藥物遞送系統的制作方法

藥物遞送系統的制作方法
【專利摘要】本文描述了陰道內藥物遞送系統，其包含(i) 包含第一熱塑性聚合物和第一治療劑的芯，其中第一治療劑溶解在第一熱塑性聚合物中，和(ii) 包圍所述芯的外皮，其包含第二熱塑性聚合物和固體形式的第二治療劑，其中第一治療劑在第二熱塑性聚合物中的滲透性低于在第一熱塑性聚合物中，其中第二治療劑負載在一部分外皮中。
【專利說明】藥物遞送系統 發明領域
[0001]本發明涉及女性避孕領域。本發明更特別涉及用于長時間以基本恒定比率同時釋 放兩種或更多種活性物質的陰道環（intra-vaginal ring)藥物遞送系統。
[0002] 背景 兩種或更多種治療劑從陰道環（IVR)藥物遞送系統中的同時藥物釋放具有挑戰性，因 為必須從一個裝置中釋放兩種或更多種藥物并且必須滿足多組預定的藥物釋放標準才能 使該系統有效。幾種不同的IVR設計已嘗試提供特定的控釋解決方案，成功的很少。現有 IVRs，包括下述專利和專利申請中描述的那些大多（即使不是全部）具有至少一個下列缺 點：缺乏儲存和運輸穩定性、不能獨立調節多種治療組分的釋放速率、制造中的困難或支 出、不能滿足實現預期療效所必需的釋放標準。
[0003] 在美國專利No. 3,995,633;美國專利No. 3,995,634;美國專利No. 4,237,885; 歐洲專利公開〇，050，867;美國專利No . 4，292，965;美國專利4，596，576; PCT公開WO 97/ 02015;歐洲專利876 815;?(：1'公開恥2009/036999和？(：1'公開102004/103336中描述了已知 IVRs的實例。
[0004] 具體而言，W02004/103336公開了一種藥物遞送系統，其包含至少一個隔室，所述 隔室由（i)載藥熱塑性聚合物芯，（ii)載藥熱塑性聚合物中間層和（iii)覆蓋所述中間 層的不含藥熱塑性聚合物外皮構成，其中所述中間層載有(a)第一藥物活性化合物的晶體 和(b)溶解形式的第二藥物活性化合物，且其中所述芯載有溶解形式的所述第二化合物。
[0005] 盡管W02004/103336中公開的系統適用于許多藥物組合的獨立釋放，但后者仍可 改進。W02004/103336中例舉的所有實例包括對外皮包封的儲庫中負載的所有藥物相同的 透皮擴散路徑。儲庫中負載的結晶藥物和溶解藥物的釋放受相同外皮控制；因此，通過改變 外皮性質，結晶藥物和溶解藥物的釋放會朝相同方向調節-都上調或都下調-且這些藥 物的釋放比率保持基本不受影響。在W02004/103336遞送系統中，設定外皮厚度以將結晶藥 物的釋放調節至所需水平。
[0006] 另外，W02004/103336中例舉的IVRs受到另一限制，即通過將適當量溶解在儲庫中 而將溶解藥物的釋放調節至其所需速率。導致獲得預期釋放所需的確切濃度的這一特定量 看起來與飽和溶解度成正比并與結晶藥物的釋放速率成反比。從機械角度看，這是直截了 當的；低飽和溶解度意味著對擴散的小驅動力，因此只有施加薄外皮才能實現結晶藥物的 更高釋放速率。溶解藥物的釋放取決于溶解量和外皮的厚度。如果要在較薄外皮下兼具溶 解藥物的相同的目標釋放速率，應該在芯中溶解更少的藥物。因此，施加太薄外皮的另一面 在于，溶解藥物的量變得太小以致過早耗盡且釋放曲線急劇下降，這阻礙W02004/103336中 公開的概念的廣泛使用。
[0007] 也可以從數學上解釋這些現象。可以如下數學描述圓柱形儲庫系統的穩態藥物釋 放速率
[0008] 對于薄層，公式（I)可近似為：
(2) 其中"d"是外皮厚度[m]。
[0009] 對于公式(2)，推斷外皮厚度與藥物滲透率(DAC)成正比并與藥物釋放(dM/dt)速 率成反比：
⑶。
[0010] 在漏槽條件(sink conditions)下，外皮表面(r=r〇)的濃度接近0,且公式(3)簡化 成：
其中C是外皮中的界面處(r=ri)的濃度。
[0011] 在W02004/103336中，中間層中的結晶藥物和負載在芯和中間層中的溶解藥物穿 過相同外皮，因此適用下列條件(5):
由公式(5)得出溶解藥物(B)的所需濃度：
[0012] 基于機械考慮，可以推斷，當結晶藥物的飽和溶解度(Ca,s)相對較低且目標釋放速 率(dMA/dt)相對較高時，獲得藥物B的正確釋放所需的溶解藥物的濃度(Cb )可能變得過低。 公式(6)表明儲庫中的溶解藥物的濃度(Cb )成正比地依賴于飽和溶解度，并成反比地依賴 于結晶藥物的釋放速率(dM/dt)。因此Cb隨飽和溶解度Ca,s降低而降低并隨結晶藥物A的釋 放速率dMA/dt提高而降低。公式6中藥物在聚合物中的（drug-in-polymer)擴散系數是聚合 物-藥物對的固有性質，因此這些參數僅碰巧有助于使Cb朝更高方向移動。可以推斷該遞送 系統中的Cb和因此溶解藥物B的量受藥物A的溶解度和釋放速率約束。顯然，如果溶解在儲 庫中的藥物B的量低于一定水平，無法在預期使用期間保持釋放。設計下述IVRs以克服上文 論述的這一和其它限制。
[0013] 凝述 本發明與之前例舉的IVR藥物遞送系統，特別是W02004/103336之間的關鍵區別在于本 文所述的IVR藥物遞送系統在外皮中包括治療劑，因此第二治療劑穿過外皮的平均擴散距 離小于芯中負載的治療劑的平均擴散距離。換言之，W02004/103336中的兩種治療劑都需要 完全穿過限速外皮，而所述IVR藥物遞送系統中的兩種活性劑僅一種完全穿過限速外皮，而 另一種部分穿過限速外皮。
[0014] 本文描述了IVR藥物遞送系統，其包含（i)包含第一熱塑性聚合物和第一治療劑 的芯，其中第一治療劑溶解在第一熱塑性聚合物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其包含第 二熱塑性聚合物和固體形式的第二治療劑，其中第一治療劑在第二熱塑性聚合物中的滲透 性低于在第一熱塑性聚合物中，其中第二治療劑負載在一部分外皮中。
[0015] 附圖簡述 圖1顯示隨總外皮厚度變化的平均依托孕烯(ENG)體外釋放。
[0016] 圖2顯示17β-雌二醇(E2)第1天突釋VS本文所述的一些示例性實施方案的外皮 內部中負載的Ε2濃度。
[0017] 圖3顯示耗盡層的厚度和本文所述的一些示例性實施方案的Ε2平均釋放速率之間 的線性相關性。
[0018] 圖4顯示本文所述的一些示例性實施方案的Ε2釋放曲線。
[0019] 圖5顯示本文所述的一些示例性實施方案的ENG釋放曲線。
[0020] 圖6顯示對照乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物的乙酸乙烯酯(VA)含量在對數標度上 繪制的ENG滲透率。
[0021] 圖7顯示對照EVA共聚物的VA含量在對數標度上繪制的Ε2滲透率。
[0022]圖8顯示本文所述的一些示例性實施方案和NUVARING的標準化釋放曲線。
[0023]圖9顯示通過繪制log (Mt) vs log (t)和經過數據點的回歸線的擬合測定的本 文所述的一些示例性實施方案和NUVARING的擴散指數。
[0024] 詳述 在本發明隨后的進一步描述中使用下列定義： "藥物"、"藥劑"、"活性劑"和"治療劑"在本文中可互換使用。
[0025] "17β_雌二醇"、"雌二醇"和"E2"在本文中可互換使用。
[0026] "ENG"和"依托孕稀"在本文中可互換使用。
[0027] "EVA"和乙烯-乙酸乙烯酯在本文中可互換使用。
[0028] "負載"是指在制造時將治療劑安置在本文所述的藥物遞送系統中。
[0029] "骨架系統"被定義為是其中治療劑均勻分布在骨架材料中并且除擴散出骨架材 料外沒有其它釋放屏障的系統。
[0030 ] "滲透性(permeab I e )"是指治療劑穿過熱塑性聚合物的能力的量度。
[0031] "儲庫系統"是指包括被外皮包圍的載藥儲庫的藥物遞送系統且藥物透過外皮的 擴散是限速的。由于該外皮的限速性質，在釋放過程中在芯中保持溶解藥物的空間均勻濃 度;而濃度梯度主要在外皮中形成。
[0032] "儲庫"是由具有相對較高的治療劑滲透率的一種或多種聚合物構成的藥物遞送 系統的內部。
[0033] "限速外皮"是該系統的包含具有相對較低的治療劑滲透率的一種或多種聚合物 的部分。
[0034] "VA"和"乙酸乙烯酯"在本文中可互換使用。
[0035] 本文描述了陰道內藥物遞送系統，其包含（i)包含第一熱塑性聚合物和第一治療 劑的芯，其中第一治療劑溶解在第一熱塑性聚合物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其包含 第二熱塑性聚合物和固體形式的第二治療劑，其中第一治療劑在第二熱塑性聚合物中的滲 透性低于在第一熱塑性聚合物中，其中第二治療劑負載在一部分外皮中。
[0036] 包含在芯中的第一治療劑和在外皮中的第二治療劑的本文所述的IVR藥物遞送系 統可被描述為儲庫型系統和骨架系統之間的混雜，或增強的骨架型系統。負載在芯中的治 療劑表現得像儲庫型系統并以儲庫系統典型的近零階方式釋放，而負載在限速外皮中的治 療劑表現出更類似于骨架型系統的釋放曲線。這種混雜構造使得所述IVR藥物遞送系統能 夠滿足實現預期療效所需的必要釋放標準。
[0037] 在典型的骨架型系統中，沒有限速外皮。因此，除經過骨架聚合物擴散外，沒有損 害釋放的另外的屏障。骨架系統的缺點在于，隨著釋放最靠近骨架系統表面的治療劑，產生 耗盡層，并隨著釋放更多藥物，耗盡層增長并隨時間經過向內移動。最后，經逐漸增長的耗 盡層建立濃度梯度，以產生對負載固體治療劑的聚合物骨架而言典型的衰減釋放曲線。 [0038]本發明人還已經發現，通過在外皮中負載治療劑以預制或內置耗盡層，可以改進 該混雜系統的骨架組分，外皮中負載的藥物表現出近零階釋放曲線，同時獲得比儲庫型系 統高的釋放速率。因此，本文所述的IVR藥物遞送系統包含負載在一部分外皮中的第二治療 劑。在制造時，第二治療劑負載在一部分外皮中，以產生內置耗盡層，并且沒有完全分散在 整個外皮中。
[0039] 例如，在本文所述的IVR藥物遞送系統的某些實施方案中，外皮具有毗鄰芯的內部 和毗鄰內部的外部。在某些實施方案中，內部載有第二治療劑且外部充當耗盡層。
[0040] 本文所述的IVR藥物遞送系統的耗盡層能使外皮中的治療劑表現出近零階釋放曲 線，同時使外皮中的治療劑滿足實現預期療效所需的必要釋放標準。具體而言，與相同治療 劑必須穿過整個外皮的治療劑釋放系統相比，外皮中的治療劑以更高劑量釋放。其原因可 能歸因于并入外皮中的藥物僅穿過耗盡層而非穿過整個外皮。因此，擴散長度極大降低但 并非完全不存在。
[0041] 在某些實施方案中，外皮的內部和外部由相同聚合物制成。但是，可以設想不同聚 合物可用于外皮的內部和外部，只要外皮中的治療劑在其釋放時遇到降低的滲透阻力并滿 足實現預期療效所需的必要釋放標準。同樣重要的是，芯中的治療劑在構成外皮的內部和 外部的聚合物中的可溶性低于在芯中的聚合物中。
[0042]在某些實施方案中，外皮包含三個部分--毗鄰芯的內部、毗鄰內部的中部和毗 鄰中部的外部，其中中部載有第二治療劑且外部充當耗盡層。
[0043] 在某些實施方案中，外皮的內部、中部和外部由相同的聚合物制成。但是，可以設 想不同聚合物可用于外皮的內部、中部和外部，只要外皮中的治療劑在其釋放時遇到降低 的滲透阻力并滿足實現預期療效所需的必要釋放標準。同樣重要的是，芯中的治療劑在構 成外皮的內部、中部和外部的聚合物中的可溶性低于在芯中的聚合物中。
[0044] 在某些實施方案中，第一治療劑在芯中為溶解形式，第二治療劑在外皮中為固體 形式。本文所用的固體可包括結晶或非晶形式。在某些實施方案中，第一治療劑在芯中為溶 解形式，第二治療劑在外皮中為結晶形式。在某些實施方案中，第一治療劑在芯中為溶解形 式，第二治療劑在外皮中為非晶形式。
[0045] 外皮的厚度取決于第二治療劑的濃度和第二治療劑的所需釋放速率。外皮的合適 厚度范圍可以為40-700微米、100-500微米、100-450微米、150-450微米、175-400微米、225-350微米和225-300微米。在某些實施方案中，外皮的厚度為40微米、60微米、70微米、80微 米、90微米、100微米、130微米、150微米、170微米、200微米、205微米、240微米、250微米、270 微米、276微米、290微米、300微米、305微米、340微米、370微米、405微米、440微米、500微米、 600微米或700微米。在一些實施方案中，外皮的厚度為180微米、250微米或280微米。
[0046]在特定實施方案中，外皮的厚度范圍為75-500微米、125-400微米、125-350微米、 150-300微米或150-225微米。在某些實施方案中，外皮的厚度為188微米、263微米或303微 米。
[0047] 在本文所述的IVR藥物遞送系統的某些實施方案中，該外皮具有預制或內置的耗 盡層。該耗盡層能使控速外皮中的第二治療劑實現所需的近零階釋放速率。在某些實施方 案中，外皮包含毗鄰芯的內部和毗鄰內部的外部，其中內部和外部都是相同的熱塑性聚合 物。在另一些實施方案中，外皮包含三個部分--毗鄰芯的內部、毗鄰內部的中部和毗鄰中 部的外部，其中中部載有第二治療劑且外部充當耗盡層。
[0048] 外皮的內部和外部的總厚度取決于第一治療劑的濃度和所需劑量。外皮的外部的 厚度取決于第二治療劑的物理和化學性質和所需劑量。內部的厚度由總外皮厚度和外部的 厚度得出。外皮的內部的合適厚度范圍可以為50-600微米、100-450微米、125-400微米、 125-350微米、125-300微米或125-275微米。在某些實施方案中，外皮的內部的厚度為80微 米、120微米、140微米、145微米、153微米、155微米、190微米、212微米、217微米、230微米、 240微米、243微米、260微米、270微米、290微米、310微米或340微米。
[0049]外皮的外部的合適厚度范圍可以為10-100微米、10-20微米、20-30微米、30-40微 米、50-60微米、60-70微米、70-80微米或90-100微米。在某些實施方案中，外皮的外部的厚 度為18微米、20微米、24微米、27微米、28微米、30微米、33微米、39微米、50微米、65微米或 100微米。
[0050] 在本文所述的IVR藥物遞送系統中，芯和外皮包含熱塑性聚合物。熱塑性聚合物的 類型取決于所用的第一和第二治療劑和所需劑量。
[0051] 可用于本文所述的IVR藥物遞送系統、藥物遞送裝置的合適的熱塑性聚合物原則 上可以是適合藥用的任何熱塑性聚合物或彈性體材料，如低密度聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物、聚氨酯和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。在某些實施方案中，乙烯-乙酸乙烯酯共 聚物(poly-EVA)因其優異的機械和物理性質（例如類固醇在該材料中的溶解度)而用于芯 和外皮。poly-EVA材料可用于芯以及外皮，并可以是任何市售乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，如 可以以商品名：ELVAX、EVATANE、LUPOLEN、MOVRI TON、ULTRATHENE、ATEVA和VESTYPAR獲得的 產品。
[0052]在具體實施方案中，芯和外皮由不同的聚合級制成。通過為芯和外皮選擇不同的 聚合級，可以調節芯中的第一治療劑的釋放速率。
[0053]在某些實施方案中，第一熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在另一些實施 方案中，第二熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在再一些實施方案中，第一熱塑性 聚合物和第二熱塑性聚合物各自包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，其中第一熱塑性聚合物具 有比第二熱塑性聚合物高的乙酸乙烯酯含量。
[0054] 一般而言，治療劑的溶解度隨乙酸乙烯酯含量提高而提高。因此，提供具有比芯的 乙酸乙烯酯含量低的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物外皮能夠實現外皮的所需 限速性質。小至中等尺寸的藥物分子(M彡600g/mol)在EVA共聚物中的滲透率主要取決于 乙酸乙烯酯(VA)/乙烯比。低VA含量的EVA共聚物明顯不如高VA含量共聚物可滲透并因此在 用作外皮時表現出所需限速性質。具有19% m/m或更低（彡19% m/m)的VA含量的EVA共聚物 明顯不如具有大于等于25% m/m(彡25% m/m)的VA含量的EVA共聚物可滲透。
[0055]在一些實施方案中，第一熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物并具有25%或更 高的乙酸乙烯酯含量。在另一些實施方案中，第一熱塑性聚合物具有大于25%的乙酸乙烯酯 含量。在再一些實施方案中，第一熱塑性聚合物具有25-40%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。 在又一些實施方案中，第一熱塑性聚合物具有25-33%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在一 個實施方案中，第一熱塑性聚合物具有28%的乙酸乙烯酯含量。在一個實施方案中，第一熱 塑性聚合物具有33%的乙酸乙烯酯含量。
[0056]在一些實施方案中，第二熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物并具有19%或更 低的乙酸乙烯酯含量。在另一些實施方案中，第二熱塑性聚合物具有小于19%的乙酸乙烯酯 含量。在再一些實施方案中，第二熱塑性聚合物具有9-19%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。 在又一些實施方案中，第二熱塑性聚合物具有12-18%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在一 個實施方案中，第二熱塑性聚合物具有15%的乙酸乙烯酯含量。在一個實施方案中，第二熱 塑性聚合物具有18%的乙酸乙烯酯含量。在一個實施方案中，第二熱塑性聚合物具有14.9% 至16.0%的乙酸乙烯酯含量。
[0057]應該指出，當提到具體乙酸乙烯酯含量，例如15%時，其是指制造商的目標含量且 實際乙酸乙稀酯含量可偏離目標含量+或-1%或2%。乙酸乙稀酯含量是指通過高分辨率NMR 測得的共聚物中的乙酸乙烯酯含量。為了測定VA含量，通過在100 °C下加熱15-18小時，將 15-20毫克樣品溶解在四氯乙烷-d2中。采集累計128次掃描的質子譜(在90-100°C下），循環 延遲為5秒。整合來自乙烯基的-CH 2-部分和來自-CHOR-部分的信號以測定VA含量。本領域 普通技術人員會認識到，供應商可以使用內部分析方法測定乙酸乙烯酯含量，因此方法之 間可能有偏差。
[0058]在某些實施方案中，外皮包含毗鄰芯的內部和毗鄰內部的外部，其中內部和外部 都是相同的熱塑性聚合物。在某些實施方案中，適用于外皮的內部和外部的熱塑性聚合物 都是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有19%或更 低的乙酸乙烯酯含量。在某些實施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有9-19%乙酸乙烯 酯的乙酸乙烯酯含量。在某些實施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有12-18%乙酸乙烯 酯的乙酸乙烯酯含量。在一個實施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%至16.0%的 乙酸乙烯酯含量。在一個實施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%的乙酸乙烯酯含 量。在一個實施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%的乙酸乙烯酯含量。
[0059] 在某些實施方案中，外皮包含毗鄰芯的內部和毗鄰內部的外部，其中內部和外部 各自由不同的熱塑性聚合物制成。可以對外皮的內部和外部使用不同聚合物，只要外皮中 的第二治療劑在其釋放時遇到降低的滲透阻力且釋放的第二治療劑滿足實現預期療效所 需的必要釋放標準。
[0060] 在某些實施方案中，外皮的內部包含具有小于19%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量 的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實施方案中，外皮的內部包含具有9-19%乙酸乙烯酯的 乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實施方案中，外皮的內部包含具有12-18%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在一個實施方案中，外皮的 內部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%-16.0%的乙酸乙烯酯含量。在一個實施方案中， 外皮的內部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%的乙酸乙烯酯含量。在一個實施方案中，外 皮的內部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%的乙酸乙烯酯含量。
[0061 ]在某些實施方案中，外皮的外部包含具有比限速外皮的內部高的乙酸乙烯酯含量 的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實施方案中，外皮的外部包含具有比限速外皮的內部低 的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實施方案中，外皮的外部具有9-19% 乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在某些實施方案中，外皮的外部包含具有12-18%乙酸乙烯 酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在一個實施方案中，外皮的外部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%-16.0%的乙酸乙烯酯含量。在一個實施方案中，外皮的外部的 乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%的乙酸乙烯酯含量。在一個實施方案中，外皮的外部的乙 烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%的乙酸乙烯酯含量。
[0062]例如，本文描述了一種IVR藥物遞送系統，其包含（i)包含具有大于25%的乙酸乙 烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和第一治療劑的芯，其中第一治療劑溶解在第一乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其中所述外皮包含(a)內部，其中所述 內部包含具有在9%-19%之間并包括9%和19%的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物 和第二治療劑，其中第二治療劑為結晶形式，和(b)包含具有在9%-19%之間并包括9%和19% 的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的外部。
[0063] 本文所述的IVR藥物遞送系統包含至少兩種活性藥物。在本文所述的某些實施方 案中，第一治療劑和第二治療劑是類固醇。但是，也考慮非留體治療劑。
[0064] 在某些實施方案中，第一治療劑是類固醇。更具體地，在某些實施方案中，第一治 療劑是孕激素留體化合物。合適的孕激素包括，但不限于，去氧孕烯、依托孕烯、左炔諾孕 酮、諾孕酯、孕二烯酮或具有孕激素活性的任何其它留體化合物。
[0065] 在某些實施方案中，第二治療劑是類固醇。更具體地，在某些實施方案中，第二治 療劑是雌激素留體化合物。合適的雌激素包括，但不限于，17β_雌二醇、半水合17β_雌二醇、 雌三醇、美雌醇和乙炔雌二醇。
[0066] 在本文所述的IVR藥物遞送系統的某些實施方案中，該孕激素是依托孕烯。在本文 所述的IVR藥物遞送系統的一個具體實施方案中，避孕用的雌激素是17β_雌二醇或半水合 17β_雌二醇。在另一實施方案中，17β_雌二醇是用于激素替代療法的雌激素。
[0067]在本文所述的IVR藥物遞送系統的某些實施方案中，依托孕烯以大約0.10重量％ - 1.〇重量%存在于芯中。在另一些實施方案中，依托孕烯以大約〇. 20-0.70重量％、大約0.30-〇 · 60重量％、大約0 · 40-0 · 60重量％、大約0 · 40-0 · 55重量%或大約0 · 31%、或0 · 41或0 · 51重量％ 存在于芯中。
[0068]本文所述的IVR藥物遞送系統能夠經21、28或31天以25-200微克/天的平均速率釋 放依托孕烯。如本文論述，治療劑的"平均速率"是經一定時期的藥物釋放的平均速率并在 通過天數描述該時期時，通常排除第一天的釋放速率。在某些實施方案中，本文所述的IVR 藥物遞送系統能夠以50-175微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所 述的IVR藥物遞送系統能夠以50-150微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實施方案 中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以75-125微克/天的平均速率釋放依托孕烯。
[0069]在具體實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠經21天以25-200微克/天的 平均速率釋放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠經21天以 50-175微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系 統能夠經21天以50-150微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所述的 IVR藥物遞送系統能夠經21天以75-125微克/天的平均速率釋放依托孕烯。
[0070] 本文所述的IVR藥物遞送系統能夠經1個月以25-200微克/天的平均速率釋放依托 孕烯。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠經1個月以50-150微克/天的平 均速率釋放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠經1個月以50-125微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能 夠經1個月以75-125微克/天的平均速率釋放依托孕烯。
[0071] 在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠經21、28或31天以50-450微 克/天的平均速率釋放17β_雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠 以100-400微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞 送系統能夠以225-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述 的IVR藥物遞送系統能夠以240-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案 中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以300-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。 [0072]在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠經21天以50-450微克/天的 平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠經21天以 100-400微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送 系統能夠經21天以225-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文 所述的IVR藥物遞送系統能夠經21天以240-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某 些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠經21天以300-360微克/天的平均速率釋 放17β-雌二醇。
[0073]在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠經1個月以50-450微克/天 的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以100-400微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統 能夠以225-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥 物遞送系統能夠以240-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文 所述的IVR藥物遞送系統能夠以300-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。
[0074]在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以25微克/天的平均速率釋 放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以50微克/天的平均速 率釋放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以75微克/天的平 均速率釋放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以100微克/天 的平均速率釋放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以125微 克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以 150微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能 夠以200微克/天的平均速率釋放依托孕烯。
[0075]在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以50微克/天的平均速率釋 放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以100微克/天的平均 速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以150微克/天 的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以200 微克/天的平均速率釋放17β_雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能 夠以225微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送 系統能夠以240微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述的IVR藥 物遞送系統能夠以300微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本文所述 的IVR藥物遞送系統能夠以360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方案中，本 文所述的IVR藥物遞送系統能夠以400微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實施方 案中，本文所述的IVR藥物遞送系統能夠以450微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。
[0076]在本文所述的IVR藥物遞送系統的某些實施方案中，17β_雌二醇以大約2.5-60重 量%存在于外皮中。在另一些實施方案中，17β_雌二醇以大約9-50重量％、大約12-40重量%或 大約15-30重量%存在于外皮中。在某些實施方案中，17β-雌二醇以9%、12%、15%、18%或27%存 在。
[0077]在某些實施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統包含（i)包含具有28%乙酸乙烯 酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和依托孕烯的芯，其中依托孕烯溶解在乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其包含具有15%乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物和17β-雌二醇，其中17β-雌二醇為結晶形式。這種環能夠釋放75微克、100微克或125 微克/天的量的依托孕烯和300微克/天的量的17β-雌二醇。與此相比，由于存在限速外皮或 其它限制特征，現有技術中的單隔室IVR藥物遞送系統不能在室溫下穩定的同時釋放這樣 高量的17β-雌二醇并同時實現在所需治療范圍內的依托孕烯的受控緩釋。
[0078]本文所述的IVR藥物遞送系統可以按需要以任何尺寸制造。在一個實施方案中，該 環具有50至60毫米，在另一實施方案中52至56毫米的外徑(外周長）;橫截面直徑為大約2.5 至6毫米，在一個具體實施方案中大約3.0至5毫米，在另一實施方案中大約3.5至4.5毫米， 在再一實施方案中4.0毫米。
[0079]在本文所述的IVR藥物遞送系統的某些實施方案中，芯體的表面積大于800平方毫 米，在另一實施方案中大于1000平方毫米，并通常為大約1700-2200平方毫米，盡管明顯更 大的表面積也可行，只要該IVR藥物遞送系統的設計(物理尺寸)防止對象的不方便。有時可 能需要增加第二隔室，其是安慰劑隔室或載有一種或多種其它藥物的隔室。這樣的額外隔 室例如在實施激素替代療法中可能是必要的，其中孕激素和雌激素之間的比率不同于適合 避孕的比率。這樣的額外隔室也是除類固醇外還給予抗微生物藥以治療和/或預防STD's， 如AIDS、衣原體、皰疹和淋病所必需的。
[0080] 本文還描述了 IVR藥物遞送系統，其中外皮的內部或芯除用于避孕或激素替代的 類固醇外還包含抗微生物藥，例如以同時治療和/或預防性傳播疾病(STD' s)，如HIV、皰疹、 衣原體和淋病。
[0081] 任何抗微生物藥都可并入本文所述的IVR藥物遞送系統中（在外皮的內部和/或芯 中和/或附加隔室中）。該抗微生物藥可以是任何抗細菌藥如任何抗生素、任何抗病毒劑、任 何抗真菌劑或任何抗原蟲劑。考慮并入本文所述的IVR藥物遞送系統中的抗微生物藥的一 個實例是扁桃酸縮聚物（Zafle/Wc/等乂彳洲似人FeriiJiija jOQi1SieriJiij 人· i另一實例是dapivirine(4-[[4-[2,4,6-三甲基苯基]氨基-2-嘧啶基]氨基]芐腈）。
[0082] 另外，本文所述的IVR藥物遞送系統在室溫下穩定。本文所用的"室溫"位于大約18 °C至大約30°C之間的任一處。本文所用的物理穩定的藥物遞送系統（環）是可以在大約18 °C -30 °C下儲存至少大約一年半（1.5年)的系統。
[0083]本文所述的IVR藥物遞送系統主要為避孕用途設計，但在某些條件下也可用于激 素替代療法。
[0084] 本文所述的IVR藥物遞送系統也可用于同時提供避孕和對抗微生物疾病。要治療 和/或預防的微生物感染可以是任何細菌、病毒、真菌或原蟲感染。具體而言，可通過將抗微 生物劑并入本文所述的IVR藥物遞送系統中來治療性傳播疾病，如HIV、衣原體、淋病或皰 疹。
[0085] 本文還描述了一種避孕方法，其包括將本文所述的IVR藥物遞送系統放置在女性 陰道內和將該系統在陰道內保留至少大約21天的步驟。
[0086] 本文還描述了一種同時提供避孕和治療或預防性傳播疾病的方法，其包括將本文 所述的IVR藥物遞送系統放置在女性陰道內和將該系統在陰道內保留至少大約21天的步 驟。
[0087] 在一個實施方案中，在大約21天后取出該藥物遞送系統大約1周以便行經。在大約 1周以便行經后，將一個新的本文所述的IVR藥物遞送系統插入女性陰道以在下一個或多個 女性生理周期中提供避孕。
[0088]本文還描述了本文所述的IVR藥物遞送系統用于制造避孕藥盒的用途。
[0089] 本文還描述了本文所述的IVR藥物遞送系統用于制造用于激素替代療法的藥物的 用途。
[0090] 本文還描述了本文所述的IVR藥物遞送系統用于制造用于痛經的藥物的用途。
[0091] 本文還描述了本文所述的IVR藥物遞送系統用于制造提供避孕并治療和/或預防 性傳播疾病，例如AIDS、皰疹、衣原體和淋病的聯合制劑的用途。
[0092]本文還描述了一種制造本文所述的IVR藥物遞送系統的方法： (i)制備包含第一治療劑的聚合物芯粒； (i i)制備包含第二治療劑的外皮顆粒的聚合物內部； (iii) 制備所述外皮顆粒的聚合物外部;和 (iv) 共擠三種顆粒，即，芯粒、用于外皮內部的顆粒和用于外皮外部的顆粒，以形成三 層藥物遞送系統。
[0093] 聚合物芯粒和外皮顆粒的聚合物內部的制備包括： (a) 研磨所述聚合物； (b) 干粉混合至少一部分磨碎的聚合物與要負載在外皮內部中的治療劑； (c) 干粉混合至少一部分磨碎的聚合物與要負載在芯中的治療劑； (d) 共混擠出步驟(b)和(c)的所得粉末混合物； (e) 將所得聚合物束切割成顆粒，由此獲得芯粒和外皮顆粒的內部； (f) 用潤滑劑潤滑芯粒和外皮的內部； 其中步驟(b)和(c)可互換。
[0094] 在下列實施例中進一步描述實施方案的實例，它們無論如何無意限制要求保護的 發明范圍。 實施例
[0095] 在下列實施例中使用下列首字母縮略詞： ENG =依托孕烯 E2 =雌二醇 EVA =乙烯-乙酸乙烯酯 VA =乙酸乙烯酯 實施例1:陰道藥物遞送系統的制備 治療劑與共聚物EVA15、EVA18和EVA28混合 將活性成分依托孕烯(ENG)和17β-雌二醇(E2)與聚合物均勻混合并為此進行兩個相繼 混合步驟。在第一步驟中，用微粉化治療劑和聚合物粉末進行干粉混合。在不銹鋼滾筒中使 用Rh6nrad混合機(BarreΙ-hoop原理）以大約26或45 rpm的固定旋轉速度將這些微粉化劑 與聚合物粉末混合60分鐘。隨后，使用25 mm共轉雙螺桿共混擠出機(Berstorff ZE25)共混 擠出該均化粉末混合物并使用Scheer制粒機將所得含藥聚合物束切割成顆粒。包含EVA15 的混合物A、B、C、D和E和包含EVAl8的混合物F、G、H和I分別在100°C和95°C下共混擠出。包含 EVA28的混合物J、K和L在85 °C下共混擠出。包含EVA28的混合物M在110 °C下共混擠出。在制 粒后，這些批料用硬脂酸鎂潤滑以促進下一加工步驟(共擠）。
[0096] 治療劑與共聚物EVAl 5和EVA28混合 將活性成分依托孕烯(ENG)和17β-雌二醇(E2)與聚合物均勻混合并為此進行兩個相繼 混合步驟。在第一步驟中，用微粉化治療劑和聚合物粉末進行干粉混合。在不銹鋼料斗摻合 機中以大約6 rpm的固定旋轉速度將這些微粉化劑與聚合物粉末混合60分鐘。隨后，使用50 mm共轉雙螺桿共混擠出機(Berstorff ZE25)共混擠出該均化粉末混合物并使用Scheer制 粒機將所得含藥聚合物束切割成顆粒。包含EVA15的混合物D和包含EVA28的混合物K和L在 IHTC下共混擠出。在制粒后，這些批料用硬脂酸鎂潤滑以促進下一加工步驟(共擠）。
[0097] 包含EVA15或EVA18外皮共聚物和E2的活性顆粒組成列在表
[0098] 表1a:在EVA15中的E2顆粒的組成
[0102] 表3a、3b、3。和3e中的批料的三層共擠 通過使用Fourne共擠機共擠，將含有活性成分(E2或ENG)的不同顆粒進一步加工成載 藥纖維。這種共擠裝置由三個聯接的單螺桿擠出機(25/18/18mm)構成。25mm擠出機加工芯， 兩個18mm擠出機加工外皮的內部和外部。這三個擠出機(配有三個單獨的紡絲栗以控制體 積流速)與擠出機模頭相連，在此三個熔體流合并形成由芯和外皮構成的纖維，外皮由內部 和外部構成。使用2.7毫米的毛細管。所有纖維在105°C的擠出溫度下擠出。紡絲速率為大約 4.0 m/min以調節4.0毫米的所需纖維直徑。通過調節紡絲栗速率獲得外皮和中間層的所需 層厚度。使用適當的紡絲速率和紡絲栗設置制備各三層纖維變體。在啟動階段后，按需要收 集一定長度的纖維。在批次之間，在將紡絲栗速率重新設定為下一批次所需的設置后，在重 新開始收集纖維前使該過程穩定5分鐘。在改變外皮和/或芯組成的情況下，進行清洗步驟。 清洗包括用500克具有下一批次的制備所需組成的材料置換擠出機中的滯留體積并僅在置 換該滯留體積后，重新開始纖維收集。使用激光測微儀連續在線測量并記錄纖維的外徑。借 助紡絲栗設置控制外皮的內部和外部的厚度。
[0103] 制備的不同系列的纖維批次的組成列在表3a、3b、3lP3 e*。
[0104] 表3d中的批料的三層共擠 通過使用雙線路MTSA共擠機共擠，將含有活性成分(E2或ENG)的不同顆粒進一步加工 成載藥纖維。這種共擠裝置由三個聯接的單螺桿擠出機(35/22/18mm)構成。35mm擠出機加 工芯，22 mm擠出機加工外皮的內部，且18mm擠出機加工外皮的外部。這三個擠出機(每條紡 絲線路配有三個單獨的紡絲栗以控制體積流速）與擠出機模頭相連，在此三個熔體流合并 形成由芯和外皮構成的纖維，外皮由內部和外部構成。使用2.7毫米的毛細管。所有纖維在 105°C的擠出溫度下擠出。紡絲速率為大約4.0-6.5 m/min以調節4.0毫米的所需纖維直徑。 通過調節紡絲栗速率獲得外皮和中間層的所需層厚度。使用適當的紡絲速率和紡絲栗設置 制備各三層纖維變體。在啟動階段后，按需要收集一定長度的纖維。在批次之間，在將紡絲 栗速率重新設定為下一批次所需的設置后，在重新開始收集纖維前使該過程穩定5分鐘。在 改變外皮和/或芯組成的情況下，進行清洗步驟。清洗包括用1千克(外皮的外部）、1.5千克 (外皮的內部)或3千克(芯)具有下一批次的制備所需組成的材料置換擠出機中的滯留體積 并僅在置換該滯留體積后，重新開始纖維收集。使用激光測微儀連續在線測量并記錄纖維 的外徑。借助紡絲栗設置控制外皮的內部和外部的厚度。
[0105] 制備的不同系列的纖維批次的組成列在表3d中。
[0106] 表3a: A系列環的纖維尺寸和特征
[0107] 表3b: B系列環的纖維尺寸和特征
[0111] 具有表43的熱焊工藝設置的組裝 使用Metzer-Dracon切割機將表3\3|\3。和3(3中所列的所有纖維批次切割成157±1 毫米的目標長度，并將所得零件組裝成環。在組裝過程中，使用表43中給出的設置將纖維零 件的終端焊接在一起。
[0112] 表4a:熱焊工藝的工藝設置 L〇"3」具有表4U的熱焊工藝設置的組裝
將表3d中所列的所有纖維批次在線切割成157 ± 1毫米的目標長度，并使用CCM組裝 機將所得零件組裝成環。在組裝過程中，使用表4b中給出的設置將纖維零件的終端焊接在 一起。
[0114] 表4b:熱焊工藝的工藝設置
[0115] 實施例2:體外釋放速率 在含有0.5重量%十二烷基硫酸鈉(SLS)以保持漏槽條件的100毫升純凈水中測定A、B、C 和E系列的體外釋放速率。在含有0.5重量%十二烷基硫酸鈉(SLS)以保持漏槽條件的250毫 升純凈水中測定D系列的體外釋放速率。在保持在37 ± 0.2 °C并每24小時更新的連續攪拌的 (750 rpm.)體外釋放介質中培育這些環。可以使用檢測器和在技術人員容易確定的條件下 用HPLC進行體外釋放介質中的活性成分的檢測。
[0116] 平均第2-21天釋放速率被定義為在第2和21天之間（包括第2和第21天)獲得的各 個釋放速率的算術平均值。類似地定義平均第2-31天。
[0117] A系列的體外釋放 在表5中提供對環制劑Al至A15獲得的體外釋放數據。
[0118] 表5:在樣品A系列上獲得的E2和ENG的體外釋放數據
[0119] 由表5中的數據顯而易見，E2釋放受外皮外部的厚度影響，但不受外皮內部的厚度 影響。這與也受外皮內部影響的ENG釋放速率形成強烈對照。后者通過比較在具有相同外皮 厚度、芯中的相同ENG濃度但不同的外皮內部尺寸的環上獲得的釋放速率顯而易見。相關實 施例是:A4/A15、A1/A7、A2/A1(^PA9/A13。
[0120] 在圖1中，對照總外皮厚度繪制平均ENG體外釋放速率。ENG釋放隨總外皮厚度增加 而線性降低。因此，外皮不同地影響E2和ENG的釋放。E2的釋放受耗盡層的厚度影響，而ENG 的釋放受外皮內部和外部的總厚度影響。
[0121] B系列的體外釋放 芯中的溶解藥物和外皮內部中的固體藥物的擴散長度的差異化能夠獨立地調節該系 統中存在的藥物的釋放速率。B系列表明，可以對外皮的內部和外部使用不同的EVA等級，只 要VA含量小于用于芯的共聚物的VA含量。
[0122] 對B系列的E2和ENG獲得的組成和體外釋放數據列在表6中。對所有樣品而言，用于 外皮外部的EVA等級是EVA15,芯中的ENG載藥量是0.41重量％。外皮內部的組成在EVA 15和 EVA 18之間變化。以含量9、12、15和18重量%改變E2載藥量。
[0123] 表6: E2和ENG的體外釋放數據
[0124] 表6中的環以不同的內部厚度制造。奇數具有140微米的厚度，偶數具有340微米的 厚度。通過成對比較具有相同E2載量、相同的用于內部的EVA等級但不同的外皮內部厚度的 環的E2釋放(BI vs B2;B3 vs B4,諸如此類），顯而易見的是，E2釋放不受外皮內部的厚度 影響(在3%容限內）。這可以通過比較奇數(B1、B3、B5和B7)和偶數(B2、B4、B6和B8)樣品的平 均第2-21天E2釋放的平均值(分別為165微克/天和169微克/天)進一步證實。但是，如96微 克/天和57微克/天的平均釋放ENG釋放的平均值所示，溶解在該系統的芯中的ENG的釋放極 大地受外皮內部的厚度影響。
[0125] 可以對樣品B9至B16重復比較具有140微米和340微米厚的外皮內部的奇數與偶數 樣品的釋放數據的相同程序。樣品B9至B16與樣品Bl至B8的區別在于外皮的內部由具有比 用于外部，即耗盡層的EVA等級高大約3%的VA含量的EVA共聚物構成。奇數(140微米內部)和 偶數(340微米)環的平均第2-21天E2釋放的平均值分別為173微克/天和178微克/天。ENG 釋放的平均值分別為113微克/天和72微克/天。因此，可以推斷，具有由用不同EVA等級制成 的內部和外部構成的外皮的環表現出與由單一EVA共聚物制成的系統類似的性能，只要用 于外皮的這兩個等級的VA含量都低于用于芯的VA含量。
[0126] 通過比較具有不同E2載藥量、相同的外皮內部厚度和相同的用于內部的EVA等級 的環組，由表6中提供的數據可見，E2第1天突釋取決于外皮內部負載的E2濃度。該效應圖示 在圖2中。
[0127] 不受制于理論，但發明人相信，這一現象由重結晶動力學造成。較高載藥量會導致 晶種的較高濃度，此時在共擠后冷卻載藥纖維時可發生重結晶。由于較低的第1天突釋，高 于15重量%的藥物濃度是優選的。
[0128] C系列的體外釋放 C系列的組成、工藝設置和對E2和ENG獲得的體外釋放數據列在表7中。對所有樣品而 言，用于外皮外部的EVA等級是EVA15且厚度是50微米。芯中的ENG載藥量是0.41重量％。外皮 內部的E2載量在9至27重量%之間變化。外皮內部的厚度在80至290微米之間變化。共擠速率 在2至6 m/min之間變化，且共擠溫度在100 °C至110 °C之間變化。
[0129] 表7:在樣品C系列上獲得的E2和ENG的體外釋放數據
[0130」統計分析表明E2和ENG IVIM、M者依顆亍共撟速率和共撟溫度。E2弟1大哭釋看起 來依賴于外皮內部的E2載量。批次C1、C2、C6和C9(9% E2載量)表現出明顯高于在外皮內部 中載有18和27% E2的所有其它批次的E2突釋。在該統計分析中不包括不屬于該統計設計的 制劑Cl 2。
[0131]表8:補充重復中心點的因子24-1設計
[0133] D系列的環的E2釋放受控于33微米的同樣厚的耗盡層或外皮外部，以使D系列環的 E2釋放相等(在3%誤差容限內）。依托孕烯的釋放受控于外皮內部的厚度和該系統的芯中負 載的ENG量。
[0134] E系列的體外釋放 表10:在樣品E系列上獲得的E2和ENG的體外釋放數據
[0135] 與對A系列環進行的觀察一致，E系列環的E2釋放速率受控于耗盡層的厚度。圖3中 給出的曲線圖證實耗盡層的厚度與E2平均釋放速率之間的線性相關性。
[0136] 但是，ENG釋放速率也受外皮的內部影響。后者通過比較在具有相同耗盡層厚度但 不同的外皮內部尺寸的環上獲得的釋放速率顯而易見。相關實施例是:E1/E3/E4、E2/E7和 E5/E9〇
[0137] E2和ENG釋放曲線分別在圖4和圖5中給出。
[0138] 實施例3:對比例 用于芯和中間層(IL)的包含EE和ENG的制造組合物 用于混合、三共擠和焊接的制造原理類似于實施例1中描述的制造原理。對于粉末共 混，可以使用類似的設備和混合時間。此外，用于共混擠出以及共擠的溫度設置在相同范圍 內并容易由技術人員確定。
[0139] 用于芯和中間層的包含EE和ENG的活性顆粒組成分別列在表11中。這兩種活性劑 都并入具有相對較高的藥物滲透率的EVA28共聚物中。
LUMl」 將沽?生顆杈進一步加丄成田萩有EE的心、萩有铦晶ENG的中I日」層構成的萩約針維， 且該中間層被外皮覆蓋。芯和中間層都由具有相對較高的藥物滲透率的EVA28制成，外皮由 具有相對較低的滲透率的EVA9制成。纖維的組成列在表12中。將纖維切割成157 ± I mm的 零件并使用如實施例1中所述的相同焊接工藝組裝成環。
[0142]表12
[0143] 在200毫升純凈水中在漏槽條件下測定體外釋放速率。在保持在37 ± 0.2 °C并每24 小時更新以保持漏槽條件的連續攪拌的（750 rpm.)體外釋放介質中培育這些環。可以對 ENG和EE分別使用UV和熒光檢測在技術人員容易確定的波長下進行體外釋放介質中的活性 成分的濃度的檢測。一式六份(n=6)進行體外釋放速率的測量且平均值和范圍列在表13中。
[0144] 表13:對ENG和EE獲得的體外釋放數據
[0145] Fl和F2中的結晶藥物負載在由與用于外皮的聚合物相比具有高藥物滲透率的聚 合物制成的中間層中。由表13中給出的體外釋放結果顯而易見，釋放行為非常不同于在外 皮中含有結晶藥物的環的釋放行為。將中間層的厚度從60微米變成95微米(其厚度增加大 于50%)不影響芯中負載的溶解藥物(EE)的釋放。中間層顯然沒有有效影響芯中負載的化合 物的滲透阻力。
[0146] 在這一對比例中，溶解藥物的釋放速率不受含有結晶藥物的層的尺寸控制。這與 在外皮中含有結晶藥物的環形成強烈對照。
[0147] 實施例4: EVA共聚物的ENG和E2滲透率 方法 為了測定溶解濃度和擴散系數，開發出一種方法。該方法在于制備聚合物復合板一一 一個高度載有活性成分(60重量％)的層在安慰劑聚合物層上。首先在熱壓機中單獨壓制這 兩個層，然后也使用壓機合并成雙層結構。作為活性成分/聚合物組合的適當分析方法，隨 時間測量活性成分從負載層穿過安慰劑層的擴散。此后用基于菲克第二擴散定律的數學模 型向一個方向擬合該實驗擴散數據。使用三角級數以溶解濃度和擴散系數為僅有的未知變 量求解該微分方程。
[0148] 在表14lP14b*，給出活性劑ENG和E2的實驗獲得的藥物在聚合物中（drug-in-polymer)的擴散系數和溶解度和所產生的滲透率。
[0149] 表14a: ENG在EVA共聚物中的滲透率
[0151] 在圖6和圖7中，對照EVA共聚物的VA含量在對數標度上繪制ENG和E2滲透率。可以 對ENG和E2分別通過下列指數方程PxHT 12 = 0.026 1 eQ'1 45 7'VA%和PxHT12 = 0.0248eQ·1846·VA%擬合數據點。基于插值法計算ENG和E2在EVA 19和EVA25中的藥物在聚合物 中（drug-in-polymer)的滲透率。
[0152] 表15: EVA25 vs EVA19對活性劑ENG和E2的滲透率
[0153] 由表15中提供的藥物在聚合物中（drug-in-polymer)的滲透率可以推斷，EVAl^PI 具有更低VA含量的所有等級的滲透率明顯低于EVA25和具有更高VA含量的所有等級的滲透 率。
[0154] 實施例5:負載在外皮中的E2的釋放動力學評估 將來自IVR遞送系統D1、D2和D3的E2的體外釋放與從NUVARING(其被視為一種儲庫系 統）中釋放的化合物EE和ENG的體外釋放動力學進行比較。
[0155] 為了充分比較對系統D1、D2和D3及NUVARING獲得的釋放曲線，必須將釋放曲線標 準化。后者通過將在第2天至第21天測得的各個釋放速率除以在第二天獲得的釋放速率進 行。第1天突釋受控于不直接相關的瞬態現象，因此不作考慮。
[0156] 標準化釋放曲線顯示在圖8中。從圖8中顯而易見，Dl、D2和D3的標準化E2曲線的形 狀非常類似于在NUVARING上獲得的標準化ENG和EE曲線的形狀。因此可以推斷，該藥物遞送 系統表現出與用儲庫系統獲得的釋放動力學相當的外皮中負載的化合物的體外釋放動力 學。
[0157] 用于分析釋放動力學的另一方法是使用Korsmeyer等人提出的半經驗模型 (Journal of Skin Science, 9 (1981) 211-227)。
[0158] 這種模型將藥物釋放以指數方式與經過的時間（t)相關聯：
術語Mt/Mc"是在時間t累積釋放的分數，k是包括該藥物-聚合物對的特征的常數，且η是 擴散指數。
[0159] 這一公式最初為從平片中釋放藥物開發，且骨架和零階釋放的特征擴散系數分別 為η=0·5和Ii=Ic3P-L. Ritger等人后來的分析（Journal of Controlled Release, 5 (1987) 23-36)表明從圓柱形幾何中骨架釋放的擴散系數為n=0.45。時間獨立性釋放（零 階)的擴散系數仍為n=l并且與幾何無關。
[0160] Korsmeyer的指數關系式可以重寫為：
因此可以通過繪制log (Mt) vs log (t)和經過數據點的回歸線的隨后擬合測定擴散 指數。回歸線繪制在圖9中，且與回歸線的斜率對應的擴散系數概括在表16中。
[0161] 對E2釋放測得的擴散系數在與對來自NUVARING的EE和ENG釋放測得的值相同的范 圍內。此外，1. 〇〇〇的關聯系數表明使用Korsmeyer模型的良好的數據擬合。
[0162] 表16.擴散系數
[0163] 負載在外反中的約物E2的粹取動力字表現出與對從 VAKl NG C具骰視為一種儲庫 型系統）中釋放的ENG和EE獲得的假零階釋放動力學非常類似的釋放動力學。后者通過使用 Korsmeyer的模型分析證實。在n=0.45和n=l的擴散系數值代表的骨架型釋放和完美零階釋 放之間的連續統（continuum)中，n=0.85至n=0.87的所得擴散系數相當于更類似于零階釋 放而非骨架型釋放的隨時間變化的釋放。
【主權項】
1. 陰道內藥物遞送系統，其包含（i)包含第一熱塑性聚合物和第一治療劑的芯，其中 第一治療劑溶解在第一熱塑性聚合物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其包含第二熱塑性聚 合物和固體形式的第二治療劑，其中第一治療劑在第二熱塑性聚合物中的滲透性低于在第 一熱塑性聚合物中，其中第二治療劑負載在一部分外皮中。2. 權利要求1的陰道內藥物遞送系統，其中所述外皮具有毗鄰芯的內部和毗鄰內部的 外部，其中所述第二治療劑在內部。3. 權利要求1的陰道內藥物遞送系統，其中所述外皮包含三個部分:毗鄰芯的內部、田比 鄰內部的中部和毗鄰中部的外部，其中中部載有第二治療劑。4. 根據權利要求1-3的藥物遞送系統，其中所述第一治療劑是類固醇且所述第二治療 劑是類固醇。5. 根據權利要求1-4的藥物遞送系統，其中所述第一治療劑是孕激素。6. 根據權利要求1-4的藥物遞送系統，其中所述第二治療劑是雌激素。7. 根據權利要求5的藥物遞送系統，其中所述孕激素是依托孕烯。8. 根據權利要求6的藥物遞送系統，其中所述雌激素是17β-雌二醇。9. 根據權利要求6的藥物遞送系統，其中所述雌激素是半水合17β-雌二醇。10. 根據權利要求1-9的藥物遞送系統，其中所述第一熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯 酯共聚物。11. 根據權利要求1-9的藥物遞送系統，其中所述第二熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯 酯共聚物。12. 根據權利要求1-11的藥物遞送系統，其中所述第一熱塑性聚合物和所述第二熱塑 性聚合物各自包含乙烯-乙酸乙烯酯聚合物，其中所述第一熱塑性聚合物具有與所述第二 熱塑性聚合物不同的乙酸乙烯酯含量。13. 根據權利要求12的藥物遞送系統，其中所述第一熱塑性聚合物具有比所述第二熱 塑性聚合物高的乙酸乙烯酯含量。14. 根據權利要求10的藥物遞送系統，其中所述第一熱塑性聚合物是具有25-40%乙酸 乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。15. 根據權利要求10的藥物遞送系統，其中所述第一熱塑性聚合物是具有25-33%乙酸 乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。16. 根據權利要求10的藥物遞送系統，其中所述第一熱塑性聚合物是具有28%乙酸乙烯 酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。17. 根據權利要求11的藥物遞送系統，其中所述第二熱塑性聚合物是具有9-19%乙酸乙 烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。18. 根據權利要求11的藥物遞送系統，其中所述第二熱塑性聚合物是具有9-18%乙酸乙 烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。19. 根據權利要求11的藥物遞送系統，其中所述第二熱塑性聚合物是具有15%乙酸乙烯 酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。20. 陰道環藥物遞送系統，其包含（i)包含具有等于或大于25%的乙酸乙烯酯含量的乙 烯-乙酸乙烯酯共聚物和第一治療劑的芯，其中第一治療劑溶解在芯中的乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其中所述外皮包含(a)內部，其中所述內部包含具 有在9%-19%之間并包括9%和19%的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和第二治療 劑，其中第二治療劑為固體形式，和(b)包含具有在9%-19%之間并包括9%和19%的乙酸乙烯 酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的外部。21. 根據權利要求20的藥物遞送系統，其中所述第一治療劑是類固醇且所述第二治療 劑是類固醇。22. 根據權利要求20的藥物遞送系統，其中所述第一治療劑是孕激素。23. 根據權利要求20的藥物遞送系統，其中所述第二治療劑是雌激素。24. 根據權利要求22的藥物遞送系統，其中所述孕激素是依托孕烯。25. 根據權利要求23的藥物遞送系統，其中所述雌激素是17β-雌二醇。26. 根據權利要求23的藥物遞送系統，其中所述雌激素是半水合17β-雌二醇。27. 根據權利要求20-26的藥物遞送系統，其中所述芯中的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具 有28%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。28. 根據權利要求20-26的藥物遞送系統，其中所述芯中的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具 有在25-33%之間并包括25%和33%的乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。29. 根據權利要求20-28的藥物遞送系統，其中所述外皮的內部中的乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物具有15%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。30. 避孕方法，其包括步驟（i)將權利要求1的藥物遞送系統放置在女性陰道內，和 (ii)將所述系統在陰道內保留至少大約21天。
【文檔編號】A61K31/569GK105979930SQ201480067300
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2014年12月8日
【發明人】W.J.H.費爾赫文, W.德格拉夫
【申請人】默沙東有限責任公司