埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊劑及其制備方法

埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊劑及其制備方法
【專利摘要】提供從含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸制備的膠囊劑，其中含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸至少包括1)空白糖丸芯(A)、2)隔離包衣層(B)和3)埃索美拉唑鎂藥物層(C)；和4)堿性隔離包衣層(D)。通過在埃索美拉唑鎂藥物層之外包覆堿性隔離包衣層使得該腸溶微丸具有改進的穩定性，進而使得膠囊劑具有改進的穩定性。
【專利說明】
埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及貯存穩定的從含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸制備的埃索美拉唑鎂腸 溶微丸膠囊劑及其制備方法，更具體地說，涉及從在埃索美拉唑鎂藥物層之外包覆堿性隔 離包衣層的一種貯存穩定的含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸 膠囊劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 埃索美拉唑鎂用于胃食管反流性疾病：糜爛性反流性食管炎的治療，已經治愈的 食管炎患者防止復發的長期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制；還用于與適當的抗 菌療法聯合用藥根除幽門螺桿菌，并且愈合與幽門螺桿感染相關的十二指腸潰瘍，用于防 止與幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍復發。
[0003] 然而，鑒于埃索美拉唑鎂的貯存穩定性較差、易氧化分解，人們嘗試了各種方法來 提高它的穩定性。例如，CN101269037A公開將它制成緩釋滴丸，從而有效的克服了現有技 術的缺陷，保證藥品在有效儲存期內不會發生明顯質量變化，同時也具有釋藥時間可控，釋 藥充分，生物利用度高的優點。CN102159567A公開了穩定形式的埃索美拉唑鎂的制備方法。 CN102100671A公開了一種埃索美拉唑鎂腸溶微丸的制備方法，包括埃索美拉唑鎂活性丸芯 的制備、隔離層包衣和腸溶層包衣，其中采用硬脂酰富馬酸鈉做強力親水性潤滑劑，本發明 制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸具有很好的穩定性。CN102327219A公開一種埃索美拉唑鎂脂 質體固體制劑，其中采用反相蒸發法制備埃索美拉唑脂質體固體，大大提高了埃索美拉唑 鎂的生物利用度和穩定性，減少了毒副作用。
[0004] 另外，人們還嘗試將它制備晶體形式或三水合物的形式，然而，改進穩定性的效果 仍然不令人滿意。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的是提供一種含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸及其制備方法。還提供由 所述腸溶微丸制備的各種劑型，如片劑，膠囊劑。
[0006] 本申請的發明人意外地發現，在埃索美拉唑鎂藥物層之外包覆堿性隔離包衣層 (例如，堿性隔離包衣層的pH值在7. 3-12之間，更優選在7. 5-11. 5之間，更優選在8. 0-11 之間，尤其優選在8. 5-11之間），能夠顯著提高含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸的穩定性。
[0007] 根據本發明的第一個方案，提供含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸，它包括，按照從內 至外的順序：
[0008] 1)空白糖丸芯（A);
[0009] 2)隔離包衣層⑶；
[0010] 3)埃索美拉唑鎂藥物層（C);和
[0011] 4)堿性隔離包衣層（D)。
[0012] 優選的是，所述的腸溶微丸進一步包括，按照從內至外的順序：
[0013] 5)中性隔離包衣層（E)。
[0014] 優選的是，所述的腸溶微丸進一步包括，按照從內至外的順序：
[0015] 6)腸溶包衣層（F)。
[0016] 優選的是，所述的腸溶微丸進一步包括，按照從內至外的順序：
[0017] 7)保護包衣層（G)。
[0018] 一般來說，以上所述的隔離包衣層（B)由包括纖維素類（例如羥丙基纖維素）和 無機填充劑（例如滑石粉）在內的輔料組成。
[0019] 一般，以上所述的埃索美拉唑鎂藥物層（C)由包括埃索美拉唑鎂藥物、纖維素類 (例如羥丙基甲基纖維素）和表面活性劑（或乳化劑，如吐溫系表面活性劑）在內的混合物 組成。
[0020] -般，以上所述的堿性隔離包衣層⑶由包括無機填充劑（例如滑石粉）、纖維素 類（例如羥丙基甲基纖維素）和堿（例如碳酸氫鈉、碳酸鈉和/或氫氧化鈉（優選，碳酸氫 鈉和/或氫氧化鈉））在內的混合物組成。
[0021] -般，以上所述的中性隔離包衣層（E)由包括無機填充劑（例如滑石粉）、纖維素 類（例如羥丙基甲基纖維素）和硬脂酸鹽潤滑劑（例如硬脂酸鎂）在內的混合物或輔料組 成。
[0022] -般，以上所述的腸溶包衣層（F)由包括丙烯酸樹脂型腸溶包衣材料（例如，尤特 奇EUDRAGIP L30D-55。以10wt%固含量的水分散體形式使用），增塑劑（如檸檬酸三乙 酯），表面活性劑（或乳化劑，如吐溫系表面活性劑）和C12-C24長鏈脂肪酸甘油酯（例如 山崳酸甘油酯）在內的混合物組成。
[0023] -般，以上所述的保護包衣層（G)由包括纖維素類（如羥丙基纖維素）和水溶性 聚醚（如聚乙二醇）的混合物組成。
[0024] 以上所述的物質或原料，除埃索美拉唑鎂藥物和堿之外，都可以被稱作輔料。
[0025] 優選的是，在上述的腸溶微丸中，空白糖丸芯（A)(例如蔗糖丸芯）的平均粒徑為 50 - 300 μ m，優選 70 - 280 μ m，優選 90 - 260 μ m，更優選 110 - 240 μ m，更優選 130 - 210 μ m〇
[0026] 優選的是，隔離包衣層⑶的平均層厚度是4 - 80 μ m，優選10 - 70 μ m，優選 15 - 60 μ m，更優選 18 - 50 μ m，更優選 22 - 40 μ m。
[0027] 優選的是，埃索美拉唑鎂藥物層（C)的平均層厚度是20 - 220 μ m，優選30 - 190 μ m，優選 40 - 140 μ m，更優選 50 - 150 μ m，更優選 60 - 100 μ m。
[0028] 優選的是，堿性隔離包衣層（D)的平均層厚度是2 - 70 μ m，優選3 - 65 μ m，優選 6 - 60 μ m，更優選10 - 55 μ m，優選12 - 45 μ m，更優選15 - 35 μ m。一般情況下，堿性隔 離包衣層（D)的pH值是在7. 3-12之間，更優選在7. 5-11. 5之間，更優選在8. 0-11之間， 尤其優選在8. 5-11之間。
[0029] 優選的是，中性隔離包衣層（E)的平均層厚度是1. 5 - 65 μ m，優選3 - 60 μ m，優 選 6 - 55 μ m，更優選 8 - 50 μ m，優選 10 - 40 μ m，更優選 12 - 32 μ m。
[0030] 優選的是，腸溶包衣層（F)的平均層厚度是10 - 180 μ m，優選20 - 160 μ m，優選 30 - 140 μ m，更優選 40 - 120 μ m，更優選 50 - 100 μ m。
[0031] 優選的是，保護包衣層（G)的平均層厚度是5 - 120 μ m，優選8 - 100 μ m，優選 12 - 90 μ m，更優選 15 - 70 μ m，更優選 18 - 60 μ m，更優選 20 - 50 μ m。
[0032] 優選的是，在以上所述的腸溶微丸中，基于100重量份的空白糖丸芯（A):
[0033] 隔離包衣層（B)是由L 5-5重量份（優選2-4重量份、更優選2. 5-3. 5重量份） 的羥丙基纖維素和2. 5-12重量份（優選3. 5-10. 5重量份、更優選5-9重量份）的滑石粉 構成的。
[0034] 另外，埃索美拉唑鎂藥物層（C)是由80-130重量份（優選90-120重量份、更優選 95-115重量份）的埃索美拉唑鎂，5-15重量份（優選7-13重量份、更優選8-12重量份） 的羥丙基甲基纖維素，和5-15重量份（優選7-13重量份、更優選8-12重量份）的吐溫系 表面活性劑（例如吐溫-60或吐溫-80)構成的。
[0035] 另外，堿性隔離包衣層（D)是由25-45重量份（優選28-42重量份、更優選32-38 重量份）的滑石粉，2-8重量份（優選3-7重量份、更優選4-6重量份）的羥丙基甲基纖維 素，和0· 05-0. 4重量份（優選0· 08-0. 36重量份、更優選0· 12-0. 32重量份）的碳酸氫鈉、 碳酸鈉和/或氫氧化鈉（優選，碳酸氫鈉和/或氫氧化鈉）構成的。
[0036] 另外，中性隔離包衣層（E)是由29-49重量份（優選32-46重量份、更優選35-43 重量份）的滑石粉，5-60重量份（優選10-55重量份、更優選15-50重量份、更優選20-45 重量份）的羥丙基甲基纖維素，和2. 5-12. 5重量份（優選3. 5-11. 5重量份、更優選5-10 重量份、更優選6-9重量份）的硬脂酸鎂構成的。
[0037] 另外，腸溶包衣層（F)是由65-105重量份（優選72-98重量份、更優選78-92重 量份）的丙烯酸樹脂型腸溶包衣材料（例如，尤特奇EUDRAGIT?L30D-55。以10 Wt%固含 量的水分散體形式使用），5-40重量份（優選10-35重量份、更優選15-30重量份）的檸檬 酸三乙酯，0. 5-3重量份（優選0. 8-2. 6重量份、更優選1-2. 4重量份）的吐溫系表面活性 劑（例如吐溫-60或吐溫-80)和5-25重量份（優選10-20重量份、更優選12-18重量份） 的山崳酸甘油酯構成的。
[0038] 另外，保護包衣層（G)是由5-45重量份（優選0· 8-2. 6重量份、更優選1-2. 4重 量份）的羥丙基纖維素和5-20重量份（優選8-17重量份、更優選10-15重量份）的聚乙 二醇構成。
[0039] 根據本發明的第二個實施方案，提供制備以上所述的腸溶微丸的方法，該方法包 括以下步驟：
[0040] ①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入輔料（例如包括纖維素類（例如羥丙基 纖維素）和無機填充劑（例如滑石粉）在內的輔料），攪拌，獲得了用于隔離包衣層的溶液； 然后，將藥用的空白糖丸芯（A)(或微丸糖丸芯（A))倒入底噴包衣鍋內，設置進風溫度為 40-65°C，風量為200-1500m 3/h，控制供液速度為8-50rpm用所得溶液進行噴液，干燥，獲得 "空白糖丸芯（A)+隔離衣層（B) "結構；優選的是，包衣增重5% -12% (wt);
[0041] ②稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入埃索美拉唑鎂藥物和輔料（例如纖維素 類（例如羥丙基甲基纖維素）和表面活性劑（或乳化劑，如吐溫系表面活性劑）），攪拌，獲 得了上藥用的包衣溶液；然后，設置進風溫度為40-65°C，風量為200-1500m 3/h，控制供液速 度為8-50rpm，用該溶液對以上步驟①所得的產品進行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A) + 隔離衣層（B)+上藥層（C) "結構；優選的是，包衣增重70% -130% (wt);
[0042] ③稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入堿（例如碳酸氫鈉、碳酸鈉和/或氫氧化 鈉（優選碳酸氫鈉和/或氫氧化鈉））和輔料（例如無機填充劑（例如滑石粉）和纖維素 類（例如羥丙基甲基纖維素）），攪拌，獲得了用于堿性隔離衣層（D)的包衣溶液；然后，設 置進風溫度為40-65°C，風量為200-1500m 3/h，控制供液速度為8-50rpm，用該溶液對以上步 驟②所得的產品進行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A) +隔離衣層（B) +上藥層（C) +堿性隔 離衣層（D) "結構；優選的是，包衣增重5% -30% (wt)。
[0043] 優選的是，上述方法進一步包括以下步驟：
[0044] ④稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入輔料（例如包括無機填充劑（例如滑石 粉）、纖維素類（例如羥丙基甲基纖維素）和硬脂酸鹽潤滑劑（例如硬脂酸鎂）在內的一 種混合物或輔料），攪拌，獲得了用于中性隔離衣層（E)的包衣溶液；然后，設置進風溫度為 40-65°C，風量為200-1500m 3/h，控制供液速度為8-50rpm，用該溶液對以上步驟③所得的產 品進行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A)+隔離衣層（B)+上藥層（C) +堿性隔離衣層（D) + 中性隔離衣層（E) "結構；優選的是，包衣增重5% -30% (wt);
[0045] 優選的是，進一步包括以下步驟：
[0046] ⑤稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入丙烯酸樹脂型腸溶包衣材料（例如，尤 特奇EUDRAGIT? L30D-55。以10wt%固含量的水分散體形式使用）和其它輔料（例如，增塑 劑（如檸檬酸三乙酯），表面活性劑（或乳化劑，如吐溫系表面活性劑）和C12-C24長鏈脂 肪酸甘油酯（例如山崳酸甘油酯）），攪拌，獲得了用于腸溶包衣層（F)的包衣溶液；然后， 設置進風溫度為40-65°C，風量為200-1500m 3/h，控制供液速度為8-50rpm，用該溶液對以上 步驟④所得的產品進行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A)+隔離衣層（B)+上藥層（C) +堿 性隔離衣層（D)+中性隔離衣層（E) +腸溶衣層（F) "結構；優選的是，包衣增重30% -80% (wt);
[0047] 優選的是，進一步包括以下步驟：
[0048] ⑥稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入保護包衣材料（例如包括纖維素類（如 羥丙基纖維素）和水溶性聚醚（如聚乙二醇）），攪拌，獲得了用于保護包衣層（G)的包衣溶 液；然后，設置進風溫度為40-65°C，風量為200-1500m 3/h，控制供液速度為8-50rpm，用該 溶液對以上步驟⑤所得的產品進行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A)+隔離衣層（B)+上藥 層（C) +堿性隔離衣層（D)+中性隔離包衣層（E) +腸溶包衣層（F) +保護包衣層（G) "結構； 優選的是，包衣增重5% -35% (wt)。
[0049] 根據本發明的第三個實施方案，提供由以上所述的方法制備的含有埃索美拉唑鎂 的腸溶微丸。它一般具有100 - 500 μ m，優選120 - 450 μ m，優選150 - 400 μ m，更優選 160 - 300 μ m，更優選180 - 250 μ m的平均粒度。
[0050] 根據本發明的第四個實施方案，提供由以上所述的含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸 制備的埃索美拉唑鎂腸溶片劑或膠囊劑，或提供以上所述的含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸 用于制備埃索美拉唑鎂腸溶片劑或膠囊劑的用途。
[0051] 以上所述的埃索美拉唑鎂腸溶微丸片劑是從含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸和制 片劑用的輔料進行壓片而制備的。
[0052] 根據本發明的第五個實施方案，提供制備埃索美拉唑鎂腸溶片劑的方法，該方法 包括：
[0053] 按照以下處方
[0054] 組分 重量份
[0055] 制片劑用的微丸：
[0056] 埃索美拉唑鎂腸溶微丸 16. 00
[0057] 壓片或制片用的輔料：
[0058] 微晶纖維素 5-5Q: 交聯聚維酮 0. 5-4
[0059] 聚乙二醇 5-15 硬脂酸鎂 0.1-0.3
[0060] 將埃索美拉唑鎂腸溶微丸（簡稱小丸）和壓片用的上述輔料混合均勻（任選地， 添加例如10-30wt %的潤濕量的純凈水），進行壓片，獲得片劑。
[0061] 更具體地說，以上所述的片劑的制備方法包括：將埃索美拉唑鎂腸溶微丸、微晶纖 維素、交聯聚維酮、聚乙二醇加入三維混合機中混合15分鐘，再加入硬脂酸鎂混合5分鐘， 出料，壓片，獲得片劑。
[0062] 對于片劑而言，劑量為每片含有20mg或40mg的埃索美拉唑鎂。
[0063] 根據本發明的第六個實施方案，提供制備埃索美拉唑鎂腸溶膠囊劑的方法，該方 法包括：
[0064] 將以上所述的含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸裝入（藥用）膠囊中。劑量為每只膠 囊含有20mg或40mg的埃索美拉唑鎂。
[0065] 這里所述的"堿性隔離包衣層的pH值"是指針對堿性隔離包衣層材料加等重量的 水所形成的混合物進行測量所獲得的PH值。
[0066] 本發明的優點
[0067] 與原研廠家的原研制劑相比而言：
[0068] 1、在糖丸與上藥層之間增加了隔離層包衣，將糖分與活性成分隔離，保護活性成 分。
[0069] 2、含藥層與中性層之間增加了堿性隔離層包衣，將中性層與活性成分隔離，保護 活性成分。
[0070] 3、在腸溶層外增加保護衣層，保護腸溶層，避免微丸在壓片過程中被機械壓力壓 破。
[0071] 4、各層的包衣增重不同，所用輔料比例不同，優化了藥物的釋放和利用的方式。
【附圖說明】
[0072] 圖1是本發明最優選的具有6層包衣層（B-G)的埃索美拉唑鎂腸溶微丸的示意 圖。
[0073] 圖2是空白微丸芯的顯微照片。
[0074] 圖3是在空白微丸芯的外圍包覆了隔離包衣層之后的顯微照片。
[0075] 圖4是在隔離包衣層的外圍包覆了上藥層之后的顯微照片。
[0076] 圖5是在上藥層的外圍包覆了堿性隔離包衣層之后的顯微照片。
[0077] 圖6是在堿性隔離包衣層的外圍包覆了中性隔離包衣層之后的顯微照片。
[0078] 圖7是在中性隔離包衣層的外圍包覆了腸溶包衣層之后的顯微照片。
[0079] 圖8是在腸溶包衣層的外圍包覆了保護包衣層之后的顯微照片。
【具體實施方式】
[0080] 埃索美拉唑鎂腸溶微丸的制備方法如下所述：
[0081] ⑴隔離衣層
[0082] 目的：將糖丸與活性成分層隔離，使糖丸表面更光滑、圓整。
[0083] 處方： 品名 數量（kg) 糖丸 2.00 _」羥丙纖維素 0.03-0.08 滑石粉 0.05-0.20
[0085] 制備過程：①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入上述三種輔料，攪拌10-20分 鐘，獲得溶液，備用。
[0086] ②將藥用微丸丸芯倒入底噴包衣鍋內，設置進風溫度：40_65°C，風量：
[0087] 200_1500m3/h，控制供液速度：
[0088] 8-50rpm進行噴液，干燥，包衣增重5% -12%。
[0089] ⑵上藥層
[0090] 目的：包上活性成分層。
[0091]處方： 品名 數量（kg) Γ ? 埃索美拉唑鎂 2.23 羥丙甲纖維素 0.1-0,25 H±^l-40 0.1-0.25
[0093] 制備過程：①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入埃索美拉唑鎂和上述兩種輔 料，攪拌30-60分鐘，備用，
[0094] ②將步驟（1)中獲得的干燥包衣產品倒入底噴包衣鍋內，設置進風溫度、風量、供 液速度：同上。包衣增重：70%-130%。
[0095] ⑶堿性隔離衣層
[0096] 目的：保護含藥層，提高藥物穩定性。
[0097] 處方： 品名 數量（kg) 滑石粉 0.64 L_8」羥丙甲纖維素 0.4-0.12 堿(碳酸氫鈉(50%)、氫氧化鈉(50%)) 0.0D1-0.D08
[0099] 制備過程：①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入上述兩種輔料和堿，攪拌 10-20分鐘，備用。
[0100] ②將步驟（2)中獲得的干燥包衣產品倒入底噴包衣鍋內，設置進風溫度、風量、供 液速度：同上。包衣增重5%-30%。
[0101] ⑷中性隔離衣層
[0102] 目的：保護含藥層，隔離腸溶層和堿性層。
[0103] 處方： 品名 數量（kg) 滑石粉 0.779 _4j羥丙甲纖維素 0.1-1.0 硬脂酸鎂 0.05-0.25:
[0105] 制備過程：①同上。
[0106] ②進風溫度、風量、供液速度：同上，包衣增重5% -30%。
[0107] (5)腸溶衣層
[0108] 目的：保護活性成分在酸性條件下被破壞。
[0109] 處方： 品名 數:童Ckg ) 尤特旗 L30D-55 17.00
[0110] 檸檬酸三乙酯 0.1-0.8 吐溫 0.01-0.05 山崳酸甘油脂 0.1-0.5
[0111] 制備過程：①同上。
[0112] ②進風溫度、風量、供液速度：同上，包衣增重30% -80%。
[0113] (6)保護衣層
[0114] 目的：保護腸溶層，防止小丸聚集、粘連。
[0115] 處方：
[0116] 品名 數量（kg)
[0117] 羥丙纖維素 0.1-0. 9
[0118] 聚乙二醇 1-4
[0119] 制備過程：①同上。
[0120] ②進風溫度、風量、供液速度：同上，包衣增重5% -35%。
[0121] 根據原料的用量的不同，制備的腸溶微丸可具有100 - 500 μ m，或120 - 450 μ m， 或 150 - 400 μ m，或 160 - 300 μ m，或 180 - 250 μ m 的平均粒度。
[0122] 實施例1
[0123] 埃索美拉唑鎂腸溶微丸的制備
[0124] ⑴隔離衣層
[0125] 處方： 品名 數量（kg) 糖丸 2.00 羥丙纖維素 0.05 滑石粉 0.10
[0127] 制備過程：①稱取純化水4kg倒入容器中，邊攪拌邊加入上述三種輔料，攪拌15分 鐘，獲得溶液，備用。
[0128] ②將藥用微丸糖丸芯（蔗糖丸芯，160μπι平均粒度）倒入底噴包衣鍋內，設置進風 溫度：40-65 °C，風量：
[0129] 800m3/h，控制供液速度：35rpm進行噴液，干燥，包衣增重7. 5 %。
[0130] ⑵上藥層
[0131] 目的：包上活性成分層。
[0132] 處方： 品名 數量（kg) 埃索美拉唑鎂 2.23 L〇133J 羥丙甲纖維素 0.17 吐溫-40 0.18
[0134] 制備過程：①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入埃索美拉唑鎂和上述兩種輔 料，攪拌15分鐘，備用，
[0135] ②將步驟（1)中獲得的干燥包衣產品倒入底噴包衣鍋內，設置進風溫度、風量、供 液速度：同上。包衣增重：120%。
[0136] ⑶堿性隔離衣層
[0137] 目的：保護含藥層，提高藥物穩定性。
[0138] 處方： 品名 數量（kg) 滑石粉 0.64 L〇139J羥丙甲纖維素 0.7 堿(碳酸氫鈉(50%)、氫氧化鈉(50%)) 0 004
[0140] 制備過程：①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入上述兩種輔料和堿，攪拌15 分鐘，備用。
[0141] ②將步驟（2)中獲得的干燥包衣產品倒入底噴包衣鍋內，設置進風溫度、風量、供 液速度：同上。包衣增重28%。
[0142] ⑷中性隔離衣層
[0143] 目的：保護含藥層，隔離腸溶層和堿性層。
[0144] 處方： 品名 數量（kg) 滑石粉 〇.779 L J 羥丙甲纖維素 0.6 硬脂酸鎂 0.12
[0146] 制備過程：①同上。
[0147] ②進風溫度、風量、供液速度：同上，包衣增重24. 6%。
[0148] (5)腸溶衣層
[0149] 目的：保護活性成分在酸性條件下被破壞。
[0150] 處方： 品名 數量（kg) 尤特奇L30D-55(10wt%水分散體） 17.00
[0151] 檸檬酸三乙酯 0,3 吐溫 0.03 山喬Ife甘油脂 0,3、5
[0152] 制備過程：①同上。
[0153] ②進風溫度、風量、供液速度：同上，包衣增重31 %。
[0154] (6)保護衣層
[0155] 目的：保護腸溶層，防止小丸聚集、粘連。
[0156] 處方：
[0157] 品名 數量（kg)
[0158] 羥丙纖維素 0.6
[0159] 聚乙二醇 2
[0160] 制備過程：①同上。
[0161] ②進風溫度、風量、供液速度：同上，包衣增重26%。
[0162] 腸溶微丸具有385 μ m的平均粒度。
[0163] 實施例2
[0164] 將實施例1所獲得的微丸和輔料混合均勻，壓片，制備片劑。
[0165] 處方： 品名 數量（kg) 埃索美拉唑鎂腸溶微丸 16.00 微晶纖維素 5 50
[0166]交聯聚維酮 CU-4 聚乙二醇 5-15 硬脂酸鎂 0.1-0.3
[0167] 制備過程：將埃索美拉唑鎂腸溶微丸、微晶纖維素、交聯聚維酮、聚乙二醇加入三 維混合機中混合15分鐘，再加入硬脂酸鎂混合5分鐘，出料，壓片。制成不同的劑量。即劑 量為每片分別含有20mg、40mg的埃索美拉唑鎂。
[0168] 實施例3
[0169] 按照常規方法，將實施例1所獲得的微丸裝入醫藥級的膠囊，制備以下兩種不同 劑量的膠囊劑 ：
[0170] 對于第一種劑量的膠囊劑，每只膠囊劑含有20mg的埃索美拉唑鎂（膠囊劑樣品 1)。
[0171] 對于第二種劑量的膠囊劑，每只膠囊劑含有40mg的埃索美拉唑鎂（膠囊劑樣品 2)。
[0172] 埃索美拉唑鎂腸溶膠囊劑的穩定性測試結果
[0173] 為保證申報原料和制劑有關物質雜質譜和檢測結果的一致性，現將制劑已完成的 加速試驗結果列表說明。實施例3重復進行3次，獲得3個批次的樣品，即樣品批次1、批次 2、批次3。并且以不同的劑量和試驗條件進行測試。結果如下列表中所示。
[0174] 表1原研品與中試樣品（實施例3)加速試驗（40°C /RH75% )結果（20mg)
[0176] 其中雜質D是奧美拉唑砜。
[0177] 表2原研品與中試樣品加速試驗（30°C /RH65% )結果（20mg)
[0179] 表3原研品與中試樣品加速試驗（40°C /RH75% )結果（40mg)
[0180]
【主權項】
1. 一種埃索美拉哇鎮腸溶微丸膠囊劑，它是通過將含有埃索美拉哇鎮的腸溶微丸裝入 膠囊中而制備的，其中用于制備膠囊劑的含有埃索美拉哇鎮的腸溶微丸包括，按照從內至 外的順序： 1) 空白糖丸芯（A); 2) 隔離包衣層度）； 3) 埃索美拉哇鎮藥物層（C); 4) 堿性隔離包衣層值）； 5) 中性隔離包衣層巧）； 6) 腸溶包衣層（F);和 7) 保護包衣層（G)。2. 根據權利要求1所述的埃索美拉哇鎮腸溶微丸膠囊劑，其中在埃索美拉哇鎮腸溶微 丸中： 空白糖丸芯（A)的平均粒徑為50 - 300 U m，優選70 - 280 U m，優選90 - 260 U m，更 優選110 - 240 ym，更優選130 - 210 ym ;和/或 隔離包衣層做的平均層厚度是4 - 80 U m，優選10 - 70 U m，優選15 - 60 U m，更優 選18 - 50 y m,更優選22 - 40 y m ;和/或 埃索美拉哇鎮藥物層（C)的平均層厚度是20 - 220 U m，優選30 - 190 U m，優選40 - 140 y m,更優選 50 - 150 y m,更優選 60 - 100 y m ;和 / 或 堿性隔離包衣層值）的平均層厚度是2 - 70 U m，優選3 - 65 U m，優選6 - 60 U m，更 優選 10 - 55 y m,優選 12 - 45 y m,更優選 15 - 35 y m。3. 根據權利要求2所述的埃索美拉哇鎮腸溶微丸膠囊劑，其中在埃索美拉哇鎮腸溶微 丸中： 中性隔離包衣層巧）的平均層厚度是1. 5 - 65 U m，優選3 - 60 U m，優選6 - 55 U m， 更優選8 - 50 y m,優選10 - 40 y m,更優選12 - 32 y m ;和/或 腸溶包衣層（巧的平均層厚度是10 - 180 U m，優選20 - 160 U m，優選30 - 140 U m， 更優選40 - 120 y m,更優選50 - 100 y m ;和/或 保護包衣層（G)的平均層厚度是5 - 120 U m，優選8 - 100 U m，優選12 - 90 U m，更優 選 15 - 70 y m,更優選 18 - 60 y m,更優選 20 - 50 y m。4. 根據權利要求1-3中任何一項所述的埃索美拉哇鎮腸溶微丸膠囊劑，其中在埃索美 拉哇鎮腸溶微丸中，基于100重量份的空白糖丸芯（A); 隔離包衣層度）是由1. 5-5重量份（優選2-4重量份、更優選2. 5-3. 5重量份）的居 丙基纖維素和2. 5-12重量份（優選3. 5-10. 5重量份、更優選5-9重量份）的滑石粉構成 的；和/或 埃索美拉哇鎮藥物層（C)是由80-130重量份（優選90-120重量份、更優選95-115重 量份）的埃索美拉哇鎮，5-15重量份（優選7-13重量份、更優選8-12重量份）的居丙基甲 基纖維素，和5-15重量份（優選7-13重量份、更優選8-12重量份）的吐溫系表面活性劑 (例如吐溫-60或吐溫-80)構成的；和/或 堿性隔離包衣層值）是由25-45重量份（優選28-42重量份、更優選32-38重量份） 的滑石粉，2-8重量份（優選3-7重量份、更優選4-6重量份）的居丙基甲基纖維素，和 0. 05-0. 4重量份（優選0. 08-0. 36重量份、更優選0. 12-0. 32重量份）的碳酸氨鋼、碳酸鋼 和/或氨氧化鋼（優選，碳酸氨鋼和/或氨氧化鋼）構成的；和/或 中性隔離包衣層巧）是由29-49重量份（優選32-46重量份、更優選35-43重量份） 的滑石粉，5-60重量份（優選10-55重量份、更優選15-50重量份、更優選20-45重量份） 的居丙基甲基纖維素，和2. 5-12. 5重量份（優選3. 5-11. 5重量份、更優選5-10重量份、更 優選6-9重量份）的硬脂酸鎮構成的；和/或 腸溶包衣層（巧是由65-105重量份（優選72-98重量份、更優選78-92重量份）的丙 帰酸樹脂型腸溶包衣材料（例如，尤特奇削DRAG [T? L30D-55。W IOwt %固含量的水分散 體形式使用），5-40重量份（優選10-35重量份、更優選15-30重量份）的巧樣酸H己醋， 0. 5-3重量份（優選0. 8-2. 6重量份、更優選1-2. 4重量份）的吐溫系表面活性劑（例如吐 溫-60或吐溫-80)和5-25重量份（優選10-20重量份、更優選12-18重量份）的山箭酸 甘油醋構成的；和/或 保護包衣層（G)是由5-45重量份（優選0. 8-2. 6重量份、更優選1-2. 4重量份）的居 丙基纖維素和5-20重量份（優選8-17重量份、更優選10-15重量份）的聚己二醇構成。5. 根據權利要求1-4中任何一項所述的埃索美拉哇鎮腸溶微丸膠囊劑，其中含有埃索 美拉哇鎮的腸溶微丸具有100 - 500 U m，優選120 - 450 U m，優選150 - 400 U m，更優選 160 - 300 y m,更優選180 - 250 y m的平均粒度。6. 根據權利要求1-5中任何一項所述的膠囊劑，其中膠囊劑的劑量是每只膠囊劑含有 20mg或40mg的埃索美拉哇鎮。7. 制備權利要求1-6中任何一項所述的埃索美拉哇鎮腸溶微丸膠囊劑的方法，該方法 包括W下步驟： ① 稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入輔料，攬拌，獲得了用于隔離包衣層的溶液； 然后，將藥用的空白糖丸芯（A)(或微丸糖丸芯（A))倒入底噴包衣鍋內，設置進風溫度為 40-65°C，風量為200-1500mVh，控制供液速度為8-50巧m用所得溶液進行噴液，干燥，獲得 "空白糖丸芯（A)+隔離衣層度）"結構；優選的是，包衣增重5% -12% (Wt); ② 稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入埃索美拉哇鎮藥物和輔料，攬拌，獲得了上 藥用的包衣溶液；然后，設置進風溫度為40-65°C，風量為200-1500mVh，控制供液速度為 8-50rpm，用該溶液對W上步驟①所得的產品進行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A)+隔離 衣層度)+上藥層似"結構；優選的是，包衣增重70% -130% (Wt); ⑨稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入堿（例如碳酸氨鋼、碳酸鋼和/或氨氧化鋼 (優選碳酸氨鋼和/或氨氧化鋼））和輔料，攬拌，獲得了用于堿性隔離衣層值）的包衣溶 液；然后，設置進風溫度為40-65°C，風量為200-1500mVh，控制供液速度為8-50巧m，用該 溶液對W上步驟②所得的產品進行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A)+隔離衣層度)+上藥 層似+堿性隔離衣層值）"結構；優選的是，包衣增重5% -30% (Wt); ④稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入輔料，攬拌，獲得了用于中性隔離衣層巧） 的包衣溶液；然后，設置進風溫度為40-65 °C，風量為200-1 SOOm3A，控制供液速度為 8-50rpm，用該溶液對W上步驟⑨所得的產品進行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A) +隔離 衣層度)+上藥層似+堿性隔離衣層值)+中性隔離衣層巧）"結構；優選的是，包衣增重 5% -30% (Wt); ⑤稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入丙帰酸樹脂型腸溶包衣材料（例如，尤特奇 E郵賊樹辨L30D-55。W lOwt%固含量的水分散體形式使用）和其它輔料，攬拌，獲得了用 于腸溶包衣層（巧的包衣溶液；然后，設置進風溫度為40-65°C，風量為200-1500mVh，控制 供液速度為8-50rpm，用該溶液對W上步驟④所得的產品進行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯 (A)+隔離衣層度)+上藥層（C) +堿性隔離衣層值)+中性隔離衣層巧)+腸溶衣層（巧"結 構；優選的是，包衣增重30% -80% (Wt); ⑧稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入保護包衣材料，攬拌，獲得了用于保護包衣層 (G)的包衣溶液；然后，設置進風溫度為40-65°C，風量為200-1500mVh，控制供液速度為 8-50rpm，用該溶液對W上步驟⑤所得的產品進行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A) +隔離 衣層度)+上藥層（C) +堿性隔離衣層值)+中性隔離包衣層巧)+腸溶包衣層（F) +保護包 衣層（G)"結構；優選的是，包衣增重5%-35% (Wt);獲得含有埃索美拉哇鎮的腸溶微丸； ⑦然后，將所獲得的含有埃索美拉哇鎮的腸溶微丸裝入膠囊中，制備埃索美拉哇鎮腸 溶微丸膠囊劑。8. 根據權利要求7所述的方法，其中含有埃索美拉哇鎮的腸溶微丸具有100 - 500 U m，優選 120 - 450 U m，優選 150 - 400 U m，更優選 160 - 300 U m，更優選 180 - 250 U m 的平均粒度。9. 根據權利要求7或8所述的方法，其中所制得的膠囊劑的劑量是每只膠囊劑含有 20mg或40mg的埃索美拉哇鎮。
【文檔編號】A61P1/04GK105982863SQ201510089692
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月27日
【發明人】袁秀菊, 姚亮元, 郭偉, 鐘愛軍, 左瑾容, 朱穎熹, 尹軍
【申請人】湖南千金湘江藥業股份有限公司