一種鹽酸青藤堿吸入性制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開一種鹽酸青藤堿吸入性液體制劑，該制劑由如下原料制成：鹽酸青藤堿15～35重量份，亞硫酸氫鈉0.1～3重量份，依地酸二鈉0.1～3重量份，氯化鈉7?10重量份；所述鹽酸青藤堿使用非有機溶劑方法制得；該制劑霧化吸入治療咽喉炎、類風濕關節炎、慢性腎炎或肺間質纖維化有突出的療效。
【專利說明】
一種鹽酸青藤堿吸入性制劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種吸入性液體制劑及其制備方法，具體涉及一種非有機溶劑制備的 鹽酸青藤堿為原料的吸入性液體制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 青藤堿最早是由Ishiwari等從防己科植物青風藤Sinomenium acutum(Thunb.) Rehd. et WiIs .的根莖中分離出來的，具有抗炎、免疫抑制、鎮痛、降壓、抗心律失常等藥理 作用。
[0003] 青風藤中主要成分是生物堿，目前已發現的成分有青藤堿(Sinomenine)，異青藤 堿（Igoginomenine)，華青藤堿（SinoAcutine )，短青藤次堿(Acutumidine)，尖青藤堿 (Sinaetine)及雙青藤堿(Diginomenine)，乙基青藤堿(ethylsinomenine)、四氫表小檗堿 (sinactine)、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。
[0004]目前工業生產鹽酸青藤堿多采用堿化水提取工藝，其為在青風藤中加入水及一定 量熟石灰，堿化一段時間，然后加入一定量工業苯，于水浴中回流提取，最后酸化、靜置、析 晶。也有文獻報道介紹青藤堿的提取和純化方法，青風藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調PH值9， 苯在50°C進行逆流萃取，苯提取液以1%鹽酸進行反逆流萃取，活性炭脫色，結晶在熱水中 進行重結晶，得純品。（陳玉昆《中藥提取工藝學》，1992)
[0005] 這幾種方法均使用毒性很大的苯作為提取溶劑，苯為一級有毒溶劑，在制藥行業 已被禁用，而且在溶劑的回收處理方面需通過很繁鎖的工藝才能達到環保要求，而氯仿為 二級有毒溶劑，因而在中藥提取中應盡量避免使用苯及氯仿溶劑。
[0006] 霧化吸入療法是用霧化裝置將霧化制劑如吸入性液體制劑分散成微小的霧滴或 微粒，使其懸浮于氣體中進入呼吸道及肺內，達到快速吸收和局部治療的目的。
【發明內容】
[0007] 本發明目的在于提供一種鹽酸青藤堿吸入性液體制劑及其制備方法。
[0008] 本發明目的是通過如下技術方案實現的：
[0009] 本發明鹽酸青藤堿吸入性液體制劑由如下原料制成：
[0010] 鹽酸青藤堿15~35重量份，亞硫酸氫鈉0.1~3重量份，依地酸二鈉0.1~3重量份， 氯化鈉7_10重量份。
[0011] 本發明鹽酸青藤堿吸入性液體制劑的制備方法可以是：
[0012] 取注射用水，充氮，加入鹽酸青藤堿攪拌使溶解，再加入亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉、 氯化鈉攪拌使溶解，繼續充氮，加入〇. 10~〇. 20 %的活性炭，35~45°C保溫5~15分鐘，過濾 除炭，補充注射用水至1000體積份，檢驗，精濾至溶液澄明，充氮灌封，100~120°C滅菌20~ 40分鐘，即得。
[0013] 本發明鹽酸青藤堿由如下制備方法制成：
[0014] A、提取:青風藤粗粉100~1000重量份，用60~1000 ml的0.1~ImoL/L HCL潤濕0.5 ~8小時，裝滲漉筒，再加入0.1~lm〇L/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6~48小時后，按2~ 5ml/min的速度開始滲漉，6~24小時后停止滲漉，得滲漉液，備用；
[0015] B、上柱洗脫:將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比為1:8-12,上樣速度為2~5倍柱體積/小時，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測 無生物堿斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8~15%氨溶液浸泡樹 脂或者3~10%鹽酸溶液浸泡152型樹脂12小時，再用PH值為8~11的氨水-乙醇溶液洗脫或 152型樹脂用3~10 %鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀 時接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH 為6_8，除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤喊粗品。
[0016] C、精制：去鹽酸青藤堿粗品5~10重量份，用30~120ml的10~95%乙醇或純化水 加熱回流至完全溶解，加入3-6%重量倍的活性炭，保溫回流10-30分鐘，趁熱濾過，濾液濃 縮，冷卻、析晶，過濾，用75-95 %的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿；
[0017] 本發明鹽酸青藤堿由如下制備方法優選：
[0018] A、提取:青風藤粗粉500重量份，用500ml的0.5moL/L HCL潤濕4小時，裝滲漉筒，再 加入0.3m〇L/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬24小時后，按3ml/min的速度開始滲漉，18小時 后停止滲漉，得滲漉液，備用；
[0019] B、上柱洗脫：將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比為1: 10，上樣速度為3倍柱體積/小時，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測無生 物堿斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8~15%氨溶液浸泡樹脂或 者3~10 %鹽酸溶液浸泡152型樹脂12小時，再用PH值為11的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹 脂用6 %鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時接收，接收 洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH為8，除鹽，濃 縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。
[0020] C、精制：去鹽酸青藤堿粗品7重量份，用60ml的95%乙醇或純化水加熱回流至完全 溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用 80 %的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿；
[0021] 所述方法優選B步驟:強陽離子交換樹脂優選001*2.5、001*4,大孔吸附樹脂優選 152型;樹脂徑高比優選1:10;上樣速度優選3倍柱體積/小時;浸泡樹脂優選10%氨溶液(或 5%鹽酸溶液）；以PH值為8~11的氨水-乙醇溶液作為陽離子交換樹脂的洗脫溶液，洗脫液 用鹽酸中和至PH為6~8;5%鹽酸溶液作為152型大孔吸附樹脂的洗脫溶液；
[0022] 優選C步驟:加入4%重量倍活性炭；加熱回流時優選40%，55%，60%，75%或80% 乙醇。
[0023]本發明中鹽酸青藤堿吸入性液體制劑原料可以優選如下：
[0024]鹽酸青藤堿35重量份、亞硫酸氫鈉 4.5重量份、依地酸二鈉 1重量份、氯化鈉 9重量 份；
[0025] 鹽酸青藤堿25重量份、亞硫酸氫鈉 1重量份、依地酸二鈉 0.3重量份、氯化鈉 9重量 份；
[0026] 鹽酸青藤堿20重量份、亞硫酸氫鈉 0.6重量份、依地酸二鈉 0.2重量份、氯化鈉 9重 量份；
[0027] 本發明中鹽酸青藤堿吸入性液體制劑制備方法可以為：
[0028] 取適量的注射用水，充氮，加入處方量鹽酸青藤堿攪拌使溶解;再加入亞硫酸氫 鈉、依地酸二鈉、氯化鈉攪拌使溶解，繼續充氮，加入0.10~0.20 %的活性炭，35~45 °C保溫 8-12分鐘，過濾除炭，補充注射用水至1000體積份，檢驗，精濾至澄明，充氮灌封，100°C滅菌 30分鐘，即得。
[0029] 本發明中鹽酸青藤堿吸入性液體制劑制備方法可以優選為：
[0030] 取適量的注射用水，充氮，加入處方量鹽酸青藤堿攪拌使溶解;再加入亞硫酸氫 鈉、依地酸二鈉、氯化鈉攪拌使溶解，繼續充氮，加入〇. 1 %的活性炭，35~45 °C保溫10分鐘， 過濾除炭，補充注射用水至1000體積份，檢驗，精濾至澄明，充氮灌封，100°C滅菌30分鐘，即 得。
[0031] 本發明所述重量份與體積份的關系為g/ml。本發明可以加入矯味劑等臨床或藥學 可接受的常規輔料。
【附圖說明】
[0032]圖1為裝置圖(數字后單位為mm)。
【具體實施方式】
[0033] 本發明藥物制劑直接作用局部，吸收迅速、充分，藥物用量小，藥物僅為其他給藥 途徑的1/10。全身不良反應小，安全性高，增加了藥物到達病灶的有效濃度，而霧化顆粒有 10%可進入肺內，至Ij達革巴組織的量達90%。
[0034] 本發明液體吸入制劑主要用于口腔和鼻腔，還可以用于治療包括感冒及其他因素 引起咽喉部不適、急慢性咽炎、喉炎、過敏性鼻炎、氣管炎、支氣管哮喘、各種肺炎、慢性阻塞 性肺氣腫等疾病的治療。
[0035] 采用本發明方法制得的吸入性液體制劑可使用合適的噴射霧化器霧化吸入，用于 治療類風濕關節炎、慢性腎炎和肺間質纖維化，取得了意想不到的效果。
[0036] 本發明方法采用通過陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂吸附取代傳統的苯提取及 氯仿提取(萃取)工藝，提取收率高，操作更簡便，克服了有機溶劑用量大，毒性對操作人員 健康及環境造成的危害和污染，減少了有機溶劑的處理過程，更有利于環境保護，減少了工 廠環保設施的投入，有利于環境友好生產。
[0037] 下述實驗案例用于進一步說明本發明但不限于本發明。
[0038] 實驗例1:
[0039] 采用噴射式霧化器霧化吸入實施例2制備的制劑治療類風濕關節炎，患者取坐位 或半坐位，將鹽酸青藤堿吸入性液體制劑2ml用生理鹽水稀釋至5ml，注入噴射式霧化器中， 霧化吸入器接氣口連接氧氣筒或者中心吸氧裝置的輸氧管上，調節氧氣流量6-8L/min。患 者手持霧化器，將霧化吸入口含嘴含入嘴中，吸氣時手指堵住出氣口，緊閉嘴唇深吸氣，呼 氣時松開，吸入15~25min，一日2次。治療類風濕關節炎總有效率達92%。
[0040] 實驗例2:
[0041] 采用噴射式霧化器霧化吸入實施例2制備的制劑治療慢性腎炎，患者取坐位或半 坐位，將鹽酸青藤堿吸入性液體制劑2ml用生理鹽水稀釋至5ml，注入噴射式霧化器中，霧化 吸入器接氣口連接氧氣筒或者中心吸氧裝置的輸氧管上，調節氧氣流量6-8L/min。患者手 持霧化器，將霧化吸入口含嘴含入嘴中，吸氣時手指堵住出氣口，緊閉嘴唇深吸氣，呼氣時 松開，吸入15~25min，一日2次。治療慢性腎炎總有效率達90 %
[0042] 實驗例3:
[0043] 采用噴射式霧化器霧化吸入實施例2制備的制劑治療肺間質纖維化，患者取坐位 或半坐位，將鹽酸青藤堿吸入性液體制劑2ml用生理鹽水稀釋至5ml，注入噴射式霧化器中， 霧化吸入器接氣口連接氧氣筒或者中心吸氧裝置的輸氧管上，調節氧氣流量6-8L/min。患 者手持霧化器，將霧化吸入口含嘴含入嘴中，吸氣時手指堵住出氣口，緊閉嘴唇深吸氣，呼 氣時松開，吸入15~25min，一日2次。治療肺間質纖維化總有效率達95 %。
[0044] 實驗例4:
[0045] 采用噴射式霧化器霧化吸入實施例2制備的制劑治療類風濕關節炎，患者取坐位 或半坐位，將鹽酸青藤堿吸入性液體制劑2ml用生理鹽水稀釋至5ml，注入噴射式霧化器中， 霧化吸入器接氣口連接氧氣筒或者中心吸氧裝置的輸氧管上，調節氧氣流量6-8L/min。患 者手持霧化器，將霧化吸入口含嘴含入嘴中，吸氣時手指堵住出氣口，緊閉嘴唇深吸氣，呼 氣時松開，吸入15~25min，一日2次。治療急性咽炎總有效率達95%。
[0046] 實驗例5:處方工藝篩選
[0047]吸入性液體制劑的處方通常采用注射用水作溶劑，必要時加入少量的乙醇或丙二 醇。輔料包括HCl、NaOH、酒石酸、NaCl等。為增加藥物穩定性，還可以加入亞硫酸氫鈉或 EDTA。
[0048] 鹽酸青藤堿易溶于水，無需添加助溶劑。但鹽酸青藤堿極易氧化，PH過高即可使青 藤堿分解。因此，吸入性液體制劑的PH值應保持在3~4之間，并且加入亞硫酸氫鈉及依地酸 二鈉穩定劑以保證藥物的穩定性。
[0049] 1.1有效部位沉積量測定
[0050] 吸入性液體制劑系指一種或一種以上的藥物，經特殊的給藥裝置，進入呼吸道深 部肺部，發揮局部或全身作用的一種給藥系統。吸入性液體劑中的藥物粒子應非常微細 (0.5~5μπι)，方能到達作用部位，但即便如此，亦僅有1 %~20%的藥物能在有效部位沉積， 發揮療效。因此，英國藥典、美國藥典及中國藥典均規定需要對吸入性液體制劑的有效部位 沉積量進行測定。
[0051] 1.1.1儀器設備及操作
[0052] 采用仿制的TI裝置，見圖1，①橡膠接口采用橡膠塞，根據吸入裝置選用不同的接 口。②塑料螺旋蓋:需開模具制備，目前尚不具備條件，采用橡膠塞時易致裝置不平行，實驗 重現性差，故將此處用玻璃燒結密封。③采用小號聚丙烯濾器改制，用乳膠管與H處垂直管 相接。④模擬喉管：圓底燒瓶及垂直管c處為第一級（stage I)，相當于主支氣管;三角燒瓶 及彎管E，垂直管H處為第二級(stage Π )，相當于肺細支氣管以下部位，即有效部位。
[0053]操作方法：①裝置如圖，應保證兩垂直管平行。②第一級圓底燒瓶處放置接受液 7ml，第二級三角燒瓶處放置接受液30ml，接受液品種與受試樣品有關。③調節G的高度，使 中心凸出處與三角燒瓶底部恰好接觸。④接真空栗，抽氣速度調整為60L · min-1，保證單位 劑量的藥物完全釋放。⑤以空白接受液將彎管E及垂直管處的藥物洗脫，并與三角燒瓶內的 接受液合，測定藥物的含量，計算藥物在第二級處的沉積百分率。
[0054] A-橡膠接頭;B-模擬喉部;C-頸部;D-上部沉積瓶(stage I) ;E_連接管;F-出口，接 真空栗;G-噴口；H-下部測定積瓶(stage Π )
[0055] 1.1.2實驗結果
[0056] 以蒸餾水為接受液，對下列三種處方進行篩選：
[0057]處方1:鹽酸青藤堿35重量份、亞硫酸氫鈉 4.5重量份、依地酸二鈉 1重量份、氯化鈉 9重量份、注射用水適量，制成1000體積份；
[0058]處方2:鹽酸青藤堿25重量份、亞硫酸氫鈉 1重量份、依地酸二鈉 0.3重量份、氯化鈉 9重量份、注射用水適量，制成1000體積份；
[0059] 處方3:鹽酸青藤堿20重量份、亞硫酸氫鈉 0.6重量份、依地酸二鈉 0.2重量份、氯化 鈉9重量份、注射用水適量，制成1000體積份；
[0060] 結果如下表所示。
[0061 ]表1鹽酸青藤堿吸入性液體制劑有效部位沉積量測定（％ )
[0063]根據實驗結果，篩選處方2為最優處方工藝。
[0064] 2、穩定性試驗
[0065] 2.1光照實驗
[0066]取樣品在照度(4500± 500) Ix的條件下放置IOd，分別于0，1，5，IOd取樣，考察其性 狀，測定PH值、主藥(鹽酸青藤堿)含量，由自身對照法測定有關物質含量。采用高效液相法 測定主藥含量，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相，以甲醇-乙二胺（1000:0.1)為流動相， 柱溫為30°C，流速為lml/min，檢測波長為262nm。結果到第IOd時，制劑性狀、PH值、主藥含量 均未見明顯變化，詳見表2。
[0067]表2樣品光照實驗結果
[0069] 2.2高溫實驗
[0070] 取樣品在60°C恒溫水浴中放置IOd，分別于0，1，5，IOd取樣，考察其性狀，測定PH 值、主藥含量，由自身對照法測定有關物質含量。結果到第IOd時，制劑性狀、PH值、主藥含量 均無明顯變化，詳見表3。
[0071]表3樣品高溫實驗結果
[0073] 2.3加速試驗
[0074] 取樣品3批，在溫度(40±2)°C條件下避光放置6個月，分別在第0、1、2、3、6個月取 樣進行性狀考察、PH值測定、主藥含量測定以及微生物限度檢查，各項指標均無明顯變化， 結果詳見表4。
[0075]表4樣品加速試驗結果
[0077] 2.4結論
[0078] 樣品穩定性試驗表明，制得的鹽酸青藤堿吸入性液體制劑形狀穩定，耐高溫，可長 期貯存。
[0079] 實施例1
[0080]鹽酸青藤堿35g、亞硫酸氫鈉4.5g、依地酸二鈉lg、氯化鈉9g;
[0081 ]取適量的注射用水，充氮，加入處方量鹽酸青藤堿攪拌使溶解;再加入亞硫酸氫 鈉、依地酸二鈉、氯化鈉、矯味劑攪拌使溶解，繼續充氮，加入〇. 1 %的活性炭，35~45 °C保溫 10分鐘，過濾除炭，補充注射用水至1000ml，檢驗，精濾至澄明，充氮灌封，100°C滅菌30分 鐘，即得。
[0082] 實施例2
[0083]鹽酸青藤堿25g、亞硫酸氫鈉lg、依地酸二鈉0.3g、氯化鈉9g;
[0084]取適量的注射用水，充氮，加入處方量鹽酸青藤堿攪拌使溶解;再加入亞硫酸氫 鈉、依地酸二鈉、氯化鈉攪拌使溶解，繼續充氮，加入〇. 1 %的活性炭，35~45 °C保溫10分鐘， 過濾除炭，補充注射用水至1000ml，檢驗，精濾至澄明，充氮灌封，100°C滅菌30分鐘，即得。
[0085] 實施例3
[0086]鹽酸青藤堿20g、亞硫酸氫鈉0.6g、依地酸二鈉0.2g、氯化鈉9g;
[0087] 取適量的注射用水，充氮，加入處方量鹽酸青藤堿攪拌使溶解;再加入亞硫酸氫 鈉、依地酸二鈉、氯化鈉攪拌使溶解，繼續充氮，加入〇. 1 %的活性炭，35~45 °C保溫10分鐘， 過濾除炭，補充注射用水至1000ml，檢驗，精濾至澄明，充氮灌封，100°C滅菌30分鐘，即得。
[0088] 實施例1-3鹽酸青藤堿均由如下方法制成：
[0089] 本發明鹽酸青藤堿由如下制備方法優選：
[0090] A、提取:青風藤粗粉500g，用500ml的0.5m〇L/L HCL潤濕4小時，裝滲漉筒，再加入 0.3m〇L/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬24小時后，按3ml/min的速度開始滲漉，18小時后停 止滲漉，得滲漉液，備用；
[0091] B、上柱洗脫：將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比為1: 10，上樣速度為3倍柱體積/小時，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測無生 物堿斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8~15%氨溶液浸泡樹脂或 者3~10 %鹽酸溶液浸泡152型樹脂12小時，再用PH值為11的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹 脂用6 %鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時接收，接收 洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH為8，除鹽，濃 縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。
[0092] C、精制：去鹽酸青藤堿粗品7g，用60ml的95 %乙醇或純化水加熱回流至完全溶解， 加入4%重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用80% 的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿。
【主權項】
1. 一種鹽酸青藤堿吸入性液體制劑，其特征在于由如下原料制成： 鹽酸青藤堿15~35重量份，亞硫酸氫鈉0.1~3重量份，依地酸二鈉0.1~3重量份，氯化 鈉7_10重量份； 所述鹽酸青藤堿由如下方法制成： A、 提取:青風藤粗粉100~1000重量份，用60~1000ml的0.1~ImoL/L HCL潤濕0.5~8 小時，裝滲漉筒，再加入0.1~lm〇L/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6~48小時后，按2~ 5ml/min的速度開始滲漉，6~24小時后停止滲漉，得滲漉液，備用； B、 上柱洗脫：將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比為1:8-12， 上樣速度為2~5倍柱體積/小時，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測無生 物堿斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8~15%氨溶液浸泡樹脂或 者3~10 %鹽酸溶液浸泡15 2型樹脂12小時，再用PH值為8~11的氨水-乙醇溶液洗脫或15 2 型樹脂用3~10 %鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時 接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH為 6_8，除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤喊粗品。 C、 精制：去鹽酸青藤堿粗品5~10重量份，用30~120ml的10~95%乙醇或純化水加熱 回流至完全溶解，加入3-6%重量倍的活性炭，保溫回流10-30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮， 冷卻、析晶，過濾，用75-95 %的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿。2. 如權利要求1所述的吸入性液體制劑，其特征在于其中制劑原料為： 鹽酸青藤堿35重量份、亞硫酸氫鈉4.5重量份、依地酸二鈉1重量份、氯化鈉9重量份。3. 如權利要求1所述的吸入性液體制劑，其特征在于其中制劑原料為： 鹽酸青藤堿25重量份、亞硫酸氫鈉1重量份、依地酸二鈉0.3重量份、氯化鈉9重量份。4. 如權利要求1所述的吸入性液體制劑，其特征在于其中制劑原料為： 鹽酸青藤堿20重量份、亞硫酸氫鈉0.6重量份、依地酸二鈉0.2重量份、氯化鈉9重量份。5. 如權利要求1-4任一所述的吸入性液體制劑，其特征在于其中所述鹽酸青藤堿由如 下方法制成： A、 提取:青風藤粗粉500重量份，用500ml的0.5m〇L/L HCL潤濕4小時，裝滲漉筒，再加入 0.3m〇L/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬24小時后，按3ml/min的速度開始滲漉，18小時后停 止滲漉，得滲漉液，備用； B、 上柱洗脫：將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比為1:10,上 樣速度為3倍柱體積/小時，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測無生物堿 斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8~15%氨溶液浸泡樹脂或者3 ~10 %鹽酸溶液浸泡152型樹脂12小時，再用PH值為11的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹脂 用6 %鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時接收，接收洗 脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH為8，除鹽，濃縮 干燥，得鹽酸青藤堿粗品。 C、 精制：去鹽酸青藤堿粗品7重量份，用60ml的95%乙醇或純化水加熱回流至完全溶 解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用 80 %的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿。6. 如權利要求1-4任一所述的吸入性液體制劑的制備方法，其特征在于該方法為： 取適量的注射用水，充氮，加入處方量鹽酸青藤堿攪拌使溶解;再加入亞硫酸氫鈉、依 地酸二鈉、氯化鈉攪拌使溶解，繼續充氮，加入0.10~0.20 %的活性炭，35~45°C保溫10分 鐘，過濾除炭，補充注射用水至1000體積份，檢驗，精濾至澄明，充氮灌封，l〇〇°C滅菌30分 鐘，即得。7. 如權利要求1-4任一所述的吸入性液體制劑在制備治療咽喉炎、類風濕關節炎、慢性 腎炎或肺間質纖維化的藥物中的應用。8. 如權利要求5所述的吸入性液體制劑在制備治療類風濕咽喉炎、關節炎、慢性腎炎或 肺間質纖維化的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P29/00GK105963283SQ201610429006
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年6月15日
【發明人】滕健, 謝志忻, 文迎藝, 彭祖仁, 許李, 彭曉珊, 王小偉, 周元香, 丁珂, 李璐璐, 仇萍, 黃宇明, 吳飛馳
【申請人】湖南正清制藥集團股份有限公司