抗流感病毒的藥物組合物及其應用

抗流感病毒的藥物組合物及其應用
【專利摘要】本發明公開了一種抗流感病毒的藥物組合物及其應用，屬于醫藥技術領域。該組合物的活性成分由阿比朵兒或其藥學上可接受的鹽與奧司他韋或其藥學上可接受的鹽按照重量份比為1-10:1-5組成。通過阿比朵兒和奧司他韋的相互配合，作用于不同的作用靶點，發揮協同增效的作用，在用于治療和預防流感病毒引起的感冒時，能夠減少磷酸奧司他韋的用量，降低耐藥性和不良反應的發生。
【專利說明】
抗流感病毒的藥物組合物及其應用
技術領域
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種抗流感病毒的藥物組合物及其應用。
【背景技術】
[0002] 流行性感冒（influenza，簡稱流感）是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一 種傳染性強、傳播速度快的疾病。可以使病人身體虛弱、引起多種并發癥，有時需要入院治 療并可能致死，對于年老體弱的抵抗力比較弱的人，很容易相互感染，引起一定范圍的流 行。每年的流感流行可引起三百萬到五百萬的嚴重病例，并導致30萬-50萬人死亡。年齡 大于65歲、小于兩歲免疫力差的人是可能發生嚴重病情和死亡的高危人群。
[0003]引發流行性感冒的病毒是流感病毒，流感病毒是一種核糖核酸（RNA)病毒，分為 甲、乙、丙三型，致病的主要是前兩型。甲型流感病毒根據表面蛋白血凝素和神經氨酸酶的 結構及其基因特性又可分成許多亞型（乙、丙型沒有亞型），至今已發現的血凝素有16個亞 型（H1-16)，神經氨酸酶9個亞型（N1-9)，二者的不同組合就形成很多亞型，例如近年來流 行的甲型HlNl流感病毒、H5N1流感病毒以及H7N9流感病毒。
[0004] 甲型流感病毒在包膜上還含有一種結構，稱為M2離子通道。按作用靶位，現有抗 流感病毒藥物有兩類：
[0005] (1)M2離子通道阻滯劑，是通過使病毒不能脫去外殼，從而中止復制過程。但乙型 流感病毒沒有該離子通道蛋白，故該類藥物僅對甲型流感有效。代表藥物有金剛烷胺和金 剛乙胺。M2離子通道阻滯劑目前最大的問題是耐藥率高。國外對甲型流感病毒株的耐藥監 測始于1991年，1994-1995年，H3N2病毒對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥率為0. 4%，2003-2004 年增至12. 3%。國內研究顯示，H3N2病毒1989-1999年沒有發現耐藥，2002年耐藥比例 3. 4%，2003年上升到56. 0%，2005年上升到77. 6% ;另一項研究2004年流感病毒對金剛 烷胺耐藥率為73. 8 %。嚴重的問題是耐藥的病毒保持良好的遺傳特性，可以在人與人之間 傳播。
[0006] (2)神經氨酸酶抑制劑，阻止病毒由被感染細胞釋放和入侵鄰近細胞，減少病毒在 宿主體內的復制，切斷病毒擴散鏈，對甲、乙型流感病毒均具活性。代表藥物有磷酸奧司他 韋、扎那米韋和帕拉米韋等。其中，磷酸奧司他韋（Oseltamivir)商品名為達菲（Tamiflu)， 其結構如下所示：
[0007]
[0008] 奧司他韋是由Gilead公司和Roche公司升友上市的新型抗流感病毒的神經氨酸 酶抑制劑，分子式為C16H28N2O4 · H3PO4，化學名為（3R，4R，5S)-4乙酰胺基-5氨基-3(1-乙 基丙氧基）_1_環己稀_1_駿酸乙酯磷酸鹽（Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases, W09626933)。磷酸奧司他韋作用于流感病毒表面糖蛋白-神 經氨酸酶（NA)，從而抑制病毒復制及在呼吸道中的傳播，是一種高選擇性流感病毒NA抑制 劑。磷酸奧司他韋于1999年在瑞士上市，用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流 感治療（磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不 多）。也可用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。但是，隨著臨 床上應用的推廣，病毒對其耐藥性現象不斷涌現（Influenza Neuraminidase Inhibitors as Antiviral Agents. ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, 2006(41):287-297 ； In Vitro Generation of Neuraminidase Inhibitor Resistance in A(H5N1)Influenza Viruses. Antimicrob. Agents Chemother.，2009 (53) : 4433-4440)，將導致為控制病毒復制 而不斷增加用藥量。并且，磷酸奧司他韋也具有一定的不良反應，主要的不良反應為：消化 道的不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，其次是呼吸系統的不良反應，包括支氣管炎、咳嗽 等，此外還有中樞神經系統的不良反應，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。
[0009] 阿比朵爾（Arbidol)是一種抗病毒藥物，分子式為C22H25BrN 2O3S,化學名為 6-溴-5-羥基-1-甲基-4-((二甲基氨基）甲基）-2-(苯基硫甲基）-IH-吲哚-3-甲酸乙 酯。其結構如下所示：
[0010]
[0011] 阿比朵爾于1993年首先在俄羅斯獲準上市，在以往20年的臨床應用中，由于其所 具有的療效確切、副作用小、患者不宜產生耐藥、且治療費用低等特性，被廣泛用于成人和6 歲以上兒童人群，作為流感、流感并發的支氣管炎和肺炎的預防和治療用藥物。阿比朵爾還 分別被俄羅斯國家藥典委員會和俄羅斯聯邦健康保健及發展部推薦為"成年人及兒童甲、 乙型流感的治療和預防用藥"、及"無償醫療救助的處方藥和急救機關必備的藥物品種"，并 于2010年被中國衛生部推薦為"治療甲型HlNl流感的藥物"。而阿比朵爾的不良反應主要 為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉氨酶增高。
[0012] 盡管目前已有數個抗流感藥物，一個可在流感爆發期有效預防的理想的藥物尚有 待開發。最近的一項對目前藥物療效的薈萃分析得出結論，金剛烷胺或金剛乙胺因為其顯 著的副反應和病毒耐藥性的迅速發生，應該不鼓勵使用。而神經氨酸酶抑制劑則會引起病 毒耐藥性，以及與阿比朵爾相比較昂貴的價格。

【發明內容】

[0013] 基于此，本發明的目的在于提供一種抗流感病毒的藥物組合物，該組合物中的阿 比朵爾和磷酸奧司他韋配合，作用于不同的作用靶點，發揮協同增效的作用，在用于治療和 預防流感病毒引起的感冒時，能夠減少磷酸奧司他韋的用量，降低耐藥性和不良反應的發 生。
[0014] 為實現上述目的，本發明采取以下技術方案：
[0015] -種抗流感病毒的藥物組合物，所述組合物的活性成分由式I化合物或其藥學上 可接受的鹽與式II化合物或其藥學上可接受的鹽組成：
[0017] 其中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽與式II化合物或其藥學上可接受的鹽的 重量份比為1-10:1-5。
[0018] 本發明的藥物組合物，將式I所示阿比朵爾和式II所示奧司他韋組合在一起，其 中，阿比朵爾通過活化2, 5-寡腺苷酸合成酶，特異性地阻止流感病毒囊膜與宿主細胞細胞 膜的接觸、黏附和融合，從而阻斷流感病毒的復制，并能穿入細胞核直接抑制病毒RNA的合 成，還通過誘導干擾素的產生和協助巨噬細胞的吞噬作用，從而增強細胞免疫功能，提高身 體抵抗感染的能力。奧司他韋則作用于神經氨酸酶，抑制病毒的神經氨酸酶活性，阻止病毒 由被感染細胞釋放和入侵鄰近細胞，減少病毒在宿主體內的復制，切斷病毒擴散鏈。二者相 互配合，作用于不同的作用靶點，發揮協同增效的作用。
[0019] 其中一個實施例中，所述式I化合物藥學上可接受的鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽。
[0020] 在其中一個實施例中，所述式I化合物藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。
[0021] 在其中一個實施例中，所述式II化合物藥學上可接受的鹽為磷酸鹽。
[0022] 在其中一個實施例中，所述式I化合物的鹽酸鹽與式II化合物的磷酸鹽的重量份 比為 1-8:1-3。
[0023] 在其中一個實施例中，所述式I化合物的鹽酸鹽與式II化合物的磷酸鹽的重量份 比為4:1。
[0024] 本發明還公開了一種上述的抗流感病毒的藥物組合物在制備預防和治療流感的 藥物中的應用。
[0025] 將上述抗流感病毒的藥物組合物用于預防和治療流感病毒引起的感冒時，阿比朵 爾和奧司他韋二者相互配合，作用于不同的作用靶點，發揮協同增效的作用，能夠減少磷酸 奧司他韋的用量，降低耐藥性和不良反應的發生。
[0026] 在其中一個實施例中，所述流感為由甲型流感病毒或乙型流感病毒所引起的流 感。
[0027] 在其中一個實施例中，所述藥物的劑型為口服液、硬膠囊、軟膠囊、片劑、丸劑、滴 丸劑、或顆粒劑。
[0028] 上述劑型可以按照藥學領域的常規生產方法制備，例如使活性成分與一種或多種 藥學上可接受的輔料混合，然后將其制成所需的劑型。其中，藥學上可接受的輔料包括但 不限于：稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑、包衣劑以及其他必要的常用藥用 輔料等。稀釋劑包括但不限于：淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、糊精等。崩解劑包括但不限 于：干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素 鈉等。潤濕劑或粘合劑包括但不限于：水、30% -70%乙醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素 等。潤滑劑包括但不限于：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉等。矯味劑包括但不限于：蔗糖、果 糖、阿司巴坦、甜菊糖等。包衣劑包括但不限于：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、 丙稀酸樹脂等。
[0029] 與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：
[0030] 本發明的抗流感病毒的藥物組合物，將式I所示阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽 和式II所示奧司他韋或其藥學上可接受的鹽組合在一起，通過二者相互配合，作用于不同 的作用靶點，發揮協同增效的作用，在用于治療和預防流感病毒引起的感冒時，在達到同樣 治療效果的同時，能夠減少磷酸奧司他韋的用量，降低耐藥性和不良反應的發生。
【附圖說明】
[0031] 圖1為實施例6中H274Y-PR8病毒感染小鼠存活率圖。
【具體實施方式】
[0032] 以下結合附圖和具體實施例來詳細說明本發明，但并不對本發明造成任何限制。 [0033] 實施例1
[0034] -種抗流感病毒的顆粒劑，處方如下：
[0035] 鹽酸阿比朵爾30%
[0036] 磷酸奧司他韋乃g 乳糖 125g 干淀粉 50g 甜菊糖 100g 水 適量
[0037] 制備方法：將鹽酸阿比朵爾和磷酸奧司他韋分別預先粉碎，與乳糖、甜菊糖和干淀 粉過100目篩混合均勻，用適量水潤濕制軟材，過12目篩制粒，50°C烘干，過10目篩整粒， 再用60目篩篩出細粉，仍用適量水潤濕制軟材，過12目篩制粒，50°C烘干，過10目篩整粒； 合并兩次顆粒，即得。
[0038] 實施例2
[0039] -種抗流感病毒的片劑，處方如下：
[0040]
[0041] 制備方法：將鹽酸阿比朵爾和磷酸奧司他韋分別預先粉碎，與蔗糖和35g干淀粉 過100目篩混合均勻，用適量30%乙醇潤濕制軟材，過18目篩制粒，45°C烘干，過16目篩整 粒，再用60目篩篩出細粉，仍用適量30%乙醇潤濕制軟材，過18目篩制粒，45°C烘干，過16 目篩整粒；合并兩次顆粒，與15g干淀粉和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。
[0042] 實施例3
[0043] -種抗流感病毒的片劑，處方如下：
[0044]
[0045] 制備方法：將鹽酸阿比朵爾和磷酸奧司他韋分別預先粉碎，與微晶纖維素、蔗糖和 IOg低取代羥丙基纖維素過100目篩混合均勻，用適量水潤濕制軟材，過18目篩制粒，55°C 烘干，過16目篩整粒，再用60目篩篩出細粉，仍用適量水潤濕制軟材，過18目篩制粒，55°C 烘干，過16目篩整粒；合并兩次顆粒，與5g低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混合均勻，壓 片，即得。
[0046] 實施例4
[0047] -種抗流感病毒的片劑（包衣片），處方如下：
[0048]
[0049]
[0050] 制備方法：將鹽酸阿比朵爾和磷酸奧司他韋分別預先粉碎，與淀粉和25g羧甲基 淀粉鈉過100目篩混合均勻，用適量70%乙醇潤濕制軟材，過18目篩制粒，45°C烘干，過16 目篩整粒，再用60目篩篩出細粉，仍用適量70%乙醇潤濕制軟材，過18目篩制粒，45°C烘 干，過16目篩整粒；合并兩次顆粒，與IOg羧甲基淀粉鈉和滑石粉混合均勻，壓片。將上述 片劑置包衣鍋中，加熱并保持45°C，將15g羥丙基甲基纖維素配成濃度為15 %的乙醇溶液， 進行包衣，即得。
[0051] 實施例5
[0052] -種抗流感病毒的膠囊劑，處方如下：
[0053]
[0054] 操作：將鹽酸阿比朵爾和磷酸奧司他韋分別預先粉碎，與乳糖和IOg低取代羥丙 基纖維素過100目篩混合均勻，用適量70%乙醇潤濕制軟材，過18目篩制粒，45°C烘干，過 16目篩整粒，再用60目篩篩出細粉，仍用適量70%乙醇潤濕制軟材，過18目篩制粒，45°C 烘干，過16目篩整粒；合并兩次顆粒，與硬脂酸鎂混合均勻，裝入空膠囊，即得。
[0055] 實施例6
[0056] 本實施例比較了不同重量份比的鹽酸阿比多爾和磷酸奧司他韋組合物（即本發 明的抗流感病毒的藥物組合物）與單獨使用鹽酸阿比多爾和單獨使用磷酸奧司他韋對流 感病毒的抑制活性，實驗如下：
[0057] -、實驗材料
[0058] 流感病毒：A/PR8/8/34 (HlNl) (PR8)，來源：廣州呼吸疾病研究所。
[0059] 鹽酸阿比多爾（Arb)，純度為97.5%，來源：實驗室自制，經質譜、紅外光譜、核磁 共振氫譜、核磁共振碳譜進行結構確證。
[0060] 磷酸奧司他韋（Osel)，純度為98. 0%，來源：實驗室自制，經質譜、紅外光譜、核磁 共振氫譜、核磁共振碳譜進行結構確證。
[0061] 小鼠：6_8周、雌性、Balb/c、平均體重20g。
[0062] 二、病毒感染方法
[0063] 用PBS將PR8病毒稀釋至200pfu/40 μ I (2MLD5。），小鼠經異氟烷麻醉后，用100 μ 1 移液器吸取40 μ 1稀釋好的PR8病毒經兩側鼻孔滴入小鼠鼻腔內。
[0064] 三、實驗方法
[0065] 按照下表劑量，將化合物溶解于200 μ I ρΗ7. 2的PBS中給藥，按照下表分組，每組 10只小鼠，其中，病毒干擾對照組僅以病毒感染，并不給藥，正常對照組既不以病毒感染，也 不給藥，其余各組每天2次灌胃給藥、連續給藥5天。其中，首次給藥為病毒感染前4h，隨后 間隔12h給藥（即每天2次給藥）。
[0066] 在實驗中，對小鼠每天稱重、觀察死亡率。并通過第10天存活的小鼠數量計算10 天存活率。
[0067] 表1給藥劑量
[0068]

[0073] 由上述結果可知，正常對照組小鼠全部存活，而病毒干擾對照組小鼠全部死亡，說 明造模成功。
[0074] 給藥20mg(Arb/0sel重量比為4/1)的組合物A組和給藥200 μ g(Arb/0sel重量 比為4/1)的組合物B組，與給藥2mg鹽酸阿比朵爾的D組、給藥2mg和給藥200 μ g磷酸奧 司他韋的H組和I組相似，具有同樣的抗流感病毒作用，10天存活率為100%。
[0075] 但是，在B組中，當鹽酸阿比朵爾和磷酸奧司他韋的重量比為4:1，即組合物中鹽 酸阿比朵爾的含量為160 μ g，而磷酸奧司他韋的含量僅為40 μ g，10天存活率達100%，而 給藥時全用160 μ g鹽酸阿比朵爾的F組和全用40 μ g磷酸奧司他韋的J組，10天存活率分 別為40%和40%，由上述結果可知，阿比朵爾和奧司他韋兩種藥物組合應用所產生的協同 抗病毒作用，遠遠大于兩者單獨應用相同劑量時的抗病毒效果。
[0076] 而Arb/Osel重量比為10:1和1:5的L組和M組，即使總給藥劑量均為200 μ g，由 于阿比朵爾和奧司他韋之間的配比不同，其效果不如Arb/Osel重量比為4 :1的B組。
[0077] 因此，本發明將阿比朵爾和奧司他韋聯合使用，降低了磷酸奧司他韋的用量，在達 到同樣治療效果的同時，既可以降低治療成本，又可以減少其不良反應的發生。
[0078] 以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但并 不能因此而理解為對本發明專利范圍的限制。應當指出的是，對于本領域的普通技術人員 來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發明的保 護范圍。因此，本發明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。
【主權項】
1. 一種抗流感病毒的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的活性成分由式I化合物 或其藥學上可接受的鹽與式II化合物或其藥學上可接受的鹽組成：其中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽與式II化合物或其藥學上可接受的鹽的重量 份比為1-10:1-5。2. 根據權利要求1所述的抗流感病毒的藥物組合物，其特征在于，所述式I化合物藥學 上可接受的鹽選自：鹽酸鹽、氨漠酸鹽、酒石酸鹽、構祿酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽。3. 根據權利要求2所述的抗流感病毒的藥物組合物，其特征在于，所述式I化合物藥學 上可接受的鹽為鹽酸鹽。4. 根據權利要求1-3任一項所述的抗流感病毒的藥物組合物，其特征在于，所述式II 化合物藥學上可接受的鹽為憐酸鹽。5. 根據權利要求4所述的抗流感病毒的藥物組合物，其特征在于，所述式I化合物的鹽 酸鹽與式II化合物的憐酸鹽的重量份比為1-8:1-3。6. 根據權利要求5所述的抗流感病毒的藥物組合物，其特征在于，所述式I化合物的鹽 酸鹽與式II化合物的憐酸鹽的重量份比為4:1。7. 權利要求1-6任一項所述的抗流感病毒的藥物組合物在制備預防和治療流感的藥 物中的應用。8. 根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述流感為由甲型流感病毒或乙型流感 病毒所引起的流感。9. 根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述藥物的劑型為口服液、硬膠囊、軟膠 囊、片劑、丸劑、滴丸劑、或顆粒劑。
【文檔編號】A61P31/16GK105982889SQ201510077119
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月12日
【發明人】張健存, 吳妍, 李德耀, 李宏
【申請人】廣州市恒諾康醫藥科技有限公司