胰島素類似物和/或胰島素衍生物的穩定化藥物制劑的制作方法

胰島素類似物和/或胰島素衍生物的穩定化藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了胰島素類似物和/或胰島素衍生物的穩定化藥物制劑。具體地，本申請涉及包含(a)至少一種胰島素類似物和/或衍生物；和(b)Zn(II)；和(c)山梨醇；和(d)任選的魚精蛋白的藥物制劑。
【專利說明】
胰島素類似物和/或胰島素衍生物的穩定化藥物制劑
技術領域
[0001] 本發明涉及至少一種胰島素類似物和/或胰島素衍生物的藥物制劑、用于制備所 述至少一種胰島素類似物和/或胰島素衍生物的藥物制劑的方法以及相關試劑盒。本發明 還涉及至少一種胰島素類似物和/或胰島素衍生物的藥物制劑以及相關試劑盒，其用于治 療糖尿病、高血糖癥，和/或用于降低血糖水平。本發明還涉及醫學裝置，其用于將至少一種 胰島素類似物和/或胰島素衍生物的藥物制劑給藥至動物和/或人類。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種幾乎完全喪失利用葡萄糖的能力的代謝病癥。
[0003] 數十年來，胰島素已被用于治療糖尿病。已開發出數種胰島素制劑，例如胰島素鋅 懸浮液(含有Zn(II))、含有魚精蛋白的制劑等。此外，通過發展出速效胰島素類似物(例如 門冬胰島素 （insulin aspart)、賴脯胰島素 （insulin Iispro)、賴谷胰島素 （insulin glulisine))以及長效胰島素類似物和衍生物(例如地特胰島素 （insulin detemir)、德谷 胰島素 (insulin degludec)、甘精胰島素 (insulin glargin))，活性藥物成分胰島素本身 已經被修飾。速效胰島素制劑通常是胰島素溶液，而長效胰島素制劑可以是含有呈晶體和/ 或無定型形式的胰島素的懸浮液，其中所述形式是通過單獨添加鋅鹽或通過添加魚精蛋白 或通過二者的組合而沉淀的。
[0004] 胰島素制劑的化學和物理穩定性至為重要。胰島素制劑通常是通過使用筆型注射 裝置或胰島素栗來施用的，其中所述胰島素制劑被儲藏在藥筒中，直到整個藥筒變空。胰島 素制劑也可以儲藏在小瓶內，對于制劑的整個儲藏期間的化學以及物理穩定性而言，需要 穩定的制劑。
[0005] 胰島素、胰島素類似物和/或胰島素衍生物的化學和/或物理穩定性極大地取決于 藥物制劑，例如溶劑、pH值與賦形劑。Brange等人(Acta Pharm,Nord.4(3)，pp· 149-158， 1992)公開了與胰島素化學穩定性有關的幾種觀點。W02004/080480公開了包含經酸穩定化 的胰島素的藥物制劑。GB 835，638公開了具有延長效用的胰島素結晶懸浮液。WO 98/56406 公開了穩定的胰島素制劑。US 6,489,292公開了不含苯酚及甲酚的穩定水性胰島素制劑。 US6，211，144公開了用于肺部遞送的穩定濃縮胰島素制劑。Bhatt等（Pharmaceutical Re s ear ch，Vol · 7 ,No ·6，ρρ· 593-599，1990)公開了 肽降解的化學途徑。Pa tel 等 (Pharmaceutical Research ,Vol · 7 ,No · 7，pp · 703-711，1990)公開了肽降解的化學途徑。 Tyler-Cross等（The Journal of Biological Chemistry,Vol.266,No.33,Issue of November 25,pp. 22549-22556,1991)公開了氨基酸序列、緩沖劑以及離子強度對于天冬酰 胺殘基在小肽中去酰胺化的速率與機制的影響。GB 840,870公開了胰島素制劑中的或有關 的改進。US 6,852,694公開了經穩定化的胰島素制劑。Galloway等(Diabetes-The Journal of the American Diabetes Association,Vol .21 ,No .Suppl ·2，pp.637-648,1972)公開了 新形式的胰島素。Jackson等公開了關于中性普通胰島素的幾種觀點（Diabetes-The Journal of theAmerican Diabetes Association,Vol·21,No·4,pp·235-245,1972)〇Lill (Pharmazie in unserer 26；^，?^〇.1，口口.56-61，2001)公開了關于膜島素制劑的一般性觀 點。醫學產品BeHinsunnsH Normal 3mL Pen的德文產品說明書公開了含有人類胰島素、 間甲酚、甘油、水和任選地含有用于PH調節的鹽酸與氫氧化鈉的制劑。醫學產品Actmpicf 的德文產品說明書公開了含有人胰島素、氯化鋅、甘油、間甲酚、水和任選的PH調節用氫氧 化鈉和鹽酸的制劑。醫學產品Lantus is的FDA標簽公開了含有甘精胰島素、鋅、間甲酚、甘油 85 %、聚山梨酯20和注射用水的制劑，其中通過添加鹽酸和/或氫氧化鈉水溶液調節pH至約 4。醫學產品Humalog?的FDA標簽公開了含有賴脯胰島素、甘油、磷酸氫二鈉、間甲酚、氧化 鋅、苯酚和注射用水的制劑，其中通過添加鹽酸和/或氫氧化鈉水溶液調節pH至7.0-7.8。醫 學產品Apidra 1$FDA標簽公開了含有賴谷胰島素、間甲酚、氨丁三醇、氯化鈉、聚山梨酯20 和注射用水的制劑，其中通過添加鹽酸和/或氫氧化鈉水溶液調節pH至7.0-7.8。
[0006] 胰島素、胰島素類似物和/或胰島素衍生物在水性介質中的溶解性取決于PH值。例 如，顯示最低溶解性與等電點接近，所述等電點對于人胰島素來說約在pH 5.3和5.4左右。 可以在低于4或高于7的pH值處觀察到極佳溶解性。但是，胰島素在強酸條件和強堿條件下 遭受降解。因此，含有胰島素、胰島素類似物和/或胰島素衍生物的大多數醫學產品具有 7.2-7.4的pH值，且大多使用緩沖劑來達到pH并將其維持在這個范圍內。
[0007] 目前出乎意料地發現包含至少一種胰島素類似物和/或胰島素衍生物且包含山梨 醇的替代性水性藥物制劑顯示出優異的化學與物理穩定性，使得此水性藥物制劑有資格作 為具有限定儲藏期的醫學產品。

【發明內容】

[0008] 本發明的一個實施方案涉及一種藥物制劑，其包含
[0009] (a)至少一種胰島素類似物和/或衍生物;和
[0010] (b)Zn(II);和
[0011] (c)山梨醇;和 [0012] (d)任選的魚精蛋白。
[0013] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含山梨醇，其存在濃度足以將本發 明的水性藥物制劑的滲透壓調節至以下范圍內：200m0smo Ι/kg至350m0smo Ι/kg、 200m0smol/kg 至30〇111〇81]1〇1/1^、23〇111〇81]1〇1/1^至29〇111〇81]1〇1/1^、或者26〇111〇81]1〇1/1^ 〇
[0014] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑是水性藥物制劑。
[0015] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含至少一種胰島素類似物和/或衍 生物，其具有4.0-6.0、4.5-6.0、4.5-5.5、5.0-5.5、5.0-5.2或5.1的等電點（此卩）。
[0016]在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑具有以下pH值范圍：6.0-9.0、6.5- 8.5、7.0-8.0、7.0-7.8、7.1-7.6，或者7.2、7.3、7.4或7.5，或者7.4。
[0017]在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含至少一種胰島素類似物，其選自 門冬胰島素、賴脯胰島素和/或賴谷胰島素。在一個實施方式中，根據本發明的藥物制劑包 含胰島素類似物，其為賴脯胰島素。在一個實施方式中，根據本發明的藥物制劑包含胰島素 類似物，其為門冬胰島素。在一個實施方式中，根據本發明的藥物制劑包含胰島素類似物， 其為賴谷胰島素。
[0018] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含胰島素衍生物，其選自地特胰島 素和/或德谷胰島素。在一個實施方式中，根據本發明的藥物制劑包含胰島素衍生物，其為 地特胰島素。在一個實施方式中，根據本發明的藥物制劑包含胰島素衍生物，其為德谷胰島 素。
[0019] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含以以下濃度存在的至少一種胰島 素類似物和/或衍生物：I〇U/mL至 1000U/mL、lOU/mL至600U/mL、IOU/mL至300U/mL、50U/mL至 300U/mL或者 100U/mL。
[0020] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含以以下濃度存在的胰島素類似物 和/或衍生物：60 至6000]11]1〇1/1111^、60111]1〇1/1111^至360011111〇1/1111^、6011111〇1/1111^至180011111〇1/1111^、 300nmo I /mL 至 1800nmo I /mL 或者600nmo I /mL 〇
[0021] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含以以下濃度存在的Zn(II): 0·0100mg/mL至0·0600mg/mL、0·0150mg/mL至0·0500mg/mL、0·0150mg/mL至0·0300mg/mL、 0 · 0150mg/mL至 0 · 0200mg/mL、0 · 0190mg/mL至 0 · 0200mg/mL、或者 0 · 0196mg/mL。
[0022] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含氯化鋅(ZnC12)或氧化鋅(ZnO)或 乙酸鋅（無水：C4H6〇4Zn或脫水C 4H6O4Zn X 2H20)。
[0023] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含以以下濃度存在的Zn(II): 0·OlOOmg/lOOU至0·0600mg/100U、0·0150mg/100U至0·0500mg/100U、0·0150mg/100U至 0 · 0300mg/100U、0 · 0150mg/100U至 0 · 0200mg/100U、0 · 0190mg/100U至 0 · 0200mg/100U、或者 0.0196mg/100U〇
[0024] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑還包含氯化鈉。
[0025] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含以以下濃度存在的氯化鈉： 0.Olmg/mL至15mg/mL、0·lmg/mL至15mg/mL、0·lmg/mL至IOmg/mL、lmg/mL至10mg/mL、2·Omg/ mL至10mg/mL、3·0mg/mL至9·Omg/mL、4·0mg/mL至9·0mg/mL、5·0mg/mL至9·0mg/mL、6·0mg/mL 至9·Omg/mL、6·8mg/mL至8·3mg/mL、6·9mg/mL、7·Omg/mL、7·lmg/mL、7·2mg/mL、7·3mg/mL、 7·4mg/mL、7·5mg/mL、7·6mg/mL、7·7mg/mL、7·8mg/mL、7·9mg/mL、8·Omg/mL、8·lmg/mL、 8 · 2mg/mL或 8 · 3mg/mL、或者 6 · 8mg/mL〇
[0026] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑還包含緩沖劑。
[0027] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑還包含緩沖劑，其選自2-氨基-2-羥基 甲基-丙-1，3-二醇(TRIS)、磷酸鹽、檸檬酸或檸檬酸鹽、乙酸及其鹽、甘氨酰甘氨酸和甲硫 氨酸。在一個實施方案中，根據本發明的藥物制劑還包含緩沖劑，其為磷酸鹽或Na 2HPO4或 Na2HP〇4 X 7H20。
[0028] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含以以下濃度存在的魚精蛋白或硫 酸魚精蛋白：0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.32、0.35、0.40、0.45S0.5mg/mL。
[0029] 在另一個實施方案中，本發明的藥物制劑包含穩定劑，其在一個實施方案中是表 面活性劑，去水山梨醇單月桂酸酯的聚氧乙烯衍生物(例如聚山梨醇酯20 )、油酸的聚乙氧 基乙稀(polyethoxyIethylene)衍生物(例如聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆（其為聚氧乙稀-聚 氧丙烯共聚物），或聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其混合物。在另一個實施方案中，所述 穩定劑，在一個實施方案中是表面活性劑，去水山梨醇單月桂酸酯的聚氧乙烯衍生物(例如 聚山梨醇酯20 )、油酸的聚乙氧基乙烯衍生物(例如聚山梨醇酯80 )、泊洛沙姆(其為聚氧乙 烯-聚氧丙烯共聚物），或聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其混合物，以0.01-0.05mg/mL的 濃度或以〇 · 〇 10mg/mL、0 · 015mg/mL、0 · 020mg/mL、0 · 025mg/mL、0 · 03mg/mL，或0 · 02mg/mL 的濃 度存在。
[0030] 在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含超過一種胰島素類似物和/或衍 生物，其中一種胰島素類似物和/或衍生物是速效胰島素，且一種胰島素類似物和/或衍生 物是長效胰島素。在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含選自以下的速效胰島素： 門冬胰島素、賴脯胰島素和/或賴谷胰島素，以及選自以下的長效胰島素:甘精胰島素、地特 胰島素和/或德谷胰島素。
[0031] 在另一個實施方案中，本發明的藥物制劑包含一種或多種其他活性藥物成分。在 一個實施方案中，所述其他活性藥物成分是抗糖尿病劑。在另一個實施方案中，本發明的藥 物制劑包含一種或多種抗糖尿病劑，所述其他活性藥物成分選自下組= GLP-I受體激動劑、 GLP-I受體/胰高血糖素受體雙重激動劑、人FGF-21、FGF-21類似物、FGF-21衍生物、胰島素、 人胰島素、胰島素類似物，以及胰島素衍生物。在另一個實施方案中，本發明的藥物制劑包 含一種或多種選自下組的其他活性藥物成分:胰島素與胰島素衍生物、GLP-UGLP-I類似物 和GLP-I受體激動劑、聚合物結合的GLP-I與GLP-I類似物、GLP1/GIP雙重激動劑、GLPl/胰高 血糖素受體雙重激動劑、PYY3-36或其類似物、胰多肽或其類似物、胰高血糖素受體激動劑 或拮抗劑、GIP受體激動劑或拮抗劑、饑餓素拮抗劑或反向激動劑、類爪蟾肽(Xenin)與其類 似物、DDP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、SGLT2/SGLT1雙重抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、PPAR 雙重激動劑、磺酰脲、氯茴苯酸類(1^〖1；[1：；[111(168)、€[-葡萄糖苷酶抑制劑、胰淀素(&11^1；[11) 與胰淀素類似物、GPR119激動劑、GPR40激動劑、GPR120激動劑、GPR142激動劑、全身性或低 吸收性TGR5激動劑、塞克洛瑟(Cycloset)、11-β-HSD抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、DGAT抑制 劑、蛋白質酪氨酸磷酸酶1抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑、糖 原磷酸化酶抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶 激酶抑制劑、α2_拮抗劑、CCR-2拮抗劑、葡萄糖轉運蛋白-4調節劑、生長激素抑制素受體3激 動劑、HMG-CoA-還原酶抑制劑、貝特類、煙酸及其衍生物、煙酸受體1激動劑、PPAR_(a、γ或 a/ γ )激動劑或調節劑、PPAR-δ激動劑、ACAT抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽酸結合物質、 IBAT抑制劑、MTP抑制劑、PCSK9調節劑、通過肝臟選擇性甲狀腺激素受體β激動劑的LDL受體 上調節劑、HDL-升高化合物、脂質代謝調節劑、PLA2抑制劑、ApoA-I增強劑、膽固醇合成抑制 劑、脂質代謝調節劑、Ω-3脂肪酸及其衍生物、治療肥胖癥的活性物質、如西布曲明 (sibutramine)、特素芬辛（tesofensine)、奧利司他(orlistat)、CB_1受體詰抗劑、MCH-1詰 抗劑、MC4受體激動劑與部分激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑、NPY4激動劑、β-3-激動劑、瘦蛋白 或瘦蛋白模擬物、5HT2c受體激動劑或丁氨苯丙酮（bupropione)/那曲酮（naltrexone) (C0NTRAVE)、丁氨苯丙酮/唑尼沙胺（zonisamide ) (EMPATIC)、丁氨苯丙酮/芬特明 (phentermine)或普蘭林肽(praml intide)/美曲普汀(metre I ept in)的組合、QNEXA (芬特明 +托吡酯(topiramate))、脂酶抑制劑、血管生成抑制劑、H3拮抗劑、AgRP抑制劑、三重單胺攝 取抑制劑（去甲腎上腺素與乙酰膽堿）、MetAP2抑制劑、鈣離子通道阻斷劑地爾硫蕈 (diltiazem)的鼻制劑、針對成纖維細胞生長因子受體4生成的反義寡核苷酸、抗增殖蛋白 (prohibitin)靶向肽-1、用于影響高血壓、慢性心臟衰竭或動脈粥樣硬化的藥物、如血管緊 張素 Π 受體拮抗劑、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞作用高血壓 藥、α-2腎上腺素能受體拮抗劑、中性內肽酶抑制劑、血小板聚集抑制劑。
[0032]在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含超過一種胰島素類似物和/或衍 生物，其中一種胰島素類似物和/或衍生物是速效胰島素，且一種胰島素類似物和/或衍生 物是長效胰島素。在一個實施方案中，所述速效胰島素選自門冬胰島素、賴脯胰島素和/或 賴谷胰島素，且其中所述長效胰島素選自地特胰島素和/或德谷胰島素。
[0033]在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含：（a)3.5mg/mL門冬胰島素;和(b) 31.62mg/mL山梨醇；和（c)l .72mg/mL間甲酸；和（d)l .50mg/mL苯酸；和（e)0.0196mg/mL Zn (II);和（f)0.58mg/mL氯化鈉；和（g)l.88mg/mL Na2HP〇4 X 7H2〇;和(h)調節pH至7.4的氫氧 化鈉和/或鹽酸;和（i)水。
[0034]在另一實施方案中，根據本發明的藥物制劑包含：（a) 3.5mg/mL門冬胰島素;和(b) 31.62mg/mL山梨醇；和（c)l .72mg/mL間甲酸；和（d)l .50mg/mL苯酸；和（e)0.0196mg/mL Zn (11);和（;〇0.5811^/1111^氣化納；和（區）1.8811^/1111^池 2]^：)〇4 17!12〇;和（11)0.111^/1111^至0.511^/ mL魚精蛋白；i)調節pH至pH 7.1-7.6范圍內的氫氧化鈉和/或鹽酸，和(j)水。
[0035] 本發明還提供了一種藥物制劑，其用于治療糖尿病、高血糖癥和/或用于降低血糖 水平。
[0036] 本發明還提供一種制備本發明的藥物制劑的方法，其中所述組分以溶液或懸浮液 的形式混合在一起，調整所需的PH并且用水補足混合物至最終體積。
[0037] 本發明還涉及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發明藥物制劑和醫學裝 置。在一個實施方案中，該醫學裝置選自下組:注射器、胰島素注射系統、胰島素輸注系統、 胰島素栗、胰島素筆型注射裝置。
[0038] 本發明還涉及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫學裝置。在一個實施方案中，該醫學裝置選自下組:注射器、 胰島素注射系統、胰島素輸注系統、胰島素栗、胰島素筆型注射裝置。
[0039] 本發明還涉及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫學裝置，其中所述其他活性藥物成分是抗糖尿病劑。
[0040] 本發明還涉及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫學裝置，其中所述其他活性藥物成分是選自下組的抗糖尿病 劑:GLP-I受體激動劑、GLP-I受體/胰高血糖素受體雙重激動劑、人FGF-21、FGF-21類似物、 FGF-21衍生物、胰島素、人胰島素、胰島素類似物，以及胰島素衍生物。在另一個實施方案 中，本發明藥物制劑包含一種或多種選自下組的其他活性藥物成分:胰島素和胰島素衍生 物、GLP-UGLP-I類似物和GLP-I受體激動劑、聚合物結合的GLP-I與GLP-I類似物、GLP1/GIP 雙重激動劑、GLPl/胰高血糖素受體雙重激動劑、PYY3-36或其類似物、胰多肽或其類似物、 胰高血糖素受體激動劑或拮抗劑、GIP受體激動劑或拮抗劑、饑餓素拮抗劑或反向激動劑、 類爪蟾肽(Xenin)與其類似物、DDP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、SGLT2/SGLT1雙重抑制劑、雙胍 類、噻唑烷二酮類、PPAR雙重激動劑、磺酰脲、氯茴苯酸類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰淀素與 胰淀素類似物、GPR119激動劑、GPR40激動劑、GPR120激動劑、GPR142激動劑、全身性或低吸 收性TGR5激動劑、塞克洛瑟(Cycloset)、11-β-HSD抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、DGAT抑制劑、 蛋白質酪氨酸磷酸酶1抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑、糖原 磷酸化酶抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激 酶抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑、葡萄糖轉運蛋白-4調節劑、生長激素抑制素受體3激動 劑、HMG-CoA-還原酶抑制劑、貝特類、煙酸及其衍生物、煙酸受體1激動劑、PPAR_(a、γ或a/ γ )激動劑或調節劑、PPAR-δ激動劑、ACAT抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽酸結合物質、IBAT 抑制劑、MTP抑制劑、PCSK9調節劑、通過肝臟選擇性甲狀腺激素受體β激動劑的LDL受體上調 節劑、HDL-升高化合物、脂質代謝調節劑、PLA2抑制劑、ApoA-I增強劑、膽固醇合成抑制劑、 脂質代謝調節劑、Ω-3脂肪酸及其衍生物、治療肥胖癥的活性物質如西布曲明、特素芬辛、 奧利司他、CB-I受體拮抗劑、MCH-I拮抗劑、MC4受體激動劑與部分激動劑、ΝΡΥ5或ΝΡΥ2拮抗 劑、ΝΡΥ4激動劑、β-3-激動劑、瘦蛋白或瘦蛋白模擬物、5HT2c受體激動劑或丁氨苯丙酮/那 曲酮(C0NTRAVE)、丁氨苯丙酮/唑尼沙胺(EMPATIC)、丁氨苯丙酮/芬特明或普蘭林肽/美曲 普汀的組合、QNEXA(芬特明+托吡酯）、脂酶抑制劑、血管生成抑制劑、Η3拮抗劑、AgRP抑制 劑、三重單胺攝取抑制劑(去甲腎上腺素與乙酰膽堿）、MetAP2抑制劑、鈣離子通道阻斷劑地 爾硫革的鼻制劑、針對成纖維細胞生長因子受體4生成的反義寡核苷酸、抗增殖蛋白 (prohibitin)靶向肽-1、用于影響高血壓、慢性心臟衰竭或動脈粥樣硬化的藥物、如血管緊 張素 Π 受體拮抗劑、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞作用高血壓 藥、α-2腎上腺素能受體拮抗劑、中性內肽酶抑制劑、血小板聚集抑制劑。
[0041] 本發明還涉及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫學裝置，其中所述試劑盒包含超過一種胰島素類似物和/或 衍生物，其中一種胰島素類似物和/或衍生物是速效胰島素，并且一種胰島素類似物和/或 衍生物是長效胰島素。在一個實施方案中，所述速效胰島素選自下組：門冬胰島素、賴脯胰 島素和/或賴谷胰島素，而其中所述長效胰島素選自下組:甘精胰島素、地特胰島素和/或德 谷胰島素。
[0042] 本發明還涉及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫學裝置，其用于治療糖尿病、高血糖癥和/或用于降低血糖水 平。
[0043] 在另一個實施方案中，本發明還涉及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發 明藥物制劑、至少一種其他活性藥物成分和任選的醫學裝置，其中本發明的藥物制劑和其 他活性藥物成分(在一個實施方案中為抗糖尿病劑)是連續地、分開地、序貫地和/或逐步地 施用的。
[0044] 本發明還涉及使用醫學裝置將所述藥物制劑施用于給動物和/或人的用途。在另 一個實施方案中，所述醫學裝置選自注射器、胰島素注射系統、胰島素輸注系統、胰島素栗、 胰島素筆型注射裝置。
【具體實施方式】
[0045] 如本文所用，除非上下文另有清楚指明，否則單數形式"一個(a)"、"一種(an)"和 "所述(the)"包括復數的指代提述。因此，例如，提及含有"載體"的填充材料包括一種或多 種載體，提及"添加劑"包括提及一種或多種此添加劑。
[0046] 如本文所用，術語"活性藥物成分"（API)包括任何藥學活性的化學或生物化合物 和其任何藥學上可接受的鹽和其任何混合物，其提供一些藥理學作用并被用來治療或預防 病況。例示性的藥學上可接受的鹽包括鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、馬來酸、蘋果酸、抗 壞血酸、檸檬酸、酒石酸、撲酸(pamoic)、月桂酸、硬脂酸，棕櫚酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫 酸、萘磺酸、亞麻酸、亞油酸等等的鹽。如本文所用，術語"活性藥物成分"、"藥物"、"活性 劑"、"活性成分"、"活性物質"和"藥物"意為同義詞，即具有相同的意思。
[0047] 在一個實施方案中，所述活性藥物成分是抗糖尿病劑。抗糖尿病劑的實例能在 Rote Liste 2012第12章中找到。抗糖尿病劑的例子包括但不限于(a)胰島素、胰島素類似 物和胰島素衍生物、（b)胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)及其類似物和受體激動劑、（c)GLP-l/ GIP雙重激動劑，和(d)GLP-l/胰高血糖素受體雙重激動劑，如下文詳細說明。
[0048] (a)胰島素、胰島素類似物和胰島素衍生物
[0049] 胰島素、胰島素類似物和胰島素衍生物的例子包括但不限于甘精胰島素(Lantuf). 賴谷胰島素 (Apidra 、地特胰島素(Levemf)、賴脯胰島素:(Humalog's'/LiprologlS')、德谷胰島 素（Tresiba e)、門冬胰島素(NovoLog?/NovoRapid?):、基礎胰島素和類似物（例如 LY2605541、LY2963016)、聚乙二醇化賴脯胰島素、Humulin"、Linjeta"、SuliXerT、 NN1045、胰島素加 Sjffillin?、速效和短效胰島素胰島素（例如Linjeta?、PH20胰島素、NN1218、 HinsBet?'1:)、口服、可吸入、經皮與舌下胰島素（例如Exubera?、Nasuliii0y、Afrezza#、特戈 胰島素 （insulin treg〇pil)、TPM-02/胰島素、Capsulin'OraUlyn"、Cobalamin'口服 胰島素、0RMD-0801、NN1953、VIAtd>?)。另外還包括那些通過雙功能性接頭結合到白蛋白 或另一蛋白質的胰島素衍生物。
[0050] (b)胰高血糖素樣肽-UGLP-I)、GLP-1類似物和GLP-I受體激動劑
[00511 GLP-1、GLP-1類似物和GLP- 1受體激動劑的例子包括但不限于利西拉肽 (Iixisenatide )(AVE0010/Ζ?) 10/LyxumiaK)、艾塞那肽（exenat ide/毒蜥外泌肽-4 (exendin-4))(Byetta_7BydureonVrrCA 650,利拉魯肽（liraglutideV'Victoza"1)、塞馬 魯肽（semaglutide)、他司魯肽（taspoglutide)、阿必魯肽（albiglutide)、多拉魯肽 (如1381扯1(16)1毒蜥外泌肽-4、(^(：-1134-?(：、？8-1023、1113-054、腿-11260(：、01-3、61^-1 Eligen、0RMD-0901、NN9924、Nodexen、Viador-GLP-l、CVX-096、ZY0G-l、ZYD-l、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN和胰高血糖素-XTEN、AMX-8089+VRS-859和聚合物結合的GLP-I和GLP-I類似物。
[0052] (c)GLP_l/GIP 雙重激動劑
[0053] 例如：MAR701、MAR-709、BHM081/BHM089/BHM098)。
[0054] (d)GLP-l/胰高血糖素受體雙重激動劑
[0055] GLP-I/胰高血糖素受體雙重激動的例子包括但不限于0AP-189(PF-05212389、 TKS-1225)、TT-401/402、ZP2929、LAPS-HM0XM25、M0D-6030)。
[0056] 可納入本發明藥物制劑的其他適合的活性藥物成分包括但不限于下列：
[0057] 其他胃腸肽，如肽YY 3-36(PYY3-36)或其類似物和胰多肽(PP)或其類似物。
[0058] 胰高血糖素受體激動劑或詰抗劑、GIP受體激動劑或詰抗劑、饑餓素詰抗劑或反向 激動劑及類爪蟾肽及其類似物。
[0059] 二肽基肽酶-iv(dpp-4)抑制劑，例如:阿格列汀(alogliptinyNesina'利拉列汀 (Iiiiag 丨 ipiinVBT-丨 3 5(VOr 丨 JeRrZTrajema1VTratijemZ 西格列汀（Sitagliptin)ZJamiviaii/Xelevia?/Tfesa你 1?、西格列汀 + 二甲雙胍 / Jaiiume丨1VVelmel:iaK、埃達列汀（aildagliptin)、阿拉格列汀（anagliptin)、艾美列汀 (aemigliptin)、替格列汀（tenegliptin)、美羅利汀（melogliptin)、曲格列汀 (trelagliptin)、DA-1229、MK-3102、KM-223、KRP-104和Ari-2243。
[0060] 鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，例如：卡格列凈（canagliflozin)、達 格列凈(dapaglif Iozin)、瑞格列凈(remoglif Iozin)、舍格列凈（serglif Iozin)、艾帕列凈 (empagliflozin)、伊格列凈（ipragliflozin)、托格列凈（tofogliflozin) (R0-4998452)、 魯格列凈（Iuseogliflozin)、LX_4211、埃格列凈（ertugliflozin) (PF-04971729)、EGT-0001442和DSP-3235。
[0061] SGLT2/SGLT1 雙重抑制劑。
[0062] 雙胍類（例如二甲雙胍、丁雙胍(buformin)、苯乙雙胍(phenformin))、噻唑燒二酮 類(thiazolidinediones)(例如吡格列酮(pioglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、羅 格列酮(1'0 8181；^320116)、曲格列酮（1：1'081；^320116))、？?41?雙重激動劑（例如阿格列扎 (aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar))、磺酰脲(例如甲苯 磺丁脲（tolbutamide )、格列本脲（glibenclamide)、格列美脲（glimepiride)格 列甲嗪（g I i P i z i d e ))、氯茴苯酸類（例如納格列奈（n a t e g I i n i d e )、瑞格列奈 (repaglinide)、米格列奈（mitiglinide))、a -葡萄糖苷酶抑制劑（例如阿卡波糖 (acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose))、胰淀素和胰淀素類似物(例 如普蘭林肽/SymlinK)。
[0063] G蛋白偶聯受體 119(GPR119)激動劑 H^l^nGSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ARRY-981)。
[0064] GPR40 激動劑（例如 TAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。
[0065] GPRl 20激動劑和GPRl 42激動劑。
[0066]全身性或低吸收性的TGR5 (GPBARI = G蛋白偶聯-膽酸受體1)激動劑（例如預丁-777、XL-475、SB756050)。
[0067] 溴麥角環肽（bromocriptine)/Cyclosetι(、11-β_羥基類固醇脫氫酶（ΙΙ-β-HSD) 抑制劑（例如 LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、 葡萄糖激酶活化劑（例如 PF-04991532、TTP-399、GKl-399、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、 ZYGK1)、二酰甘油0-酰基轉移酶(DGAT)抑制劑（例如普迪史塔(pradigastat)(LCQ-908)、 LCQ-908)、蛋白酪氨酸磷酸酶1抑制劑(例如曲度奎明（tr〇dusquemine)，葡萄糖-6-磷酸酶 抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑、 糖原合成酶激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α2腎上腺素能受體拮抗劑、2型C-C趨化 因子受體(CCR-2)拮抗劑、葡萄糖轉運蛋白-4調節劑和生長抑制素受體3激動劑(例如MK-4256) 〇
[0068] -種或多種降脂劑還適于作為活性藥物成分，諸如例如：3_羥基-3-甲基戊二酰 基-輔酶-A-還原酶(HMG-CoA-還原酶)抑制劑（例如辛伐他汀（s imvas tat in)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin))、貝特類(例如苯扎貝特(bezafibrate)、非 諾貝特(fenofibrate))、煙酸及其衍生物(例如煙酸，包括煙酸的緩釋制劑）、煙酸受體1激 動劑(例如GSK-256073)、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR-) (α，γ或α/ γ )激動劑或調 節劑(例如阿格列扎(aleglitazar))、PPAR4激動劑、乙酰基-CoA-乙酰基轉移酶(ACAT)抑 制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))、膽固醇吸收抑制劑(例如依折麥布(ezetimibe))、膽酸-結合物質（例如考來稀胺(cholestyramine )、考來維侖(colesevelam))、回腸膽酸轉運抑制 劑（IBAT)(例如GSK-2330672)、微粒體三酰甘油轉運蛋白（MTP)抑制劑（例如洛美他派 (Iomitapide) (AEGR-733)、SLx_4090、格諾他派(granotapide))、9型蛋白質原轉換酶枯草 桿菌蛋白酶/kexin(PCSK9)調節劑 @l^nREGN727/SAR236553、AMG-145、LGT-209、PF-04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、 IB20、LGT-210、1D05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)、LDL受體上調節劑，例如肝臟選擇 性甲狀腺激素受體β激動劑（例如伊羅替羅（eprot irome) (KB-2115)、MB07811、蘇比替羅 (sobetirome)(QRX-431)、VIA-3196、ZYTl)、HDL-升高化合物，如:CETP 抑制劑（例如托徹普 (torcetrapib)、阿那徹普（anacetrapib) (MK0859)、達塞曲匹（dalcetrapib)、依塞曲匹 (evacetrapib)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995、R-1658、LY-2484595)或 ABCl 調節劑、脂質代 謝調節齊丨J(例如81^-823778、丁八?-301、0乩-21994、0乩-21995)、磷脂酶八2(?1^2)抑制齊丨」（例 如達普拉迪(darapladib)/Tyrisa 伐瑞拉迪（var e sp lad i b)、瑞拉帕地（r i I ap I ad i b))、 ApoA-I 增強劑（例如 RVX-208、CER-001、MDC0-216、CSL-112、VRX-HDL、VRX-1243、VIRxSYS)、 膽固醇合成抑制劑（例如ETC-1002)和脂質代謝調節劑（例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)和Ω-3脂肪酸及其衍生物（例如伊考沙噴乙酯（icosapent ethyl) (AMRlOl )、Epanova'K、AKR-063、NKPL-66)。
[0069] 可納入藥物制劑中的其他適合的活性藥物成分包括一種或多種用于治療肥胖癥 的活性物質，包括但不限于：
[0070] 西布曲明（sibutramine)、特索芬辛（tesofensine)、奧利司他(orlistat)、大麻素 (cannabinoid)受體I(CBl)拮抗劑(例如TM-38837)、黑色素濃縮激素(MCH-I)拮抗劑(例如 81^-830216^1^-127158(3))、]\?：4受體激動劑和部分激動劑(例如420-2820、1?1-493)、神經 肽Y5(NPY5)或NPY2拮抗劑（例如韋利貝特（velneperit)、S-234462)、NPY4激動劑（例如PP-l420)、β-3-腎上腺素能受體激動劑、瘦蛋白或瘦蛋白模擬物、5-羥基色胺2 C(5HT2C)受體的 激動劑(例如氯卡色林(Iorcaserin))，或丁氨苯丙酮/那曲酮、丁氨苯丙酮/P坐 尼沙胺（Empati，)、丁氨苯丙酮/芬特明或普蘭林肽/美曲普汀、芬特明/托吡酯 (Qsymia?)的組合、脂酶抑制劑(例如西替利司他(cetilistat)/Cametor?)、血管生成抑制劑 (例如ALS-L1023)、組胺H3拮抗劑（例如HPP-404)、AgRP(野鼠相關蛋白（agouti related protein))抑制劑(例如TTP-435)、三重單胺攝取抑制劑(多巴胺、去甲腎上腺素和血清素再 攝取）（例如特索芬辛）、甲硫氨酸氨肽酶2(MetAP2)抑制劑(例如貝洛拉尼(beloranib))、·丐 離子通道阻斷劑地爾硫革的鼻制劑（例如CP-404)和針對成纖維細胞生長因子受體4 (FGFR4)生成的反義寡核苷酸（例如ISIS-FGFR4RX)或抗增殖蛋白靶向肽_1(例如 Adipotidd
[0071] 可納入藥物制劑的更多適合的活性藥物成分包括但不限于：
[0072] 血管緊張素 I I受體拮抗劑（例如替米沙坦（te lmisartan)、坎地沙坦 (candesartan)、繳沙坦（valsartan)、氯沙坦（Iosartan)、依普沙坦（eprosartan)、厄貝沙 坦（irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、他索沙坦（tasosartan)、齊沙坦(azilsartan))、 血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑、內皮素轉換酶(ECE)抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、 中樞作用的高血壓藥、α-2-腎上腺素能受體拮抗劑、中性內肽酶抑制劑、血小板聚集抑制劑 或其組合是適宜的。
[0073] 如本文所用，術語"胰島素的類似物"及"胰島素類似物"意指這樣的多肽，其具有 在形式上衍生自天然形成的胰島素結構（例如人胰島素結構）的分子結構，并通過缺失和/ 或替換至少一個存在于天然形成的胰島素中的氨基酸殘基和/或添加至少一個氨基酸殘基 而形成。添加和/或替換的氨基酸殘基可以是可編碼氨基酸殘基或其他天然存在的殘基或 是純合成的氨基酸殘基。胰島素類似物的例子包括但不限于下列：（i)"門冬胰島素"是通過 重組DNA技術形成的，從而使人胰島素中的氨基酸B28(即人胰島素 B鏈中的第28號氨基酸） (其為脯氨酸)被取代為天冬氨酸；（ii) "賴脯胰島素"是通過重組DNA技術形成的，從而使人 胰島素 B鏈的C末端倒數第二個賴氨酸和脯氨酸發生顛倒(人胰島素:ProB28LysB29;賴脯胰島 素:Ly SB28Pr〇B29);(iii) "賴谷胰島素"與人胰島素的不同之處在于位置B3處的氨基酸天冬 酰胺被取代為賴氨酸，而位置B29中的賴氨酸被取代為谷氨酸；（iv) "甘精胰島素"與人胰島 素的不同之處在于位置A21處的天冬酰胺被取代為甘氨酸，而B鏈在羧基末端處延長了兩個 精氨酸。
[0074] 如本文所用，術語"水性"意指溶劑為水的溶液和/或其中外相為水的懸浮液和/或 其中分散或連續相為水的乳液。
[0075] 如本文所用，術語"緩沖劑"意指在添加另一酸或堿之后，用于維持溶液、懸浮液 和/或乳液酸度(pH)接近選定數值的弱酸或弱堿。緩沖劑的功能是當添加酸或堿至溶液后 防止pH值快速變化。在水性溶液、懸浮液和/或乳液中，緩沖劑以弱酸和其共輒堿的混合物 或以弱堿和其共輒酸的混合物存在。緩沖劑的例子包括但不限于下列:碳酸氫鈉;乙酸或乙 酸鹽(例如乙酸鈉、乙酸鋅）；硼酸或硼酸鹽;N-環己基-2-氨基乙磺酸(CHES)或其鹽;3_[[1， 3-二羥基-2-(羥基甲基）丙-2-基]氨基]丙-1-磺酸（TAPS)或其鹽；2-(N-嗎啉基）乙磺酸 (MES)及其鹽;哌嗪-N，N'_雙(2-乙磺酸(PIPES)及其鹽;N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙烷-磺酸 (ACES)及其鹽；氯化膽胺；BES; 2_[ [ 1，3-二羥基_2_(羥基甲基）-丙_2_基]氨基]乙橫酸 (TES)及其鹽;2-[4-(2_羥基乙基）哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)及其鹽；乙酰氨基甘氨酸;N-(2-羥基-1，1-雙(羥基-甲基）乙基)甘氨酸（tricine):甘氨酰胺；2-(雙(2-羥基乙基)氨基 乙酸(bicine)及其鹽；丙酸鹽：3-[[1，3_二羥基-2-(羥基甲基）丙-2-基]-氨基]-2-羥基-丙-1-磺酸(TAPSO)及其鹽;3-嗎啉基丙-1-磺酸(MOPS)及其鹽:鹽水-檸檬酸鈉(SSC)緩沖 劑；2-氨基-2-羥基甲基-丙-1，3-二醇（同義詞：TRIS、tr isamine、THAM、緩血酸胺 (tromethamine)、氨丁三醇（trometamol)、氨基丁三醇（tromethane));梓檬酸或梓檬酸鹽 (例如檸檬酸鈉）；磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鉀、磷酸二鉀、磷酸二氫鉀和/ 或任何其他含有磷酸鹽的緩沖劑。
[0076] 氨基酸(具有游離堿性或酸性官能團，例如甲硫氨酸、精氨酸)或肽(具有游離堿性 或酸性官能團）也可用作緩沖劑。如本文所用，術語"緩沖劑"也包括氨基酸、肽和蛋白質。因 為胰島素類似物和/或胰島素衍生物和/或魚精蛋白是肽或肽衍生物（即都包含帶有游離堿 性或酸性官能團的氨基酸），它們也可以具有某些緩沖能力，即也可被視為緩沖劑。
[0077] 如本文所用，術語"速效胰島素"或"短效胰島素"意指胰島素類似物和/或胰島素 衍生物，其中胰島素介導的作用在5至15分鐘內開始并且持續有活性3至4小時。速效胰島素 的例子包括但不限于下列：（i)門冬胰島素；（ii)賴脯胰島素和(iii)賴谷胰島素。
[0078] 如說明書和本說明書的權利要求通篇所用，詞語"包含"和詞語的變化體，如"包 括"和"含有"，不意欲排除其他添加物、組分、整數或步驟。
[0079]如本文所用，術語"胰島素的衍生物"和"胰島素衍生物"意指這樣的多肽，其具有 形式上衍生自天然形成的胰島素結構(例如人胰島素結構）的分子結構，其中一個或多個有 機取代基(例如脂肪酸)結合至一個或多個氨基酸。任選地，天然形成的胰島素中形成的一 個或多個氨基酸可能已被缺失和/或被其他氨基酸(包括非編碼氨基酸)取代，或氨基酸(包 括非編碼氨基酸）被添加至天然形成的胰島素。胰島素衍生物的例子包括但不限于下列： (i)"地特胰島素"與人胰島素的不同在于位置B30中的C末端蘇氨酸被移除且脂肪酸殘基 (肉豆蔻酸）附接至位置B29中賴氨酸的ε-氨基官能性。（ii) "德谷胰島素"與人胰島素的不 同在于從B鏈缺失了最后一個氨基酸且在于添加了從LysB29到十六碳二酸的谷氨酰基連接。
[0080] 如本文所用，術語"FGF-21"意指"成纖維細胞生長因子21'FGF-21化合物可以是 人FGF-21、FGF-21的類似物(稱為"FGF-21類似物"）或FGF-21的衍生物（稱為"FGF-21衍生 物"）。
[0081] 如本文所用，術語"制劑"意指以預定量或比例包含指定成分的產品，以及任何直 接或間接地通過將預定量的指定成分進行組合而產生的產品。關于藥物制劑，這個術語包 括了包含一種或多種活性成分，和包含惰性成分的任選載體的產品，以及任何直接或間接 地由任意兩種或更多種成分組合、復合或聚集，或者由一種或多種成分分解，或由一種或多 種成分的其他類型的反應或相互作用產生的產品。一般而言，可以通過使活性藥物成分(即 胰島素的類似物和/或衍生物)和液體載體或細分的固體載體或兩者同時均勻地聯合以制 備藥物制劑，然后，若有必要，使產品成形為所要的制劑。藥物制劑包含足夠的活性藥物成 分以對疾病的進展或狀況產生所要的作用。如本文所用，術語"制劑"可意指溶液以及懸浮 液或乳液。如本文所用，術語"制劑"和"組合物"表示同義詞，即具有相同意思。藥物組合物 是遵循制藥技術的常規技術來制造的，其涉及視情況而混合、填充以及溶解成分，產生所要 的口服、非經腸、直腸、經皮或局部產品。
[0082]如本文所用，術語"GLP-1受體激動劑"意指對胰高血糖素樣肽-1受體具有激動活 性的化合物。GLP-I受體激動劑的例子包括，但不限于下列:艾塞那肽(exenatide/毒蜥外泌 肽-4)、利拉魯肽、利西拉肽、多拉魯肽、阿必魯肽、塞馬魯肽、他司魯肽、r毒蜥外泌肽-4、 CJC-I134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-1 Eligen、0RMD-0901、NN9924、 Nodexen、Viador-GLP-I、CVX-096、ZY0G-1、ZYD-I、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、 DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN 和胰高血糖素-XTEN、AMX-8089+VRS-859 和 聚合物結合的GLP-I和GLP-I類似物。
[0083]如本文所用，術語"GLP-1受體/胰高血糖素受體雙重激動劑"意指對GLP-I受體和 胰高血糖素受體都具有激動活性的化合物。GLP-I受體/胰高血糖素受體雙重激動劑的例子 包括但不限于下列：胃泌酸調節素、MAR701、MAR-709,和BHM081/BHM089/BHM098。
[0084] 如本文所用，術語"人胰島素"意指一種其結構和特性已為人所熟知的人激素。人 胰島素具有兩條多肽鏈(鏈A和B)，通過半胱氨酸殘基之間的二硫橋而連結，即A鏈和B鏈。A 鏈是21個氨基酸的肽，而B鏈是30個氨基酸的肽，兩條鏈通過三個二硫橋連結:一個在A鏈的 位置6和11的半胱氨酸之間;第二個在A鏈位置7的半胱氨酸和B鏈位置7的半胱氨酸之間；而 第三個在A鏈位置20的半胱氨酸和B鏈位置19的半胱氨酸之間。
[0085] 如本文所用，術語"包括"用來表示"包括但不限于"。"包括"以及"包括但不限于" 是可以交換使用的。
[0086]如本文所用，術語"等電點"（pi、IEP)指的是這樣的pH值，在所述pH值處特定分子 不帶凈電荷。等電點可以通過使用等電聚焦來測定，等電聚焦是一種通過不同分子的等電 點來分離它們且為本領域所熟知的技術。也可以計算等電點（參見例如Levene and Si_s， 'Calculation ofisoelectric point'J.Biol.Chem.，1923，pp.801_813)〇
[0087] 如本文所用，術語"試劑盒"指的是包含一個包裝或一個或多個分開包裝的產品 (藥品、多部分試劑盒），所述包裝或分開包裝是下列的包裝或分開包裝：
[0088] (i)含有活性藥物成分的藥物制劑和至少一種另外的活性藥物成分和任選的醫學 裝置。所述至少一種另外的活性藥物成分可存在于所述藥物制劑中，即該試劑盒可包含一 個或多個包裝，其中每個包裝各包含一種藥物制劑，所述藥物制劑包含兩種或更多種活性 藥物成分。所述另外的活性藥物成分也可以存在于其他藥物制劑中，即該試劑盒可包含分 開包裝的兩種或更多種藥物制劑，其中每個藥物制劑各含有一種活性藥物成分。
[0089] 或
[0090] (ii)含有活性藥物成分的藥物制劑和醫學裝置。
[0091] 試劑盒可僅含有一個包裝或可包含一個或多個分開包裝。例如，該試劑盒可以是 一種含有兩個或更多個小瓶的產品（例如藥品），所述小瓶各自含有限定的藥物制劑，其中 各藥物制劑含有至少一種活性藥物成分。例如，該試劑盒可包含(i)含有限定藥物制劑的小 瓶，和（ii)其他片劑、膠囊、粉劑或任何其他口服劑型，其含有至少一種另外的活性藥物成 分。試劑盒可進一步包含包裝說明書，其具有關于如何施用所述藥物制劑和所述至少一種 另外的活性藥物成分的說明。
[0092] 如本文所用，術語"醫學裝置"表示用于診斷、預防或治療其他病況的疾病，且不是 通過在體內或對身體的藥理學作用來達到其目的的儀器、設備、植入物、體外試劑或類似或 相關物品。如本文所用，醫學裝置可以是注射器、胰島素注射系統、胰島素輸注系統、胰島素 栗或胰島素筆型注射裝置。如本文所用，醫學裝置可以是以機械或機電的方式驅動的。 [0093]如本文所用，除非另有具體指明，否則連詞"或"是以"和/或"的包含意義來使用 的，并且不排除"任一(either)/或是(or)"的意義。
[0094]如本文所用，術語"pH"和"pH值"指的是在溶液中的氫離子活性的倒數的十進制對 數。
[0095]如本文所用，術語"藥物的（pharmaceutical)"指的是意欲用于疾病的醫學診斷、 治愈、治療和/或預防中。
[0096] 如本文所用，術語"藥學上可接受的"指的是哺乳動物或人在生理上耐受良好的。
[0097] 如本文所用，術語"魚精蛋白"指的是一種強堿性肽的混合物。它最初分離自鮭魚 和其他種類的魚的精子，但現在主要通過生物技術以重組的方式來生產。其含有超過三分 之二的L-精氨酸。因為魚精蛋白包含帶有游離堿性側鏈的氨基酸，其具有一定的緩沖能力 并因此被認為是一種緩沖劑。魚精蛋白能以硫酸魚精蛋白和鹽酸魚精蛋白來使用。
[0098] 濃度、數量、溶解度、粒徑、波長、pH值、重量、分子量、百分比和其他數值日期在本 文可以范圍的形式來表示或呈現。應理解，這樣一種范圍形式僅供方便和簡潔之用且應靈 活地解釋為不僅包括作為范圍界限而明確記載的數值，也包括該范圍內所涵括的所有個體 數值或子范圍，如同各個數值和子范圍已明確記載。
[0099] 如本文所用，術語"長效胰島素"指的是胰島素類似物和/或胰島素衍生物，其中胰 島素介導的作用在0.5至2小時內開始并持續具有活性約或超過24小時。速效胰島素的例子 包括但不限于下列：（i)甘精胰島素：（ii)地特胰島素和(iii)德谷胰島素。
[0100]如本文所用，術語"穩定性"指的是活性藥物成分(具體而言是胰島素類似物和/或 衍生物)的化學和/或物理穩定性。穩定性測試的目的在于提供活性藥物成分或劑型的品質 在各種環境因素（如溫度、濕度和光)影響下如何隨時間改變的證據，并且確立活性藥物成 分或劑型的儲藏期限和建議儲藏條件。穩定性研究可包括測試活性藥物成分在儲藏期間對 變化敏感且可能影響品質、安全性和/或效力的那些屬性。測試可酌情覆蓋物理、化學、生物 和微生物因素、防腐劑含量(例如抗氧化劑、抗微生物防腐劑）以及功能測試(例如用于劑量 遞送系統）。分析程序可以是經充分證實的，并且表明穩定性。一般來說，活性藥物成分和/ 或劑型的穩定性的顯著改變定義如下：
[0101] ?在測定中相對于其起始值有5%變化;或當使用生物或免疫程序時，不符合效力 的接受標準；
[0102] ?任何超過其接受標準的降解產物；
[0103] ?不符合外觀、物理屬性和功能性測試的接受標準（例如顏色、相、分離、再懸浮 性、結塊、硬度、每次動作(actuation)的劑量遞送）；但是，在加速條件下可預期有一些物理 屬性(例如栓劑軟化、乳霜融化)的變化；
[0104] 以及，對于劑型是適當的：
[0105] ?不符合對于pH的接受標準;或
[0106] ?不符合對于12個劑量單位溶解的接受標準。
[0107] 明顯的變化也可以在穩定性評估開始之前針對已確立的接受標準進行評估。
[0108] 接受標準可來源于專著(例如歐洲藥典、美國藥典、英國藥典或其他的專著），以及 來源于臨床前和臨床研究中使用的藥物產品和活性藥物成分的分析批次。提出并證明可接 受界限，應考慮在臨床前和臨床研究中使用的材料中所觀察到的水平。產品特性可以是溶 劑/懸浮液的目測外觀、純度、顏色以及澄清度、溶液中的可見顆粒，和pH。作為非限制性例 子，門冬胰島素制劑的合適的接受標準顯示如下：
[0109] 測試項目 臨床試驗的接受標準 溶液的外觀(目測） -澄清度和乳濁程度 "監測 -著色程度 "監測 測定門冬胰島素單位(HPLC) 90.0門冬胰島素單位/mL至110.0門冬胰島素單 位/mL 相關雜質(HPLC) _ B28isoAsp門冬胰島素 _等于或低于2.5% -A21Asp門冬胰島素、B3Asp門冬胰等于或低于5.0% 島素和B3isoAsp門冬胰島素的總和 -任何其他未指明、未定義的雜質等于或低于2.0%_ -其他雜質的總和__等于或低于3.5°/〇_ 高分子量蛋白質(HPSEC) ^等于或低于1.5% pH 7.0 - 7.8 穎粒物質(可見顆粒） "實際上無可見顆粒 顆粒物質(顯微鏡可見顆粒) 每個容器的顆粒數目: 等于或大于10 μηι:等于或低于6000 等于或大于25 μπι:等于或低于600 測定間甲:!紛. 〗,5.5 - 1,89. [mg/mL] 測定笨酚 1.35 - 1.65 [mg/mL] 鋅(Zn(-n) ) (AAS) I每100單位門冬胰j?素低于40肫
[0110] 上面顯示的接受標準是基于專著的接受界限值(例如英國藥典第III卷2012或藥 典論壇第36(6)卷，201011-12月）和/或來源于開發胰島素制劑的廣泛經驗。
[0111] 如本文所用，術語"治療"指的是對哺乳動物(例如人)病況或疾病的任何治療，且 包括：（1)抑制疾病或病況，例如制止其進展，（2)減輕疾病或病況，即，引起病況減退，或(3) 中止疾病的癥狀。
[0112] 如本文所用，測量單位"U"和/或"國際單位"指的是胰島素的降血糖活性且(根據 世界健康組織，WHO)定義如下：IU對應于高度純化胰島素的如下量(如WHO定義），該量足以 在1小時內將兔(體重為2-2.51^)的血糖水平降低至5〇11^/10〇1^并在2小時內降低至4〇11^/ 100mL。對于人膜島素而言，IU 對應于約 35yg(Lill，Pharmazie in unserer Zeit，No.l, pp. 56-61，2001)。對于門冬胰島素而言，IOOU對應于3.5mg(產品信息NovoRapi(廣）。對于 賴脯胰島素而言，100U對應于3.5mg(產品信息Humaiogli)。對于賴谷胰島素而言，100U對 應于3.49mg (產品信息Apidra?藥筒）。對于地特胰島素而言，IOOU對應于14.2mg (產品信息 Levemir?)。對于甘精胰島素而言，IOOU對應于3.64mg (產品信息Lantus?)。
[0113] 本發明的其它實施方案包括以下：
[0114] 在一個方面中，本發明提供了一種藥物制劑，其包含(a)至少一種胰島素類似物 和/或衍生物;和(b)Zn(II);和(c)山梨醇;和(d)任選的魚精蛋白。
[0115] 在一個方面中，本發明的藥物制劑是水性藥物制劑。
[0116]在一個方面中，本發明的藥物制劑具有6.0至9.0范圍內的pH值。
[0117]在一個方面中，本發明的藥物制劑具有7.0至7.8范圍內的pH值。
[0118] 在一個方面中，本發明的藥物制劑包含胰島素類似物，其選自門冬胰島素、賴脯胰 島素和賴谷胰島素。
[0119] 在一個方面中，本發明的藥物制劑包含胰島素衍生物，其為地特胰島素和/或德谷 膜島素。
[0120] 在一個方面中，本發明的藥物制劑包含胰島素類似物和/或衍生物，其以lOU/mL至 lOOOU/mL的濃度存在。
[0121] 在一個方面中，本發明的藥物制劑包含Zn(II)，其以0.0100至0.0600mg/100U所述 胰島素類似物和/或衍生物的濃度存在。
[0122] 在一個方面中，本發明的藥物制劑還包含氯化鈉。
[0123] 在一個方面中，本發明的藥物制劑包含氯化鈉，其以0.01至6. Omg/mL的濃度存在。
[0124] 在一個方面中，本發明的藥物制劑包含魚精蛋白，其以0.1至0.5mg/mL的濃度存 在。
[0125] 在一個方面中，本發明的藥物制劑包含一種或多種其它活性藥物成分。
[0126] 在一個方面中，本發明的藥物制劑包含其它活性藥物成分，其為抗糖尿病劑。
[0127] 在一個方面中，本發明的藥物制劑包含其它活性藥物成分，其為選自以下的抗糖 尿病劑：（a)GLP-l受體激動劑；（b)GLP-l受體/胰高血糖素受體雙重激動劑；（c)人FGF-21; (d)FGF-21類似物；（e)FGF-21衍生物；（f)胰島素；（g)人胰島素；（h)胰島素類似物;和⑴胰 島素衍生物。
[0128] 在一個方面中，本發明的藥物制劑包含超過一種胰島素類似物和/或衍生物，其中 一種胰島素類似物和/或衍生物是速效胰島素，且一種胰島素類似物和/或衍生物是長效胰 島素。
[0129] 在一個方面中，本發明的藥物制劑包含超過一種胰島素類似物和/或衍生物，其中 一種胰島素類似物和/或衍生物是速效胰島素，且一種胰島素類似物和/或衍生物是長效胰 島素，其中所述速效胰島素是選自以下的一種或多種胰島素：門冬胰島素、賴脯胰島素和賴 谷胰島素，且其中所述長效胰島素是選自以下的一種或多種胰島素:地特胰島素和德谷胰 島素。
[0130]在一個方面中，本發明的藥物制劑包含：（a)3.5mg/mL門冬胰島素；（b)31.62mg/mL 山梨醇；（c)l .72mg/mL 間甲酸；（d)l .50mg/mL 苯酸；（e)0.0196mg/mL Zn(II); (f)0.58mg/mL 氯化鈉；（g)1.88mg/mL Na2HPO4 x 7H20;(h)調節pH至7.4的氫氧化鈉和/或鹽酸;和（丨）水。 [0131]在一個方面中，本發明的藥物制劑包含：（a)3.5mg/mL門冬胰島素；（b)31.62mg/mL 山梨醇；（c)l .72mg/mL 間甲酸；（d)l .50mg/mL 苯酸；（e)0.0196mg/mL Zn(II); (f)0.58mg/mL 氯化鈉；（g)1.88mg/mL Na2HP〇4 x 7H2〇;(h)0.1mg/mL至0.5mg/mL魚精蛋白；（i)調節pH至 pH7.1-7.6范圍內的氫氧化鈉和/或鹽酸；（j).和水。
[0132] 在一個方面中，本發明提供了一種用于制備本發明所述藥物制劑的方法，其中將 所述組分以溶液或懸浮液的形式混合在一起，調節pH以達到所需pH并加水以達到最終體 積。
[0133] 在一個方面中，本發明提供了一種試劑盒，其包含以下的一種或多種分開包裝： (a)本發明所述藥物制劑;和(b)醫學裝置。
[0134] 在一個方面中，本發明提供了一種試劑盒，其包含以下的一種或多種分開包裝： (a)本發明所述藥物制劑;和(b)至少一種其它活性藥物成分；（c)和任選的醫學裝置。
[0135] 在一個方面中，本發明所述試劑盒包含其它活性藥物成分，其為抗糖尿病劑。
[0136] 在一個方面中，本發明所述試劑盒包含其它活性藥物成分，其為選自以下的抗糖 尿病劑：（a)GLP-l受體激動劑；（b)GLP-l受體/胰高血糖素受體雙重激動劑；（c)人FGF-21; (d)FGF-21類似物；（e)FGF-21衍生物；（f).胰島素；（g).人胰島素；（h)胰島素類似物;和(i) 胰島素衍生物。
[0137] 在一個方面中，本發明所述試劑盒包含超過一種胰島素類似物和/或衍生物，其中 一種胰島素類似物和/或衍生物是速效胰島素且一種胰島素類似物和/或衍生物是長效胰 島素。
[0138] 在一個方面中，本發明所述試劑盒包含超過一種胰島素類似物和/或衍生物，其中 一種胰島素類似物和/或衍生物是速效胰島素且一種胰島素類似物和/或衍生物是長效胰 島素，其中所述速效胰島素選自門冬胰島素、賴脯胰島素和賴谷胰島素，且其中所述長效胰 島素選自甘精胰島素、地特胰島素和/或德谷胰島素。
[0139] 在一個方面中，本發明提供了一種藥物制劑或試劑盒，其用于治療糖尿病。
[0140] 在一個方面中，本發明提供了一種藥物制劑或試劑盒，其用于治療高血糖癥。
[0141] 在一個方面中，本發明提供了一種藥物制劑或試劑盒，其用于降低血糖水平。
[0142] 在一個方面中，本發明提供了一種在有需要的受試者中治療糖尿病的方法，其包 括給藥本發明所述藥物制劑。
[0143] 在一個方面中，本發明提供了一種在有需要的受試者中治療高血糖癥的方法，其 包括給藥本發明所述藥物制劑。
[0144] 在一個方面中，本發明提供了一種在有需要的受試者中降低血糖水平的方法，其 包括給藥本發明所述藥物制劑。
[0145] 在一個方面中，本發明提供了一種用于將本發明的藥物制劑給藥至動物和/或人 類的醫學裝置。
[0146] 本發明將根據下列實施例來說明。但是，應理解本發明不限于這些實施例的具體 詳細內容。
[0147] 實施例
[0148] 實施例1
[0149] 制造方法
[0150] (a)氯化鋅溶液
[0151] 氯化鋅溶液的制備是通過將2. OOg氯化鋅溶于注射用水中并用注射用水補至 1000 mL最終體積。
[0152] (b)溶液 A
[0153] 溶液A的最終組成在表1中給出：
[0154] 表1:溶液A的組成
[0156] 如下所述制備溶液A:
[0157] 1.以約1000 g注射用水開始。
[0158] 2.溶解18.8g磷酸氫二鈉*7H20、5.8g氯化鈉、316.2g山梨醇、15.(^苯酚和17.2 8間 甲酚，同時不斷攪拌。
[0159] 3.用注射用水將溶液補足至約1800g。
[0160] 4.用磁力攪拌器攪拌溶液約15分鐘。
[0161] 5.檢查pH(pH應為8.65)。若pH值不為8.65，則使用0.03N鹽酸或IN氫氧化鈉溶液將 PH調至所述范圍。
[0162] 6.用注射用水將溶液補足至2015g(2000mL)。
[0163] (c)最終溶液
[0164] 最終溶液的最終組成在表2中給出：
[0165] 表2:最終溶液的組成
[0167] 如下所述制備最終溶液：
[0168] 1.以約300mL注射用水開始。
[0169] 2.將7. Og門冬胰島素添加至300mL注射用水，同時不斷攪拌(形成門冬胰島素在注 射用水中的懸浮液）。
[0170] 3.檢查 pH 值。
[0171] 4.通過添加0.03N鹽酸或0.02N氫氧化鈉溶液將pH值改變至約3.1至3.2，以溶解門 冬胰島素。
[0172] 5.用磁力攪拌器攪拌溶液約15分鐘。
[0173] 6.添加41mL氯化鋅溶液至溶液中，同時不斷攪拌。
[0174] 7.用注射用水將溶液補足至600g。
[0175] 8.緩慢且小心地添加400mL溶液A，同時不斷攪拌。
[0176] 9.用0.03N鹽酸或0.02N氫氧化鈉溶液將pH調至7.4(7.2至7.6范圍）。
[0177] 10.用注射用水將溶液補足至2010g(對應于100%最終溶液）。
[0178] 品質管理:最終溶液為澄清無色溶液，顯示pH值為7.4(+/-0.2;于20-25°C)。
[0179] 將最終溶液應用于使用"Sartopore Minisart高流量"過濾器的無菌過濾(過濾器 材料:聚醚砜;孔徑:〇 · 2μηι;供貨商:Sartorius)。
[0180] 最終溶液在無菌過濾后為澄清無色溶液且顯示滲透壓為260m0sm〇l/kg(+/-30)。 [0181 ]最終溶液在無菌過濾后被充填至適當小瓶中（體積:5和IOmL; 13mm:透明玻璃：1型 玻璃）。
[0182 ]含有無菌過濾后的最終溶液的小瓶儲藏在+2 °C至+8 °C之間并且避光。
[0183] 實施例2
[0184] 制劑的控制
[0185] (a)分析操作
[0186]若合適的話，使用藥典（compendial)分析測試法來進行測試。考慮到cGMP規定以 及ICH程序的現有狀態來建立品質管理概念。
[0187] 用于控制制劑的非藥典和色譜分析操作歸納如下：
[0188] 說明
[0189] 以目測檢驗一些容器對接受標準的順應性。
[0190] 鑒定(HPLC)
[0191]活性成分的鑒定是使用反相HPLC方法通過將藥物制劑樣品的保留時間與參考標 準的保留時間進行對比而予以確保的。所述方法還用于活性成分測定的確定、相關化合物 與雜質的確定，以及對防腐劑間甲酚和苯酚的定量。
[0192] 測定(HPLC)
[0193] 測試是通過反相液體色譜(HPLC)來進行的。所述方法還用于鑒定、活性成分測定 的確定、相關化合物與雜質的確定，以及對防腐劑間甲酸和苯酸的定量。柱:Li chr〇sorb RP18,粒徑5μπι，孔徑丨(X)人（250mm X 4.0mm)，在+35°C處保持恒溫。自動進樣器:在彡+8°C 處保持恒溫。流動相A:硫酸鈉溶于水中的溶液，14g/mL，用磷酸和氫氧化鈉調節至pH 3.4。 流動相B:水/乙腈(50:50v/v)。梯度顯示于表3中。
[0194] 耒 IHPLC 梯麼
[0197] 流速：I .OmL/min。注射體積：10yL。檢測：214nm(對于活性成分)和260nm(對于間甲 酚和苯酚）。典型運行時間：60min。
[0198] 活性成分、間甲酚和苯酚的測定是通過外部標準化來計算的。雜質是用峰面積百 分比方法來計算的。
[0199] 測試溶液:在無任何稀釋或進一步處理的情況下使用制劑。
[0200] 相關化合物與雜質(HPLC)
[0201] 使用與"測定(HPLC)"相同的色譜條件來確定相關化合物與雜質。相關化合物與雜 質是用峰面積百分比方法來計算的。
[0202] 高分子量蛋白（HMWP)
[0203] 高分子量蛋白是用高壓尺寸排阻色譜（HPSEC)來確定的。柱：Waters Insulin _?，粒徑5-1(^111，孔徑12-12.511111(30〇111111父7.8臟），在室溫保持恒溫。自動進樣器:在彡+8 °C保持恒溫。流動相:650mL精氨酸溶液（I g/L)與200mL乙腈和150mL冰醋酸混合。等度洗脫 流速（Isocratic elution Flow rate): 1.0mL/min。注射體積：100yL。檢測：276nm。典型運 行時間：35min。
[0204] HMWP是用峰面積百分比方法來計算的。測試溶液:在無任何稀釋或進一步處理的 情況下使用制劑。
[0205] 抗微生物防腐劑測定
[0206] 使用與"測定(HPLC)"相同的色譜條件來確定間甲酚和苯酚的測定。間甲酚和苯酚 是通過外部標準化來計算的。
[0207] (b)分析操作的確認
[0208]對針對制劑的、用于確定鑒定、測定以及相關化合物和雜質的HPLC分析操作進行 確認，以證明特異性、線性、檢出限以及定量限、精確性、準確性和范圍。
[0209] (C)接受標準的依據
[0210]測試和接受標準如前所示，是基于ICH Q6B和基于已公開的專著、所得分析結果、 所用操作的準確性、藥典和/監管指南來選擇的，并且與在這個發展階段的標準界限值相 符。
[0211]實施例3 [0212]制劑的穩定性 [0213] (a)制劑的穩定性
[0214]制劑的穩定性研究是根據下表中所述的穩定性方案概要來開始的。穩定性批次的 組成和制造方法是材料的代表。根據ICH指南評估在長期、加速和應激測試條件下儲藏的穩 定性分布。將樣品包裝并儲藏于有凸緣蓋的玻璃瓶中，所述凸緣蓋有插片（inserted disc) 與彈蓋(flip-off lid)。使用此包裝材料所獲得的穩定性數據對于兩種包裝型態（IOmL玻 璃瓶與3mL藥筒)的初步儲藏期限和儲藏指導來說具有代表性。
[0215]從制劑的持續穩定性研究獲得了 6個月的穩定性數據。
[0216]表4:儲藏條件
[0218]在穩定性測試期間進行下列測試:外觀、測定、相關雜質、高分子量蛋白、pH、顆粒 物質(可見與顯微鏡可見顆粒）、抗微生物防腐劑（間甲酚和苯酚）的測定、Zn(II)含量。在+5 °C的長期儲藏條件儲藏6個月之后對物理和化學特性的研究證實制劑當儲藏于推薦儲藏條 件下時的穩定性。僅能觀察到非常輕微的相關雜質變化。
[0219]當在加速條件(+25°C/60%RH，6個月）下儲藏時，相關雜質與高分子量蛋白增加， 并在3個月后發現不合規格。當在加速條件(+40°C/75%RH，1個月）下儲藏時，相關雜質中的 一種增加至超過接受標準。活性成分的含量降低，但在+40°C儲藏1個月后發現其在規定接 收標準內。抗微生物防腐劑間甲酚和苯酚的含量在加速條件下基本上維持不變。
[0220] 當暴露于光線(根據ICH指南的日光測試1天和室內光14天)儲藏時，相關雜質（其 他雜質的總和)與高分子量蛋白增加至超過接受標準。活性成分、間甲酚和苯酚的含量在光 穩定性測試后基本上維持不變。
[0221] 因為制劑穩定性研究的現有結果，可確認制劑的化學和物理穩定性。
[0222]表5-8顯示長期穩定性結果，其中批號"_0026"是指本發明的制劑。
[0223]如當前請求保護的所述制劑的穩定性顯示出優異的化學和物理穩定性，其使得所 述水性藥物制劑有資格作為具有確定儲藏期限的醫學產品。
[0224] 表5: +5°C的長期穩定性-批次_0026



【主權項】
1. 一種藥物制劑，其包含 (a) 至少一種胰島素類似物和/或衍生物;和 (b) Zn(II);和 (c) 山梨醇;和 (d) 任選的魚精蛋白。2. 根據權利要求1的藥物制劑，其中所述藥物制劑是水性藥物制劑。3. 根據權利要求1或2的藥物制劑，其中所述藥物制劑具有6.0至9.0范圍內的pH值。4. 根據權利要求3的藥物制劑，其中 所述藥物制劑具有7.0至7.8范圍內的pH值。5. 如權利要求1至4的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述胰島素類似物選自門冬 胰島素、賴脯胰島素和賴谷胰島素。6. 如權利要求1至4的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述胰島素衍生物是地特胰 島素和/或德谷胰島素。7. 如權利要求1至6的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述胰島素類似物和/或衍 生物以I OU/mL至I OOOU/mL的濃度存在。8. 如權利要求1至7的一項或多項中所述的藥物制劑，其中Zn(II)以0.0100至 0.0600mg/100U所述胰島素類似物和/或衍生物的濃度存在。9. 如權利要求1至8的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含氯化 鈉。10. 如權利要求9所述的藥物制劑，其中氯化鈉以0.01至6. Omg/mL的濃度存在。11. 如權利要求1至10的一項或多項中所述的藥物制劑，其中魚精蛋白以0.1至〇.5mg/ mL的濃度存在。12. 如權利要求1至11的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含一種或 多種其它活性藥物成分。13. 根據權利要求12的藥物制劑，其中所述其它活性藥物成分是抗糖尿病劑。14. 根據權利要求12或13的藥物制劑，其中所述其它活性藥物成分是選自以下的抗糖 尿病劑： (a) GLP-l受體激動劑； (b) GLP-l受體/胰高血糖素受體雙重激動劑； (c) 人FGF-21; (d) FGF-21類似物； (e) FGF-21衍生物； (f) 胰島素； (g) 人胰島素； (h) 胰島素類似物;和 (i) 胰島素衍生物。15. 如權利要求1至14的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含超過一 種胰島素類似物和/或衍生物，其中一種胰島素類似物和/或衍生物是速效胰島素且一種胰 島素類似物和/或衍生物是長效胰島素。16. 根據權利要求15的藥物制劑，其中所述速效胰島素是選自以下的一種或多種胰島 素：門冬胰島素、賴脯胰島素和賴谷胰島素，且其中所述長效胰島素是選自以下的一種或多 種胰島素:地特胰島素和德谷胰島素。17. 如權利要求1至16的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含： (a) 3.5mg/mL門冬胰島素； (b) 3l .62mg/mL山梨醇； (c) l .72mg/mL間甲酸； (d) 1 · 50mg/mL 苯酸； (e) 0.0196mg/mL Zn(II); (f) 0.58mg/mL 氯化鈉； (g) 1.88mg/mL Na2HP〇4X 7H2〇; (h) 調節pH至7.4的氫氧化鈉和/或鹽酸;和 Q)水。18. 如權利要求1至16的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含： (a) 3.5mg/mL門冬胰島素； (b) 3l .62mg/mL山梨醇； (c) l .72mg/mL間甲酸； (d) 1 · 50mg/mL 苯酸； (e) 0.0196mg/mL Zn(II); (f) 0.58mg/mL 氯化鈉； (g) 1.88mg/mL Na2HP〇4X 7H2〇; (h) 0. lmg/mL至0.5mg/mL魚精蛋白； (i) 調節pH至7.1-7.6的pH范圍內的氫氧化鈉和/或鹽酸； (j) 和水。19. 一種用于制備根據權利要求1的藥物制劑的方法，其中將所述組分以溶液或懸浮液 的形式混合在一起，調節PH以達到所需pH并加水以達到最終體積。20. -種試劑盒，其包含以下的一種或多種分開包裝： (a) 如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑;和 (b) 醫學裝置。21. -種試劑盒，其包含以下的一種或多種分開包裝： (a) 如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑;和 (b) 至少一種其它活性藥物成分； (c) 和任選的醫學裝置。22. 根據權利要求20或21的所述試劑盒，其中所述其它活性藥物成分是抗糖尿病劑。23. 如權利要求20至22的一項或多項中請求保護的所述試劑盒，其中所述其它活性藥 物成分是選自以下的抗糖尿病劑： (a) GLP-l受體激動劑； (b) GLP-l受體/胰高血糖素受體雙重激動劑； (c) 人FGF-21; (d) FGF-21類似物； (e) FGF-21衍生物； (f) 胰島素； (g) 人胰島素； (h) 胰島素類似物;和 (i) 胰島素衍生物。24. 如權利要求20至23的一項或多項中所述的試劑盒，其中所述試劑盒包含超過一種 胰島素類似物和/或衍生物，其中一種胰島素類似物和/或衍生物是速效胰島素且一種胰島 素類似物和/或衍生物是長效胰島素。25. 根據權利要求24的試劑盒，其中所述速效胰島素選自門冬胰島素、賴脯胰島素和賴 谷胰島素，且其中所述長效胰島素選自甘精胰島素、地特胰島素和/或德谷胰島素。26. 如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑或者如權利要求20至25的一項 或多項中所述的試劑盒，其用于治療糖尿病。27. 如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑或者如權利要求20至25的一項 或多項中所述的試劑盒，其用于治療高血糖癥。28. 如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑或者如權利要求20至25的一項 或多項中所述的試劑盒，其用于降低血糖水平。29. -種在有需要的受試者中治療糖尿病的方法，其包括給藥權利要求1至18中任一項 的藥物制劑。30. -種在有需要的受試者中治療高血糖癥的方法，其包括給藥權利要求1至18中任一 項的藥物制劑。31. -種在有需要的受試者中降低血糖水平的方法，其包括給藥權利要求1至18中任一 項的藥物制劑。32. 用于將如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑給藥至動物和/或人類的 醫學裝置。
【文檔編號】A61K9/00GK105960249SQ201580003939
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2015年1月8日
【發明人】O·布萊, P·盧斯, B·彼得林戈邁爾, W.卡姆, H·伯克托爾德
【申請人】賽諾菲