干法制粒機制備鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪顆粒。調節液乳輪壓力為3. OMPa，轉速為 18r/min，，將混合物料以200g/min的速度加入到干法制粒機中壓成胚片，經破碎機構破碎 成小顆粒后，過18目篩網整粒，備用。 2. 7壓片 將干法制備的鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪藥品顆粒加入到壓片機中用直徑8. 0_淺凹沖頭 壓片，壓力控制在4. 0~6. OKg，平均片重250.0 mg。 2. 8成品檢驗，具體包括：檢測成品藥物的外觀光潔度和色澤均勻度；檢測成品藥物的 硬度和耐磨性；檢測成品藥物的溶出度、釋放度、含量均勻度、微生物限度；檢測成品藥物 片劑之間的重量差異度。測定的方法參照《中國藥典》2010版第二部附錄的相關測定方法。 2. 9包裝。采用藥用高密度聚乙烯塑料瓶，鋁塑膜封口，內加硅膠干燥劑包裝，7片/瓶， 14片/瓶或28片/瓶。 2. 10入庫。 實施示例2混合粉末直接壓片法制備鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑 1工藝處方： 鹽酸普萘洛爾 35g 氫氯噻嗪 12.5g 乳糖 125g 微晶纖維素 75g 硬脂酸鎂 2.5g 上述各組分劑量為制備1000片所需劑量。 2制備工藝： 2. 1原輔料處理 將125g氫氯噻嗪過100目篩，將350g鹽酸普萘洛爾、1250g乳糖、750g微晶纖維素和 25g硬脂酸鎂分別過60目篩，得到的均勻粉末分別置潔凈容器中，填好標簽，保存備用； 所述的鹽酸普萘洛爾為常州亞邦制藥生產的原料藥（批準文號：國藥準字 H20053173)，符合臨床研究用質量標準；所述的氫氯噻嗪為蘇州立新制藥生產的原料藥 (批準文號：國藥準字H32021088)，符合臨床研究用質量標準；所述乳糖購于美國Kerry公 司，符合美國藥典質量標準；所述微晶纖維素購于美國FMC公司，復合美國藥典標準、硬質 酸鎂購于淮南山河藥用輔料有限公司，符合中國藥典2010年版質量標準。 2. 2處方復核及投料量計算 按處方中主藥和各輔料的用量比例，根據計劃生產的數量計算主藥和各輔料的用量； 鹽酸普萘洛爾，氫氯噻嗪，乳糖，微晶纖維素和硬脂酸鎂的質量比為5 : 14 : 50 : 30 : 1 投料。按10000片投料，計算得鹽酸普萘洛爾質量為350.0 g，氫氯噻嗪質量為125. Og，乳糖 質量為1250. 0g，微晶纖維素質量為750. 0g，硬脂酸鎂為25. 0g。 2. 3稱量 按照投料比例稱取鹽酸普萘洛爾、氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素和硬質酸鎂分別為350g、 125g、1250. 0g、750.0 g和25. 0g，將稱取的原輔料分別放置并復核。 2. 4混合 將已稱好的鹽酸普萘洛爾（350.0 g)、氫氯噻嗪（125. Og)、乳糖（1250.0 g)、微晶纖維素 (750.0 g)、以等量遞加的方式混合，分4~5次，每次3min，使其充分混合均勻。然后再將 25. Og硬脂酸鎂加入混合粉末，再混合15min使其混合均勻，即得制備片劑中間體。用合適 容器盛裝，稱量，貼上物料卡，填寫《檢驗單》進入中間站待檢。 2. 5混勻物料質量控制 2. 5. 1主藥含量測定 精確稱取100.0 mg(精確至0.0 Olg)混合物料，研細，置于IOOrnl量瓶中，加四丁基氫 氧化銨磷酸二氫鉀緩沖溶液溶解稀釋至刻度，搖勻，配制成待測液；用HPLC法，色譜柱為 十八烷基硅烷鍵合硅膠填充柱，流動相為四丁基氫氧化銨磷酸二氫鉀緩沖液/甲醇，流速 I. 0ml/min，在270nm測定計算物料中鹽酸普萘洛爾和氫氯噻嗪的含量要求主藥含量鹽酸 普萘洛爾在10%~20%之間；氫氯噻嗪3%~8%之間。 2. 5. 2水分測定 精確稱取混合物料5g(精確至0.0 Olg)，置于已干燥、冷卻并稱至恒重的有蓋稱量瓶 中，移入95~105°C常壓烘箱中，開蓋2~4小時后取出，加蓋置干燥內冷卻0. 5小時后 稱重；再烘1小時左右，又冷卻0. 5小時后稱重；重復此操作，直至前后兩次質量差不超過 2mg。要求水分含量不高于2% 2. 6壓片 將中間體（混合物料）加入到壓片機中用直徑8. Omm淺凹沖頭壓片，壓力控制在4. 0~ 6. OKg，平均片重 250.0 mg。 2. 7成品檢驗，具體包括：檢測成品藥物的外觀光潔度和色澤均勻度；檢測成品藥物的 硬度和耐磨性；檢測成品藥物的溶出度、釋放度、含量均勻度、微生物限度；檢測成品藥物 片劑之間的重量差異度。測定的方法參照《中國藥典》2010版第二部附錄的相關測定方法。 2. 8包裝。采用藥用高密度聚乙烯塑料瓶，鋁塑膜封口，7片/瓶，14片/瓶或28片/ 瓶。 2. 9入庫 實施示例3干法制粒壓片與粉末直接壓片所得片劑性能比較 對干法制得的顆粒和混合粉末的流動性以及干法制粒壓片和混合粉末直接壓片制得 片劑的崩解時間、硬度和脆碎度進行了比較。 粉體的流動性無法用單一的特性值來表達，常用休止角表示粉末的流動性。則所述的 流動性的比較就由粉末休止角來表示；測定方法： 取底盤直徑7cm的培養皿，將2只玻璃漏斗相互交錯重疊固定在鐵架臺上，下漏斗出口 與底盤距離約5cm。物料從上部漏斗緩慢加入，使物料經漏斗緩沖堆積在底盤上形成錐體， 直至得到最高的錐體為止。測定錐體的高度H(單位以cm計），按公式0 = arctan(H/3. 5) 計算休止角。 所述的崩解時間按《中國藥典》2010版二部附錄XA測定； 所述的碎脆度按《中國藥典》2010版二部附錄XG測定。 測定結果見表1。 表1制片方式對制劑性能的影響結果
由上述試驗結果可知，干法制得的顆粒和混合粉末的流動性無明顯差別，本品干法制 粒壓片與粉末直接壓片制的的片劑在崩解時間、硬度和脆碎度各項結果也均無明顯差別， 均能符合生產要求。結合實際操作與成本核算，采用粉末直接壓片工藝條件。 實施示例4粉末直接壓片制得片劑的基本性能評價 按照上述確定的粉末直接壓片工藝條件，制備一批樣品10000片（批號： PHT1311P000)，按照化學藥物制劑研究技術指導原則的相關要求，對本品性狀、硬度、脆碎 度、溶出度、含量均勻度、有關物質及含量等項指標進行測定和評價，測定的方法參照《中國 藥典》2010版第二部附錄的相關測定方法。 測定結果見表2。 豐9白制能A軍格?圭里
由測定結果可知，采用粉末直接壓片工藝條件制備的ΡΗΤ1311Ρ000批樣品，各項檢測 結果均符合要求。 實施示例5粉末直接壓片制得片劑的穩定性評價 為進一步確定處方及工藝的穩定性，將制備的樣品（批號：ΡΗΤ1311Ρ000)，分別放置在 高溫、強光照射、高濕條件下，進行影響因素試驗。對樣品的相關項目進行考察。 1.鹽酸普萘洛爾影響因素實驗 1. 1高溫實驗 測定結果見表3
2. 氫氯噻嗪影響因素實驗 2. 1高溫實驗 測定結果見表6
經影響因素試驗考察，本品在30天內增濕不超過5%，符合規定。包衣片經高溫 (60°C )、高濕和強光照射30天，有關物質中苯并噻二嗪在60°C考察時從0. 28 %增加至 0. 32 %，增幅0. 04 % ;高濕考察時從0. 28 %增加至0. 37 %，增幅0. 09 % ;光照考察時從 0. 28 %增加至0. 30,增幅0. 02%。總雜質在60°C考察時從0. 28 %增加至0. 32%，增幅 0. 04% ;高濕考察時從0. 28 %增加至0. 37 %，增幅0. 09% ;光照考察時從0. 28 %增加至 0. 33,增幅0. 05%。其中只有在光照考察下有新的降解雜質產生，表明本品應避光保存。 實施示例8粉末直接壓片工藝驗證 根據確定的處方工藝，進行工藝驗證試驗，放大三批樣品（批號040901、040902、 040903)，結果見表8和表9。 表6工藝驗證試驗結果
工藝驗證試驗結果表明：采用上述處方及工藝制備鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑，工藝 穩定，重現性好，收率合理，各項檢測均符合規定，能夠滿足制劑大生產的要求。
【主權項】
1. 一種鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑，所述片劑的組分包括：鹽酸普萘 洛爾、氫氯噻嗪，微晶纖維素，乳糖和硬脂酸鎂，上述各組分質量比分別為： (10-25) : (5-20) : (15-40) : (35-60)〇2. 根據權利要求1的鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑，所述組分組鹽酸普萘洛爾氫氯噻 嗪，微晶纖維素，乳糖和硬脂酸鎂的質量比為：（10-20) : (5-15) : (20-35) : (40-55)。3. 權利要求1或2中任意一項所述的鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑，其特征在于，所述的 片劑還包括：蔗糖、山梨醇、甘露醇、預交化淀粉中的一種或多種。4. 權利要求1或2中任意一項所述的鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑，其特征在于，所述的 片劑還包括：羥甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、交 聯聚乙烯吡咯烷酮、交.聯羧甲基纖維素鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉中的一種或多種。5. 權利要求1或2中任意一項所述的鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑，其特征在于，所述的 片劑還包括：十二烷基硫酸鎂、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣中的一種或多種。6. 權利要求1-5中任意一項所述的鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪片劑的制備方法，其特征在 于：包括原輔料處理、處方復核及投料量計算、稱量、混合、混勻物料質量控制、壓片、成品檢 驗、包裝、入庫步驟。7. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述步驟具體包括： (1) 原輔料處理 將500g氫氯噻嗪過100目篩，將1400g鹽酸普萘洛爾、5000g乳糖、3000g微晶纖維素和 l〇〇g硬脂酸鎂分別過60目篩，得到的均勻粉末分別置潔凈容器中，填好標簽，保存備用； (2) 處方復核及投料量計算 按處方中主藥和各輔料的用量比例，根據計劃生產的數量計算主藥和各輔料的用量； 鹽酸普萘洛爾，氫氯噻嗪，乳糖，微晶纖維素和硬脂酸鎂的質量比為5 : 14 : 50 : 30 : 1 投料。 (3) 稱量 按照投料比例稱取鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素和硬質酸鎂分別為 500. 0g、1400. 0g、5000. 0g、3000. 0g和100. 0g，將稱取的原輔料分別放置并復核； (4) 混合 將已稱好的鹽酸普萘洛爾（1400g)，氫氯噻嗪（500. 0g)、乳糖（1400. 0g)、微晶纖維素 (3000. 0g)、低取代以等量遞加的方式混合，分4~5次，每次3min，使其充分混合均勻；然 后再將100. 0g硬脂酸鎂加入混合粉末，再混合l〇min使其混合均勻，即得制備片劑中間體； 用合適容器盛裝，稱量，貼上物料卡，填寫《請驗單》進入中間站待檢； (5) 混勻物料質量控制 ① 主藥含量測定 精確稱取100. 〇mg(精確至0. 001g)混合物料，研細，置于100ml量瓶中，加四丁基氫 氧化銨磷酸二氫鉀緩沖溶液溶解稀釋至刻度，搖勻，配制成待測液；用HPLC法，色譜柱為 十八烷基硅烷鍵合硅膠填充柱，流動相為四丁基氫氧化銨磷酸二氫鉀緩沖液/甲醇，流速 1. 0ml/min，在270nm測定計算物料中鹽酸普萘洛爾和氫氯噻嗪的含量；要求主藥含量鹽酸 普萘洛爾在10%~20%之間；氫氯噻嗪3%~8%之間。 ② 水分測定 精確稱取混合物料5g(精確至0.0 Olg)置于已干燥、冷卻并稱至恒重的有蓋稱量瓶中， 移入95~105°C常壓烘箱中，開蓋2~4小時后取出，加蓋置干燥內冷卻0. 5小時后稱重； 再烘1小時左右，又冷卻0. 5小時后稱重；重復此操作，直至前后兩次質量差不超過2mg。要 求水分含量不高于2% 壓片 將中間體（混合物料）加入到壓片機中用直徑8. 0mm淺凹沖頭壓片，壓力控制在4. 0~ 6. OKg，平均片重 250.0 mg。 成品檢驗； 包裝，采用藥用高密度聚乙烯塑料瓶，鋁塑膜封口，7片/瓶，14片/瓶或28片/瓶。 入庫。 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（7)具體包括：檢測成品藥物 的外觀光潔度和色澤均勻度；檢測成品藥物的硬度和耐磨性；檢測成品藥物的溶出度、釋 放度、含量均勻度、微生物限度；檢測成品藥物片劑之間的重量差異度。
【文檔編號】A61K47/38GK105982901SQ201510097956
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年3月5日
【發明人】陳維生, 黃明輝, 黃玉曄, 施潤杰, 吳錦慧
【申請人】南京從醫藥科技有限公司, 南京從一醫藥科技有限公司