液體形式的益智藥“pantocalcin”的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種表現出混合的益智性質和廣泛的活性的藥品，該藥品對γ?氨基丁酸(GABA)系統有影響，并且可以用于醫學、精神神經學實踐和制藥工業。本發明的技術效果在于提高了活性物質在液體形式的藥劑中的含量(高達40％)，這是通過改善活性物質的感官性質、通過降低能夠增加液體形式的藥劑的粘度的物質在其中的含量以及增加水含量來提供降低液體形式的藥劑的粘度的能力來實現的。
【專利說明】液體形式的益智藥"PANTOCALCIN"
[0001] 本發明涉及一種表現出混合型益智性質的藥物產品，該藥物產品具有廣譜的影響 GABA(y-氨基丁酸)系統的作用，并且可用于精神神經醫學實踐和制藥工業。
[0002] 本發明確保能夠制造用于兒童精神病學和神經病學的便利的液體藥物形式。此 外，其具有較高的生物利用度。
[0003] 高泛酸鈣被用于患有智力缺陷、智力發育不全、延緩言語發展的兒童，以及患有癲 癇，特別是在多形性攻擊(polymorphous attack)或癲癇小發作時的兒童(聯合治療，有時 單獨治療）。
[0004] 基于GABA的益智藥(Aminolon)是本領域已知的，其對中樞神經系統的機能活動有 顯著的影響;然而，GABA透過血腦屏障不佳，因此這阻礙了Aminolon在臨床條件下治療中樞 紊亂的應用（參見文獻"V.M.Kopelevich，Uspekhi Khimii ,48(7) ,1979，ρ· 1273-1296"）。
[0005] 益智藥劑Pyracetam也是本領域已知的，其是用于在健康患者和(特別是）患有與 多種疾病并發的失調的患者中治療以下疾病的藥物的第一種藥劑，所述疾病例如，教育和 記憶過程障礙、認知功能障礙（參見文獻"T . A. Voronina，S.B.Seredinin. Exper . and Cl in.Pharmacology,61(4),1998,p.3-8^)〇
[0006] 這種藥劑的劣勢在于其應用存在一定的限制，即：這種藥劑可能不能用于治療小 孩(年齡低于8歲的），該藥劑不表現出抗驚厥活性，而且，它增加了預備驚厥的風險，這限制 了其在各種陣發性狀況下治療患者的實踐中的使用。
[0007]表現出益智活性的藥物組合物是本領域已知的（俄羅斯聯邦專利No.2145213, IPC A61K9/20,公開時間：2000年10月2日），其包含活性物質、佐劑和包衣。該藥物組合物包含作 為活性物質的γ -氨基丁酸、作為佐劑的糖和潤滑劑、和由堿性碳酸鎂、面粉和糖組成的包 衣，其成分比（以重量％計)如下：核：γ-氨基丁酸，84-94;糖，5-15;潤滑劑，0.8-1;包衣:堿 性碳酸鎂，10-50;面粉，10-30;糖40-80。
[0008] 片劑形式的益智藥劑Pan t 〇 gam是本領域已知的，其為高泛酸的|丐鹽(Pan t 〇 gam ·在 精神神經病學中20年的使用經驗（Twenty-Year Experience of Use in Psychoneurology)·_Μ·:PP"Patent"，1998)
[0009] 片劑形式的益智藥劑Pantocalcin是本領域已知的（制造者-〇JSC〃Valenta Pharm〃，Reg.No:P N001397/01 )，其包含作為活性物質的高泛酸I3KPantogam或高泛酸的鈣 鹽），0.25克或0.5克;佐劑:羥基碳酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、土豆淀粉。
[0010]這些藥劑被用于治療患智力缺陷（延緩的智力發育）和智力發育不全的兒童以及 患延遲言語發展的兒童。這些藥劑被用于聯合治療或(在某些情況中）單獨治療患癲癇的兒 童。在伴有延遲智力過程的癲癇的情況中，將Pantogam m與抗驚厥藥物聯合施用給成年人。 同樣，可以施用這些藥劑來治療兒童和成年人的排尿障礙，例如遺尿和日間尿失禁。
[0011]這些藥劑的劣勢在于它們僅僅被制造為0.25克和0.5克的片劑形式。當兒童每日 劑量為〇 . 75克至3克時，兒童每天應服用3至12片(取決于年齡和診斷）。由于該藥劑被施用 給年齡為2個月至15歲的兒童，因此，考慮到藥劑的醫學指示，有時給年幼的兒童以及(有 時)年長的兒童施用必需的劑量是困難的。由于該藥劑具有苦味，這種情況甚至更加困難。
[0012] 最近開發的類似物（原型）為包含Pantogam(高泛酸的鈣鹽）和佐劑的益智藥 PANT0GAM(俄羅斯聯邦專利No. 2177783，IPC A61K9/08，公開時間：2002年10月1日），其特征 在于其為糖漿劑，并且包含甘油、山梨糖醇、檸檬酸、阿斯巴甜、芳香精華和苯甲酸鈉作為佐 劑，其組分比如下，以重量％計： Pantogam 5-2:0. 甘油 25-35
[0013] 山梨糖醇 10-20 檸檬酸 （).20-0..25 阿斯巴甜 0.02-0.08 芳香精華 0.05 - 0.15
[0014] 苯甲酸鈉 0.05-0.1:5 水 佘量
[0015] 此組合物的劣勢在于活性物質的含量相當低（不超過20%)，其需要每天口服數 次，并且該藥劑的液體形式(糖漿劑)具有高粘度，這使得很難定量配制出該藥劑，并限制其 應用于年齡超過3歲和更大的兒童。此外，由于當糖漿劑的Pantogam含量高于10重量％時， 其感官特性急劇劣化(不允許將該藥劑用于兒童），因此原型藥劑PANTOGAM(PIK-FARMA LLC 生產）的活性物質(Pantogam)的含量不超過10重量％。
[0016] 此外，到目前為止還沒有滴劑形式的高泛酸制劑。
[0017] 本發明的技術效果為，高泛酸制劑為滴劑形式，并且液體藥劑的活性物質的含量 (高達40%)增加，這是由于其感官性質得到改善，并且提供了降低液體形式的藥劑的粘度 的可能性（由于降低了增加其粘度的物質的量，并且增加了其水含量）。
[0018] 實現該技術效果是由于根據本發明的包含高泛酸的鈣鹽和佐劑的液體益智藥是 滴劑的形式，并且包含苯甲酸、糖精鈉、橙色香料、IM的鹽酸和TriIon B作為佐劑，所述組分 的比例(重量％ )如下： 高泛酸的鈣鹽 21.0-41.0 苯甲酸 0.08-0,15 糖精鈉 0.08-0.15
[0019] 橙色香料 0.08-0,15 IM 的鹽酸 30.0-39.0 Trilon B 0.1-0.35 純化水 余量補至1_%。
[0020] 術語"滴劑"指的是溶解在水或其它溶劑中的液體形式的藥劑，并且按照滴劑施用 劑量。
[0021 ]術語"糖漿劑"指的是溶解在濃縮的碳水化合物漿中的液體形式的藥劑。濃縮的糖 漿的目的是用來改善藥劑的感官性質。
[0022] 在加入感官性物質以前，本發明所要求保護的藥劑溶液具有澀口和令人不愉快的 味道，并且帶有明顯的苦味。在本申請的濃縮物中，將Trilon B加入藥劑組合物有助于封閉 苦味受體并且消除所述苦味。
[0023] 在比較甜味劑(其為堿金屬的鹽)味道的細微差別，并在舌頭上發現鈣受體之后，
【申請人】得出結論：藥劑的澀味與舌頭中鈣受體上的鈣離子（當活性物質鈣鹽發生2級離解 時，在Pantocalcin溶液中形成了|丐離子)的影響有關。
[0024]將Tri Ion B加入藥劑組合物主要改變了藥劑感官性能，使其味道更好，而粘度沒 有顯著改變。此外，除了改變澀味的"強度"之外，Trilon B的加入完全消除了所述苦味(這 一切似乎表明高濃度Pantocalcin溶液的苦的感覺與苦味受體的有限的特異性相關，這使 得對濃縮物質的作用的響應不特異于該受體）。
[0025]色譜-質譜研究表明所有的Trilon B都與鈣離子結合。由于溶解度的限制，不能進 一步增加溶液中的TriIon B的濃度。盡管如此，通過添加一定的矯正劑，我們已經成功地實 現了使40 % Pantocalcin溶液具有適宜的味道。
[0026] 通過添加IM的鹽酸溶液使溶液的pH降低到pH = 5,這確保了防腐劑(苯甲酸）的作 用效率更高并且增加了表面張力，因此，這使得該藥劑溶液的每一滴的重量最佳化(提高）。
[0027] 以下給出了所要求保護的藥劑的示例性組合物1-3。
[0028] 實施例1. "Pantocalcin，滴劑"藥劑的組成，重量％ : 高泛酸的鈣鹽 21.0 苯甲酸 0.08 糖精鈉 0.08
[0029] 橙色香料 〇.〇8 IM的鹽酸 3(L0 Trilon B 0.1 純化水 余量補至100%。
[0030] 實施例2. "Pantocalcin，滴劑"藥劑的組成，重量％ : 高泛酸的鈣鹽 40.0 苯甲酸 0」 糖精鈉 0」
[0031] 橙色香料 0.1 IM的鹽酸 37.17 Trilon Q 0.3 純化水 余量補至100% a
[0032] 實施例3. "Pantocalcin，滴劑"藥劑的組成，重量％ : 高泛酸的鈣鹽 41,0 苯甲酸 ΟΠ 糖精鈉 （U5
[0033] 橙色香料 0.15 IM的鹽酸 39.0 Trilon B 0.35 純化水 余量補個:100%
[0034] 實施例4.制備本發明藥劑的溶液的工藝
[0035] 為了在儲存過程中實現藥劑的最大穩定性，并在制造該藥劑的過程中使其對設備 的作用最小化，在這兩個階段中溶解該藥劑是合理的。
[0036]在第一階段，將水供給至反應器中，然后加入一部分Pantocalcin物質（其重量比 水的重量高20%)并攪拌直至完全溶解。此外，加入剩余部分的Pantocalcin物質和1摩爾的 鹽酸，攪拌直至完全溶解。按照以下順序加入其它組分:橙色香料-溶解;Trilon B-溶解;糖 精鈉-溶解;苯甲酸-溶解。
[0037]因此，由上述教導明顯得知，本發明成功地實現了所述技術效果，即：由于感官性 能改善，所述液體形式的藥劑具有較高的活性物質含量(高達40%)，并且由于增加其粘度 的物質的量較低以及水含量較高，所述液體形式的藥劑的粘度較低。
【主權項】
1. 一種高泛酸的巧鹽的液體制劑，其表現出益智活性，并且所述液體制劑包含有效量 的所述高泛酸的巧鹽和佐劑，其特征在于所述液體制劑為滴劑的形式，并且包含苯甲酸、糖 精鋼、澄色香料、1M的鹽酸和Trilon B作為佐劑，所述組分的比例W重量％計如下： 高泛酸的巧鹽 21.0-41.0 苯甲酸 0.08-0.15 糖精納 0.08-0.15 樓色香料 0.08-0.15 1M 的鹽酸 30.0-39.0 Trilon B 0.1-0.35 純化漱 余量鄰至巧0%。2. 根據權利要求1所述的液體制劑用于治療各種病因的神經和認知障礙的應用。
【文檔編號】A61K31/195GK105979931SQ201580005035
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2015年1月16日
【發明人】謝爾蓋·尼古拉耶維奇·庫爾金
【申請人】瓦倫塔有限責任公司