功能化的光滑醫療器械涂層的制作方法
【專利摘要】在本發明的一些方面，提供具有潤滑性以及其它功能的涂層。本發明的其它方面是關于具有這種涂層的醫療器械和形成這種涂層的方法。
【專利說明】功能化的光滑醫療器械涂層
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年12月30日提交的美國臨時專利申請序列號61/921,646的權 益。該先前申請的公開內容被認為是本申請的一部分并且以參考的方式并入本申請。
【背景技術】
[0003] 醫療器械的治療效用常常得益于親水性涂層的使用。這種涂層常常利用水凝膠化 學物質來賦予柔軟的低摩擦表面。時常地，可以通過將水凝膠材料（例如用商品，如 Polyslip?等）以共價鍵直接結合到表面而提高涂層的耐久性。參見，例如You-ling Fan的 EP 0379156A2和C.Rouns等人的美國專利第7220491號。然而，將會非常理想的是提供具有 除潤滑性以外的其它功能的親水性涂層。
【發明內容】
[0004] 在本發明的一些方面，提供具有潤滑性以及其它功能的涂層。本發明的其它方面 是關于具有這種涂層的醫療器械及形成這種涂層的方法。
[0005] 例如，在一些實施例中，本發明涉及包含基底材料和設置在該基底材料上的光滑 涂層的醫療器械;其中該涂層包含(a)親水性聚合物、(b)功能物質和(c)偶聯物質。
[0006] 作為另一個例子，在一些實施例中，本發明涉及用于形成醫療器械涂層的方法;該 方法包括(a)將包含偶聯物質的第一涂層涂覆于基底材料上、和(b)將包含親水性聚合物和 功能物質的一層或多層的其它涂層涂覆于第一涂層上。
[0007] 本領域技術人員在閱讀下面的【具體實施方式】和權利要求時，將立刻理解本發明的 這些和其它的方面和實施例以及各種優點。
【附圖說明】
[0008] 圖1是根據本發明一個實施例的形成醫療器械涂層的方法的示意圖。
【具體實施方式】
[0009] 在本發明中，利用親水性交聯聚合物將低摩擦表面賦予醫療器械。在某些實施例 中，可以通過將涂層以共價鍵結合到醫療器械表面而提高該涂層的耐久性。
[0010] 雖然潤滑性可以是醫療器械涂層的一個重要特性，但在本發明中通過添加提供例 如治療劑輸送、診斷功能和/或細胞粘附性能等的一種或多種功能物質，而為該涂層提供其 它性能。
[0011] 根據本發明的涂層包含(a)至少一種親水性聚合物、（b)至少一種功能物質和(C) 至少一種偶聯物質。如下面更詳細地描述，可以由大范圍的親水性聚合物、功能物質和偶聯 物質在多種基底材料上形成這種涂層。
[0012] 偶聯物質
[0013] 使用于本發明的偶聯物質可以例如執行一種或多種的下列功能:將親水性聚合物 偶聯到下面的基底;使親水性聚合物相互偶聯;將親水性聚合物偶聯到功能物質;將功能物 質偶聯到下面的基底;和使功能物質相互偶聯。
[0014] 在各種實施例中，偶聯物質在本質上是多官能團的（例如，二官能團、三官能團、四 官能團等），并且能夠與存在于基底材料中的官能團、存在于親水性聚合物中的官能團、存 在于功能物質中的官能團、或者前述兩個以上的組合發生反應。這些偶聯反應可導致多種 基于共價鍵的聯結官能團（包括例如，酯鍵(-C0-0-)、硫酯基（-C0-S-)、硫醚基（-S-)、酸酐 基（-C0-0-C0-)、酰胺基（-NH-C0-)、氨基甲酸酯基（-NH-C0-0-)、硫基-氨基甲酸酯基（-NH-CO-S-)、脲基（-NH-C0-NH-)、基于硅的基團（例如，^Si-O-基、^Si-O-CO-基、^Si-N-基、三 Si-S-基等）、和縮醛基（-0-CHR-0-)等）的形成。涉及提供基底與功能物質之間的共價結合 的更復雜結構的其它聯結化學物質也是可行的，例如通過形成硫基亞乙基聯結基（-S-CH 2-CH2-)的硫醇-烯加成反應、通過生成磺酰基亞乙基（-SO2-CH 2-CH2-)的邁克爾加成、通過 Huisgenl ,3-偶極環加成(通過1,2,3-三唑環物的形成而結合）、通過DieIs-Alder[4+2]環 加成、通過生物素化、通過異腈類與四嗪類(二唑類)之間的[4+1]環加成、和通過氧雜環丁 烷類或環氧化物類與親核體反應的小環打開加成反應等提供所述共價結合。
[0015] 在某些優選實施例中，多官能團的異氰酸酯類(也稱為聚異氰酸酯類)可用作偶聯 物質。例如，聚異氰酸酯類的異氰酸酯基可以與醇基反應而形成氨基甲酸酯鍵、與硫醇基反 應而形成硫醇-氨基甲酸酯鍵、與氨基反應而形成脲鍵，等。
[0016] 多種聚異氰酸酯類可以用于制備本發明的涂層。聚異氰酸酯類的具體例子包括： 脂肪族和芳香族的二異氰酸酯類，如二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI )、聚合的MDI、甲苯二異氰 酸酯(TDI)、六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、氫化二苯基甲烷二異氰酸酯（12H-MDI)和異佛爾酮 二異氰酸酯（iroi)，等。
[0017] 聚異氰酸酯類的其它具體例子包括異氰酸酯封端的預聚物，包括例如（1)二異氰 酸酯（如MDI、TDI、12H-MDI或HDI，等）與（2)二醇的反應產物。該二醇可以是選自下列中的一 個或多個：（a)可以一種或多種異構體形式而存在的乙二醇類，如1，2_乙二醇（也稱為乙二 醇)和多乙二醇類(如二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇等）；（b)可以一個或多個異構體形式而 存在的丙二醇類，如1，2_丙二醇(也稱為丙二醇)和1，3_丙二醇(也稱為丙撐二醇或1，3_丙 二醇）、和多丙二醇類(如二丙二醇、三丙二醇、四丙二醇等）；（c)可以一種或多種異構體形 式而存在的丁二醇類，如1，2_ 丁二醇(也稱為1，2_ 丁二醇或α-丁二醇）、1，3_ 丁二醇(也稱為 1，3-丁二醇）、1，4-丁二醇(也稱為1，4-丁二醇或四甲撐二醇）、和2,3-丁二醇(也稱為2,3_ 丁二醇）、和多丁二醇類(如二丁二醇、三丁二醇、四丁二醇等）；及(d)高級烷烴二醇類、和高 級聚烷烴和聚醚二醇類。
[0018] 雖然在本文中將聚異氰酸酯類用作示例性的多官能團偶聯物質，但其它偶聯物質 也適合使用于本發明，包括多官能團的酰氯、多官能團的硅烷化合物、和多官能團的胺類 (在碳二亞胺類和/或"Β0Ρ"縮合劑等的存在下）。在這方面，多官能團的酰氯可以通過例如 與醇官能團（由此形成酯鍵）、與羧基官能團（由此形成酸酐鍵）、與硫醇官能團（由此形成硫 酯鍵)和/或與胺官能團（由此形成酰胺鍵)等的反應而起偶聯物質的作用。多官能團的硅烷 類(例如，氯硅烷類、烷氧基硅烷類、乙酰氧基硅烷類等)可以通過例如與醇官能團（由此形 成=Si-O-鍵）、與羧基官能團（由此形成=Si-0-C0-基）、與胺官能團（由此形成=Si-NH-鍵)和/或與硫醇官能團（由此形成=Si-S-鍵)等的反應而起偶聯物質的作用。
[0019] 親水性聚合物
[0020] 親水性聚合物可以是選自例如含有一種或多種的下列單體的均聚物和共聚物:親 水性丙烯酸類單體(如丙烯酸及其鹽以及丙烯酸羥烷基酯類，包括丙烯酸羥基乙酯）；親水 性甲基丙烯酸單體(如甲基丙烯酸及其鹽以及甲基丙烯酸羥基烷基酯類，包括甲基丙烯酸 羥基乙酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、低聚乙二醇甲基丙烯酸酯）；其它酸性單體(如乙烯基磺 酸及其鹽）；基于胺的單體(如乙烯基胺、烯丙基胺、乙烯基吡咯烷酮;和亞烷基亞胺類(如乙 撐亞胺，例如氮雜環丙烷）；基于酰胺的單體(如丙烯酰胺）；羥基烯烴單體(如乙烯醇）；兩性 離子單體，包括磺基甜菜堿單體(如磺基甜菜堿甲基丙烯酸酯、磺基甜菜堿丙烯酸酯、和磺 基甜菜堿丙烯酰胺單體）；醚單體(如甲基乙烯基醚）；和烷基醚單體(如環氧乙烷）；酸酐類 (如馬來酸酐）；糖類;和氨基酸類(如賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸和谷氨酸）。
[0021] 親水性聚合物可以是選自例如生物聚合物，包括蛋白質類(如膠原或明膠）、或者 多糖類(如甲殼素、殼聚糖、淀粉、羧甲基淀粉、以及其它淀粉類）、菊粉、纖維素聚合物(如羧 甲基纖維素、葡聚糖、糊精、羧甲基葡聚糖、改性葡聚糖）、海藻酸、果膠酸、透明質酸、甲殼 素、普魯蘭多糖、結冷膠、黃原膠、硫酸軟骨素、瓜爾膠、及上述的衍生物和混合物。
[0022] 在某些實施例中選擇具有反應性端基的親水性聚合物，包括例如氨基封端的聚合 物(例如，二胺類、三胺類和更高級的多胺類）；羥基封端的聚合物(例如，二醇類、三醇類和 更高級的多元醇類）、硫醇封端的聚合物(例如，二硫醇類、三硫醇類和更高級的多硫醇類）。
[0023] 本文中所使用的"均聚物"是指含有多個重復的單一結構單元的聚合物。"共聚物" 是指含有多個重復的至少兩種不同結構單元的聚合物;共聚物的例子包括無規共聚物、統 計共聚物、梯度共聚物、周期共聚物(例如，交替共聚物)和嵌段共聚物。使用于本發明的聚 合物可以是線性聚合物或支化聚合物。支化構型包括星形構型(例如，其中三條以上的鏈從 單個支化點發散出的構型）、梳形構型（例如，具有一個主鏈和多個側鏈的構型）、樹枝狀構 型(例如，樹枝狀和超支化聚合物)等。
[0024] 功能物質
[0025] 在本發明的各種方面，提供含有一種或多種功能物質的涂層;該功能物質的例子 包括具有治療效果的物質、具有診斷作用的物質、和影響細胞和非細胞物質的粘附的物質， 等。
[0026] 功能物質可通過各種機制與本發明的醫療器械結合。例如，在一些實施例中，功能 物質可通過非共價鍵相互作用，如物理包埋、范德華力、疏水相互作用和/或靜電相互作用 (例如，電荷-電荷相互作用、電荷-偶極相互作用、和偶極-偶極相互作用，包括氫鍵)與這些 器械結合（例如，與基底表面結合、與親水性聚合物結合、與顆粒結合，等）。在一些實施例 中，功能物質可通過共價鍵與這些器械結合，例如利用合適的偶聯物質(例如，聚異氰酸酯、 多官能團的酰氯、多官能團的硅烷化合物，等)通過存在于功能物質上的官能團（例如，羥 基、硫醇基、氨基、羧基等基團）和存在于器械中的其它部位的官能團（例如，存在于基底表 面上、存在于涂層的親水性聚合物鏈上、存在于設置在涂層中的顆粒上的官能團，等)而結 合。
[0027] 如前所述，在一些實施例中，根據本發明的功能物質可與顆粒結合。例如，在一些 實施例中，功能物質自身可采用顆粒的形式。在一些實施例中，功能物質可結合到顆粒載體 的表面，例如通過存在于顆粒表面上的官能團。在一些實施例中，功能物質可位于顆粒載體 的內部，例如，通過將功能物質與顆粒載體材料混合從而將功能物質分散于整個顆粒載體 材料中，或者通過將功能物質包封在顆粒載體材料的內部。在這種情況下，顆粒載體可被設 計用于隨時間的推移從醫療器械中釋放出功能物質（例如，通過擴散、顆粒降解等)或者將 功能物質保持在與器械結合的狀態。
[0028] "粒徑"在本文中被定義為顆粒的三個維度(例如，球形顆粒的直徑、纖維的寬度、 平板狀顆粒的厚度，等）中的最小的一個。在一些實施例中，根據本發明的功能物質可與納 米顆粒結合。在本文中"納米顆粒"被定義為具有小于Iym(1000 nm)的粒徑（例如在Inm至 2.5nm至5nm至IOnm至25nm至50nm至IOOnm至250nm至500nm至1000 nm范圍內的粒徑）的顆粒。 在許多實施例中，納米顆粒的兩個維度或全部三個維度的尺寸小于?μπι。
[0029] 顆粒載體材料包括有機和無機載體材料，例如包含選自本文中所陳述的用作親水 性聚合物的親水性聚合物的一種或多種聚合物。顆粒載體材料也可以是選自例如下面關于 基底材料所列出的一種或多種合適的無機和/或有機材料，等。
[0030] 治療性功能物質
[0031] 在本發明的一些方面，提供具有治療性功能物質的涂層。本文中所定義的"治療性 功能物質"或"治療性物質"是指給予患者用于疾病或病情的治療、治愈、檢測或預防的物 質。
[0032] 治療性功能物質可以各種方式與器械結合，包括上述的方法，例如通過與基底表 面的非共價鍵相互作用、通過與基底表面的共價鍵合、通過與形成涂層的親水性聚合物的 非共價鍵相互作用、通過與形成涂層的親水性聚合物的共價鍵合、或者通過與顆粒結合。
[0033] 在一些實施例中，治療性功能物質當施用給患者時從器械中被釋放出（例如，由于 可逆的非共價結合、由于共價鍵的斷裂、由于顆粒降解，等）。在一些實施例中，治療性功能 物質保持在與器械結合的狀態。
[0034] 多種治療性功能物質可使用于本發明，包括基因載體(例如，質粒、病毒載體、黏 粒、人工染色體等）、腎上腺素能藥、腎上腺皮質類固醇、腎上腺皮質抑制劑、戒酒藥、醛固酮 拮抗劑、氨基酸類和蛋白質類、氨解毒劑、合成代謝類藥、興奮劑、止痛藥、雄激素劑、麻醉 劑、減食欲化合物、厭食劑、詰抗劑、垂體前葉激活劑和抑制劑、驅腸蟲藥、抗腎上腺素能藥、 抗過敏藥、抗阿米巴藥、抗雄激素藥、抗貧血藥、抗絞痛藥、抗焦慮藥、抗關節炎藥、抗哮喘 藥、抗動脈粥樣硬化劑、抗菌劑、抗膽結石藥、抗膽結石藥、抗膽堿藥、抗凝劑、抗球蟲藥、抗 驚厥藥、抗抑郁劑、抗糖尿病藥、抗利尿藥、解毒劑、抗運動障礙藥、止吐劑、抗癲癇藥、抗雌 激素藥、抗纖維蛋白溶解劑、抗真菌藥、抗青光眼藥、抗血友病藥、抗血友病因子、抗出血藥、 抗組胺劑、抗高血脂藥、抗高脂蛋白血癥藥、抗高血壓藥、抗高血壓藥、抗感染藥、抗炎藥、抗 角質化劑、抗微生物劑、抗偏頭痛藥、抗有絲分裂藥、抗霉菌劑、抗腫瘤藥、抗癌輔助增效劑、 抗中性白細胞減少藥、抗強迫癥藥、抗寄生蟲藥、抗震顫麻痹藥、抗肺囊蟲藥、抗增殖藥、抗 前列腺肥大藥、抗原蟲藥、止癢藥、抗銀肩病藥、抗精神病藥、抗風濕藥、抗血吸蟲藥、抗皮脂 溢藥、解痙劑、抗血栓藥、鎮咳藥、抗潰瘍藥、抗尿結石藥、抗病毒藥、良性前列腺增生治療 劑、血糖調節劑、骨吸收抑制劑、支氣管擴張劑、碳酸酐酶抑制劑、心抑制藥、心臟保護劑、強 心劑、心血管藥、利膽劑、擬膽堿藥、膽堿能激動劑、膽堿酯酶去活化劑、球蟲抑制藥、認知輔 助劑和認知增強劑、鎮靜劑、診斷輔助劑、利尿劑、多巴胺能藥、殺體外寄生蟲劑、催吐劑、酶 抑制劑、雌激素類、纖維蛋白溶解劑、氧自由基清除劑、促胃腸動力藥、糖皮質激素類藥、促 性腺物質、止血劑、組胺H2受體拮抗劑、激素類、降膽固醇藥、降血糖藥、降血脂藥、抗高血壓 劑、HMGCoA還原酶抑制劑、免疫劑、免疫調變劑、免疫調節劑、免疫刺激劑、免疫抑制劑、陽痿 治療輔助劑、角質溶解劑、LHRH激動劑、黃體溶解劑、粘液溶解藥、胃黏膜保護劑、擴瞳藥、鼻 減充血劑、神經松馳劑、神經肌肉阻斷劑、神經保護劑、匪DA拮抗劑、非激素固醇衍生物、催 產藥、纖溶酶原激活劑、血小板活化因子拮抗劑、血小板聚集抑制劑、腦卒中后和頭部外傷 后治療劑、孕激素類、前列腺素類、前列腺增生抑制藥、促甲狀腺素藥、精神藥物、放射性劑、 重新分配劑、殺疥劑、硬化劑、鎮靜藥、鎮靜催眠劑、選擇性腺苷Al受體拮抗劑、5-羥色胺拮 抗劑、5-羥色胺抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑、類固醇、興奮劑、甲狀腺激素、甲狀腺抑制劑、 擬甲狀腺素藥、鎮靜藥、不穩定型心絞痛劑、排尿酸劑、血管收縮藥、血管擴張藥、療創藥、傷 口愈合劑、和黃嘌呤氧化酶抑制劑，等。
[0035] 在具體實施例中，治療性功能物質是具有抗微生物活性的物質。使用于本發明的 抗微生物劑的例子可以是選自例如三氯生、氯己定、呋喃西林、苯扎氯銨、銀鹽、銀顆粒、金 屬銀和抗生素(例如利福平、慶大霉素和米諾環素）、及其組合等。
[0036] 根據一個具體實施例，利用銀納米顆粒來抑制器械表面上的細菌存活(為獲得關 于銀納米顆粒的進一步的信息，參見例如美國專利公開2002/0 182265A1和WO 2008031601A1)。金屬納米顆粒(包括銀和金納米顆粒)可通過用聚合物添加劑來還原鹽類 而制備，對這些聚合物添加劑進行選擇以便控制金屬納米顆粒的粒徑分布、生長、幾何形 狀、和膠體穩定性。在某些情況下，所選擇的聚合物含有高極性基團（例如，聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙烯醇，等），從而形成"覆蓋的"膠狀分散體(例如，其中的"覆蓋劑"用于終止金屬鹽 的還原因此終止顆粒生長的分散體）。例如，已有人報道了聚乙烯醇(PVA)覆蓋的銀納米顆 粒的制備。R.S. Patil等人"PVA覆蓋的銀納米顆粒的一鍋合成：它們的特性和生物醫學應 用''Advances in Natural Sciences：Nanoscience and Nanotechnology，3(2012)015013 (第7頁）。金屬納米顆粒中的聚合物可通過各種機制而與器械結合(例如，非共價鍵或共價 鍵鍵合到基底表面、鍵合到形成涂層的親水性聚合物，等）。在一個具體例子中，通過使用二 異氰酸酯在納米顆粒與親水性聚合物之間形成穩定的氨基甲酸酯鍵，而將金屬納米顆粒 (例如，含有銀、金的納米顆粒等）中的PVA聯結到涂層中的親水性聚合物(例如，PVA、羥基封 端的聚丙烯酸，等）。
[0037] 在其它具體實施例中，治療性功能物質是具有鎮痛和/或抗炎性質的物質，例如選 自麻醉性止痛藥、非麻醉性止痛藥、局部麻醉劑、抗炎留體藥物和非留體抗炎藥、及其組合。
[0038] 例如，醫療器械(例如導絲和導管）常常是經過曲折的解剖學特征而進行操作，在 該過程期間有可能導致疼痛和/或炎癥。在某些實施例中，給根據本發明的器械提供鎮痛 和/或抗炎物質以消除這些癥狀，例如通過釋放這種物質使得它們沉積在非常靠近(例如， 接觸)器械涂層的腔壁上并且/或者被該腔壁吸收，由此減輕術后不適和/或炎癥。
[0039] 診斷用功能物質
[0040] 在本發明的一些方面，給器械提供診斷用功能物質。診斷用功能物質可以各種方 式與器械結合，包括上述的方式，例如通過與基底表面的非共價鍵相互作用、通過共價鍵與 基底表面鍵合、通過與形成涂層的親水性聚合物的非共價鍵相互作用、通過以共價鍵與形 成涂層的親水性聚合物鍵合、或者通過與顆粒結合(例如，診斷用功能物質自身可采用顆粒 的形式，診斷用功能物質可結合到顆粒載體的表面，診斷用功能物質可位于合適的顆粒載 體內部，等）；該顆粒可以共價鍵或非共價鍵地結合到醫療器械。
[0041] 在某些實施例中，給根據本發明的涂層提供診斷用功能物質，該診斷用功能物質 與體液(例如尿液、血液、胃酸、淋巴液、腦脊液、關節滑液、胸膜液、心包液、膽汁、羊水、腹腔 液或糞便，等）中的感興趣分析物相互作用，從而允許對分析物進行檢測。作為一個具體例 子，可提供尿液接觸器械(如導管），該器械對尿液中的糖水平、蛋白尿或尿路感染產物，等 等進行檢測。作為另一個具體例子，可提供血液接觸器械（如導管），該器械對血液中的 HbAlc(糖化血紅蛋白Alc)水平、胰島素水平或肝酶水平等等進行測定。作為另一個具體例 子，可提供在介入心臟手術期間輸送造影劑的導管，該導管對血清肌酸酐水平、腎損傷的標 志物進行測定。
[0042] 在某些實施例中，給根據本發明的涂層提供診斷用功能物質，該功能物質包括酶 聯免疫吸附劑測定的一個或多個組分。例如，可借助于可植入或可插入的醫療器械來檢測 分析物(例如蛋白質生物標志物、病原體、和/或罕見細胞類型）的存在。例如，導管可用于直 接地和立即地進入其中分析物濃度被預計為最高的部位，從而提供增加的敏感性。可對導 管的表面進行改性，例如通過連接針對分析物的捕捉抗體，由此允許導管的表面起用于這 種物質的采樣平臺的作用。然后，可以根據需要以離體或體內的方式進行分析。例如，可使 導管表面暴露于與分析物結合的含酶物質，接著添加用于酶的底物，當分析物以足夠的濃 度存在時其會產生顏色變化。
[0043] 在其它實施例中，給根據本發明的親水性涂層提供診斷用功能物質，該功能物質 包括顯像劑。顯像劑的例子包括(a)熒光染料，如熒光素、吲哚菁綠、或熒光蛋白質類(例如 綠色、藍色、青色熒光蛋白質類）；（b)用于磁共振成像(MRI)的造影劑，包括含有形成順磁離 子的元素的造影劑，如Gd (m)、Mn(II)、Fe(m)及含有這些元素的化合物(包括螯合物，如用二 乙烯三胺五乙酸螯合的釓離子）；（c)用于超聲成像的造影劑，包括有機和無機回聲顆粒 (BP，導致反射的超聲能量增大的顆粒)或者有機和無機無回聲顆粒（即，導致反射的超聲能 量減小的顆粒）；（d)用于X線透視檢查的造影劑，包括金屬和金屬化合物(例如，金屬鹽、金 屬氧化物等），例如鋇化合物、鉍化合物和鎢等、和碘化化合物等；（e)放射對比劑，例如基于 臨床上重要的同位素 99mTc，以及其它γ射線發射體如123I、125I、131I、 mIn、57Co、153Sm、133Xe 、510、811^、2<)11'1、676 &、和7536等的放射對比劑；（〇正電子發射體，如1中、 11(：、^、150、和686& 等，可用于形成功能化放射示蹤涂層;和(g)用于近紅外(NIR)成像的造影劑，可以對這些造 影劑進行選擇從而將近紅外熒光賦予本發明的涂層，從而能夠實施深部組織成像和器械標 記，例如NIR敏感的納米顆粒，如金納米殼、碳納米管(例如，用羥基或羧基衍生化的納米管， 例如部分氧化的碳納米管）、含染料納米顆粒(如摻雜染料的納米纖維和將染料包封的納米 顆粒）、和半導體量子點，等。NIR敏感染料包括菁染料、方酸菁、酞菁類、撲啉衍生物和硼二 吡咯甲烷(BODIPY)類似物，等。
[0044] 粘附功能物質
[0045] 在本發明的一些方面，給涂層提供影響（即，促進或抑制）細胞或非細胞化學物質 (如鹽類，蛋白質類，細胞因子，和/或與細胞錨定、細胞迀移、和組織長入有關的其它大分 子）的粘附的功能物質。這種粘附功能物質可以例如促進細胞(例如，祖細胞、血管上皮細 胞、成纖維細胞、巨噬細胞等)粘附到器械表面、抑制細胞(例如，微生物細胞、泡沫細胞等） 粘附到器械表面、促進非細胞化學物質(例如，治療上有利的白細胞介素、生長因子、和相關 的細胞因子)粘附到器械表面、抑制非細胞化學物質粘附到器械表面(例如，斑塊、鈣沉著、 和其它狹窄的材料）、促進或抑制細胞的相互粘附、促進或抑制非細胞化學物質相互粘附、 或者促進或抑制非細胞化學物質粘附到細胞，等。
[0046] 這種粘附功能物質可以各種方式與器械結合，包括上面所描述的，例如通過與基 底表面的非共價鍵相互作用、通過以共價鍵與基底表面鍵合、通過與形成涂層的親水性聚 合物的非共價鍵相互作用、通過以共價鍵與形成涂層的親水性聚合物鍵合、或者通過與顆 粒結合。在一些實施例中，當施用于患者時粘附功能物質從器械中釋放出（例如，由于可逆 的非共價結合、共價鍵的降解、顆粒降解、基體聚合物的溶脹，等）。在一些實施例中，粘附功 能物質保持與器械結合的狀態。
[0047] 影響細胞粘附的粘附功能物質也可例如從下列的合適成員（或其活性部分)等中 進行選擇:細胞信號轉導蛋白、生長因子、細胞因子受體、白細胞介素、細胞外材料(如黏膜 下層、骨髓、細胞外膜、和基膜）；細胞外材料的各種成分，包括纖維材料和基質（例如，葡萄 糖胺聚糖類、蛋白聚糖類、和糖蛋白類），例如膠原、層粘連蛋白、彈性蛋白、纖維粘連蛋白、 硫酸肝素、透明質酸、硫酸皮膚素、硫酸角質素、和硫酸軟骨素等;黏著物質，如錨蛋白、鈣黏 著蛋白、免疫球蛋白超家族(包括廣泛的分子，包括NCAM、ICAM、VCAM等)的成員、選凝素(L-、 E-和P-亞類）、間隙連接蛋白、免疫球蛋白類、黏膜粘著劑、唾液酸化Lex、植物或細菌凝集素 (特異性地與上皮細胞膜的糖基團結合的粘附分子）、整聯蛋白、巢蛋白、纖維蛋白、波形蛋 白、糖脂類、血型糖蛋白、糖蛋白類、透明質酸、血影蛋白、血管性血友病因子、黏著斑蛋白、 玻連蛋白、和含有細胞粘附肽(如RGD三肽（即，ArgGlyAsp，已被確定導致纖維粘連蛋白、層 粘連蛋白、膠原I、膠原IV、血小板反應蛋白、和生腱蛋白的部分的細胞粘附性能）的物質(包 括肽類和蛋白質類）、REDV四肽（即，Arg-Glu-Asp-Val，已被證明支持上皮細胞粘附但不支 持平滑肌細胞、成纖維細胞、或血小板的粘附）、和YIGSR五肽（即，TyrI IeGlySerArg，促進上 皮細胞附著，但不促進血小板粘附）。關于RGD、REDV和YIGSR肽類的更多信息可以參見美國 專利第6，156，572號和美國專利申請第2003/0087111號。生物活性物的另一個例子是NGR三 肽，該三肽與上皮細胞的⑶13結合。參見，例如L.HolIe等人，"通過人血清與具有α(1-3)半 乳糖表位的NGR肽接合的血清白蛋白的共同培養對人上皮細胞的體外靶向性殺傷"。 Oncol.Rep.March2004；11(3)：613-6〇
[0048]影響（特別是，抑制）細胞粘附的粘附功能物質也可包括合成聚合物，如聚乙二醇 和聚乙二醇化的物質（即，具有以共價鍵連接的聚乙二醇聚合物鏈的物質）。
[0049] 粘附功能物質的例子還可包括抗血栓形成物質，如肝素（與抗凝血酶III結合，由 此防止血凝塊的形成和血液中所存在血凝塊的延伸）、抗鈣化劑(如雙磷酸鹽類，其與鈣化 合物結合并且抑制草酸鈣晶體生長）、和用于促進上皮細胞的受控制的局部增殖和分化的 成纖維細胞生長因子(FGF)。
[0050] 基底材料
[0051]根據本發明的涂層可以形成于種類廣泛的基底材料上。基底材料可從下列中進行 選擇，例如(a)有機材料，如聚合物材料和生物制品；（b)無機材料，如金屬材料和非金屬材 料;和(c)雜合材料(例如雜合有機-無機材料，例如聚合物/金屬雜合物、聚合物/陶瓷雜合 物，等）。基底材料可以是生物穩定的或者生物可蝕性的。
[0052]金屬材料的具體例子可以是選自例如生物穩定的金屬，如金、鐵、鈮、鉑、鈀、銥、 鋨、銠、鈦、鉭、鎢、釕、鋅、和鎂等;生物穩定的合金，如包含鐵和鉻的合金(例如，不銹鋼，包 括富含鉑的不透射線不銹鋼）、鈮合金、鈦合金、包含鎳和鈦的合金(例如，Nitinol);包含鈷 和鉻的合金;包括包含鈷和鉻的合金(例如，Elgiloy合金）；包含鎳、鈷和鉻的合金(例如，MP 35N);包含鈷、鉻、鎢和鎳的合金(例如，L605);包含鎳和鉻的合金(例如，因康鎳合金）；生物 可蝕性金屬，如鎂、鋅和鐵;和生物可蝕性合金，包括鎂、鋅和/或鐵的合金(及它們與Ce、Ca、 Al、Zr、La和Li的組合的合金），等。
[0053] 無機非金屬材料的具體例子可選自例如含有下列中的一個或多個的生物穩定和 生物可蝕性材料:氮化物、碳化物、硼化物、和各種金屬的氧化物(包括上述的)等，例如氧化 鋁和過渡金屬氧化物(例如，鐵、鋅、鎂、鈦、錯、鉿、鉭、鉬、媽、錸、銀、和銥的氧化物）；娃;娃 基陶瓷，如含有氮化硅、碳化硅和氧化硅的陶瓷(有時被稱為玻璃陶瓷）；各種金屬和非金屬 磷酸鹽，包括磷酸鈣陶瓷(例如，羥基磷灰石）；其它生物陶瓷;碳酸鈣;碳;和碳基陶瓷樣材 料，如氮化碳。
[0054] 具體的聚合物可以是選自例如下列聚合物:聚羧酸聚合物和共聚物，包括聚丙烯 酸類;縮醛聚合物和共聚物;丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物(例如，甲基丙烯酸 正丁酯）；纖維素聚合物和共聚物，包括乙酸纖維素、硝酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖 維素、玻璃紙、人造絲、三乙酸人造絲、和纖維素醚類(如羧甲基纖維素和羥烷基纖維素）；聚 甲醛聚合物和共聚物;聚酰亞胺聚合物和共聚物(如聚醚-酰亞胺嵌段共聚物和聚醚-酰胺 嵌段共聚物、聚酰胺酰亞胺類、聚酯酰亞胺類、和聚醚酰亞胺類）；聚砜聚合物和共聚物，包 括聚芳砜類和聚醚砜類;聚酰胺聚合物和共聚物，包括尼龍6,6、尼龍12、聚己內酰胺和聚丙 烯酰胺;樹脂類，包括醇酸樹脂、酚醛樹脂、脲醛樹脂、三聚氰胺樹脂、環氧樹脂、烯丙基樹脂 和環氧化物樹脂;聚碳酸酯類;聚丙烯腈類;聚乙烯吡咯烷酮類(交聯聚乙烯吡咯烷酮等）； 乙烯基單體的聚合物和共聚物，包括聚乙烯醇類、聚乙烯基鹵化物類(如聚氯乙烯）、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚偏二氯乙烯；聚乙烯基醚類(例如聚乙烯基甲基醚類）；聚苯乙 烯類;苯乙烯-馬來酸酐共聚物；乙烯基-芳香族亞烷基共聚物，包括苯乙烯-丁二烯共聚物、 苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物（例如，聚苯乙烯-聚乙烯/丁烯-聚苯乙烯（SEBS)共聚物，以 Kratcm?G系列聚合物獲得）、苯乙烯-異戊二烯共聚物（例如，聚苯乙烯-聚異戊二烯-聚苯 乙烯）、丙烯腈-苯乙烯共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物和苯 乙烯-異丁烯共聚物（例如，聚異丁烯-聚苯乙烯和聚苯乙烯-聚異丁烯-聚苯乙烯嵌段共聚 物，例如授予Pinchuk的美國專利第6，545，097號中所公開的）、聚乙烯基酮、聚乙烯基咔唑、 和聚乙烯基酯類（如聚醋酸乙烯酯類）；聚苯并咪唑類；乙烯-甲基丙烯酸共聚物和乙烯-丙 烯酸共聚物，其中部分的酸基可以用鋅離子或鈉離子(通常被稱為離子交聯聚合物）中和； 聚烷氧化物聚合物和共聚物，包括聚氧化乙烯類(PE0);聚酯類，包括聚對苯二甲酸乙二醇 酯類和脂肪族聚酯類(如丙交酯的聚合物和共聚物(包括乳酸以及d-、l-和內消旋丙交酯）、 ε-己內酯、乙交酯(包括羥基乙酸）、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、對二氧六環酮、三亞甲基碳酸 酯（及其烷基衍生物）、1，4-二氧雜環庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環庚烷-2-酮、和6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮(聚（乳酸）與聚（己內酯）的共聚物是一個具體例子）；聚醚聚合物和共聚 物，包括聚芳醚類(例如聚苯醚、聚醚酮、聚醚醚酮;聚苯硫醚）；聚異氰酸酯類;聚烯烴聚合 物和共聚物，包括聚烯烴類，如聚丙烯、聚乙烯類(低和高密度、低和高分子量）、聚丁烯類 (例如聚（1-丁烯)和聚異丁烯）、聚烯烴彈性體(例如，山都平（santoprene))、乙烯-丙烯二 烯單體(EPDM)橡膠、聚-4-甲基-1-戊烯、乙烯-α-烯烴共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物 和乙烯-乙酸乙烯基共聚物;氟化聚合物和共聚物，包括聚四氟乙烯(PTFE)、（四氟乙烯-六 氟丙烯)共聚物(FEP)、改性乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)、和聚偏二氟乙烯(PVDF)、（偏二氟 乙烯-六氟丙烯)共聚物(PVDF-HFP);硅酮聚合物和共聚物;熱塑性聚氨酯類(TPU);彈性體， 如彈性聚氨酯類和聚氨酯共聚物(包括基于聚醚的、基于聚酯的、基于聚碳酸酯的、基于脂 肪族的、基于芳香族的及其混合物的嵌段共聚物和無規共聚物；市售的聚氨酯共聚物的例 子包iQBionate 1、，Carbothane' Tecoflex1.:、Tecothane' Tecophilie' Tecoplastl!、 Pelleihane'、ChronothaneK和Chronoflexu );對二甲苯聚合物；聚亞氨基碳酸酯類； (醚-酯類)共聚物，如聚氧化乙烯-聚乳酸共聚物;聚磷腈類;聚草酸亞烷基酯類;聚乙二酰 胺類和聚噁酯類(包括含有胺類和/或酰胺基的）；聚原酸酯類;生物聚合物，如多肽類、蛋白 質類、多糖類和脂肪酸類(及其酯類），包括纖維蛋白、纖維蛋白原、膠原、彈性蛋白、殼聚糖、 明膠、淀粉、葡萄糖胺聚糖類(如透明質酸）；以及上述的其它共聚物和共混物。
[0055]醫療器械
[0056] 可將根據本發明的涂層涂覆于種類廣泛的醫療器械(包括可植入或可插入醫療器 械)上，這些醫療器械可從下列中進行選擇，例如絲線介入器械(如導絲）、診斷器械(如壓力 導絲）、導管(包括導尿管和血管導管，如球囊導管和各種中心靜脈導管）、球囊、血管通路端 口、透析端口、支架(包括冠狀動脈血管支架，外周血管支架，腦、尿道、輸尿管、膽道、氣管、 胃腸道和食管支架）、帶膜支架、血管移植物、腹主動脈瘤(AAA)器械(例如，AAA支架、AAA移 植物，等）、濾器(例如，腔靜脈濾器和用于遠端保護裝置的網濾器）、栓塞器械(包括腦動脈 瘤填塞彈簧圈，包括電解可脫性彈簧圈和金屬圈）、栓塞劑、間隔缺損閉合器、適合于放置在 動脈中用于對在器械遠側的動脈部分進行治療的藥物儲庫、心肌充填器、起搏器、導線(包 括起搏器導線、除顫導線和線圈、神經刺激導線(例如脊髓刺激導線、腦深部電刺激導線、外 周神經刺激導線、人工耳蝸導線和視網膜植入物導線））、心室輔助裝置(包括左心室輔助裝 置和栗）、全人工心臟、分流器，瓣膜(包括心臟瓣膜和血管瓣膜）、吻合夾和吻合環、組織膨 脹器械、縫合錨釘、在手術部位的組織釘和結扎夾、插管、金屬結扎線、用于韌帶附著和半月 板修復的釘、人工關節、脊髓椎間盤和核、矯形假體(如骨移植物）、骨板、肋片和融合器械、 矯形外科固定器(如在踝、膝蓋和手區域中的界面螺釘）、用于骨折固定的棒和銷釘、用于顱 頌面修復的螺釘和板、牙種植體、或者被植入或插入身體中的其它器械。
[0057]
[0058] 可利用一些工藝形成涂層。在許多實施例中，將物質以在合適有機溶劑中的溶液 和/或懸浮液的形式涂覆于基底上。
[0059] 在一些實施例中，將至少一種親水性聚合物、至少一種功能物質和至少一種反應 性偶聯物質同時地涂覆于表面上。
[0060] 在一些實施例中，將至少一種親水性聚合物和至少一種反應性偶聯物質同時地涂 覆于一表面上作為第一層。然后，將至少一種功能物質，帶有或者不帶有至少一種反應性偶 聯物質，作為第二層涂覆于第一層的頂部。在其它實施例中，將至少一種功能物質和至少一 種反應性偶聯物質同時地涂覆于第一層的表面上。然后，將至少一種親水性聚合物，帶或者 不帶至少一種反應性偶聯物質，作為第二層涂覆于第一層的頂部上。
[0061] 在其它實施例中，將至少一種偶聯物質作為第一底涂層涂覆于基底表面，由此形 成化學反應性表面。然后，涂覆一種或多種親水性聚合物和一種或多種功能物質，可帶有或 者不帶有另外的偶聯物質。例如，可將一種或多種親水性聚合物和一種或多種功能物質同 時地作為第二涂層涂覆于第一底涂層上。這種過程的一個例子可參見圖1，該附圖中示意性 地示出了一個過程，其中最初將偶聯物質11〇(例如，聚異氰酸酯，如二異氰酸酯(如圖中所 示）、和/或異氰酸酯封端的預聚物，等)涂覆于基底100上(例如，以溶液或懸浮液的形式）， 其中該偶聯物質Iio與基底表面上的官能團（例如，羥基等)發生反應，由此形成鍵(例如，氨 基甲酸酯鍵等）。然后，可將該反應性溶液或懸浮液在高溫下在干燥的空氣或氮氣中進行干 燥，從而形成反應性表面。接著，將親水性聚合物120(例如，羥基封端的聚丙烯酸，等)和功 能物質130(例如，具有羥基官能團的銀納米顆粒，等)然后涂覆于反應性表面(例如，以溶液 或懸浮液的形式），并且在高溫下進行干燥。在圖示的實施例中，親水性聚合物120和功能物 質130中的羥基官能團與未反應的異氰酸酯發生反應而形成氨基甲酸酯鍵。結果是共價鍵 結合的多官能團涂層，該涂層提供潤滑性和附加功能效應(例如，抗菌功能、和如上面所描 述的許多其它可能的功能）。
[0062] 作為另一個例子，可將至少一種親水性聚合物涂覆于第一反應性底涂層上作為第 二涂層，接著以至少一種功能物質作為第三涂層。如果期望使第三涂層中的功能物質發生 共價反應，那么第二涂層中親水性聚合物的量應當不足以與第一層中的全部偶聯物質發生 反應(即，該量應當不足以過分消耗偶聯物質）。作為又一個例子，可將至少一種功能物質涂 覆于第一反應性底涂層上作為第二涂層，接著以至少一種親水性聚合物作為第三涂層。如 果期望使第三涂層中的該親水性聚合物發生共價反應，那么第二涂層中的功能物質的量應 當不足以與第一層中的所有偶聯物質發生反應(即，該量應當不足以過分消耗偶聯物質）。
[0063] 盡管在本文中具體地說明并描述了各種實施例，但應當理解的是在不背離本發明 精神和預定范圍的前提下對本發明的修改和變型是由以上教示所涵蓋并且是在所附權利 要求的范圍內。
【主權項】
1. 一種包括基底材料和設置在所述基底上的光滑涂層的醫療器械，所述涂層包含(a) 親水性聚合物、(b)功能物質和(c)偶聯物質。2. 如權利要求1所述的醫療器械，其中所述偶聯物質是多官能團的異氰酸酯。3. 如權利要求2所述的醫療器械，其中所述多官能團的異氰酸酯是選自二異氰酸酯和 異氰酸酯封端的預聚物。4. 如權利要求1-3中任一項所述的醫療器械，其中所述親水性聚合物包含羥基、氨基、 硫醇基或者其組合。5. 如權利要求1-3中任一項所述的醫療器械，其中所述親水性聚合物是包含選自丙烯 酸、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯亞胺、烯丙基胺、甲基丙烯酸羥基乙酯、糖類和氨基酸類的一種 或多種單體的均聚物或共聚物。6. 如權利要求1-5中任一項所述的醫療器械，其中所述親水性聚合物由羥基、羧基、氨 基、硫醇基或者其組合進行封端。7. 如權利要求1-6中任一項所述的醫療器械，其中所述基底材料包含羥基、羧基、氨基、 硫醇基或者其組合。8. 如權利要求1-7中任一項所述的醫療器械，其中所述功能物質提供治療劑輸送功能， 其中所述治療劑選自抗微生物劑、抗炎藥、止痛藥和基因載體。9. 如權利要求1-7中任一項所述醫療器械的，其中所述功能物質提供診斷功能。10. 所述如權利要求9所述的醫療器械，其中所述功能物質對選自疾病標志物、糖、蛋白 質、血紅蛋白Alc、胰島素、肝酶、和肌酐的分析物進行檢測。11. 如權利要求10所述的醫療器械，其中所述功能物質選自超聲回聲顆粒和近紅外造 影劑。12. 如權利要求1-7中任一項所述的醫療器械，其中所述功能物質促進或抑制細胞或非 細胞化學物質的粘附，其中所述功能物質提供細胞錨定功能或防污功能。13. 如權利要求1-12中任一項所述的醫療器械，其中所述功能物質是采用納米顆粒的 形式，其中所述納米顆粒選自銀納米顆粒、金納米殼、碳納米管、含染料納米顆粒、和治療劑 釋放納米顆粒。14. 如權利要求1-12中任一項所述的醫療器械，其中所述功能物質包含羥基、羧基、氨 基、硫醇基或者其組合。15. -種形成醫療器械涂層的方法，包括(a)將包含偶聯物質的第一涂層涂覆于基底材 料上和(b)將包含親水性聚合物和功能物質的一層以上的其它涂層涂覆于所述第一涂層 上，其中所述偶聯物質是多官能團的異氰酸酯，其中所述親水性聚合物包含羥基、羧基、氨 基、硫醇基或者其組合，其中所述功能物質包含羥基、羧基、氨基、硫醇基或者其組合，并且 其中所述基底材料包含羥基、羧基、氨基、硫醇基或者其組合。
【文檔編號】A61L29/08GK105979978SQ201480075285
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2014年12月23日
【發明人】小約瑟夫·托馬斯·德萊尼, 卡斯亞普·西茨姆拉朱, 約翰·庫梅利爾, 保羅·文森特·格羅索
【申請人】波士頓科學國際有限公司