一種治療消化道潰瘍的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種治療消化道潰瘍的藥物組合物，其包括丁香肉桂組合物、H2受體拮抗劑以及藥學上可接受的載體；以及該藥物組合物在制備預防和/或治療消化道潰瘍藥物中的用途。
【專利說明】
一種治療消化道潰瘍的藥物組合物
技術領域
[0001] 本發明屬于制藥領域，具體涉及丁香、肉桂和與H2受體拮抗劑的制成的組合物。
【背景技術】
[0002] 潰瘍病是一種常見的消化道疾病，可發生于食管、胃或十二指腸。胃潰瘍是消化系 統常見疾病、多發病，其典型表現為饑餓不適、飽脹噯氣、泛酸或者餐后定時的慢性中上腹 疼痛，嚴重時可見黑便與嘔血。中醫認為胃潰瘍屬于"脾虛"、"胃虛"、"脾胃虛寒"、"胃脘 痛"、"吐酸"、"反胃"、"嘔吐"等范疇。
[0003] H2受體拮抗劑可高度選擇性地與組胺H2受體結合，競爭性地拮抗組胺與H2受體結 合后引起的胃酸分泌，產生抑酸作用。H2受體拮抗劑可有效抑制胃酸分泌，用于消化性潰瘍 的治療。H2受體拮抗劑包括西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁等。
[0004] 現有技術尚無關于丁香、肉桂制劑，或者丁香提取物與肉桂提取物，與H2受體拮抗 劑組合物或聯合用藥物的報道，以及丁桂油軟膠囊等丁桂油制劑與H2受體拮抗劑組合物或 聯合用藥物治療潰瘍或胃潰瘍的報道。
【發明內容】
[0005] 本發明的一個目的在于提供一種治療消化道潰瘍的藥物組合物；
[0006] 本發明的另一個目的在于提供該藥物組合物在制備治療消化道潰瘍藥物中的用 途；
[0007] 本發明的第三個目的在于提供一種治療消化道潰瘍的藥盒。
[0008] 本發明的目的是通過如下技術方案實現的：
[0009] 作為本發明的一個方面，提供一種藥物組合物，該組合物由活性成分及可選擇的 藥學上可接受的載體制成，其中活性成分的原料由丁香、肉桂和H2受體拮抗劑組成。其中可 選擇是指該組合物可以不添加藥學上可接受的載體，僅由活性成分制成。
[0010]所述丁香、肉桂的總重量與H2受體拮抗劑的重量比為（0.25~4): 1;優選為（1~ 4):1;優選為4:1或1:1。
[0011] 所述H2受體拮抗劑包括西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁中的 任一種或兩種或兩種以上的組合。
[0012] 所述活性成分中的丁香、肉桂的活性部分可以選擇丁香、肉桂粉碎得到，或丁香、 肉桂單獨或合并提取得到的提取物;優選將丁香、肉桂分別提取揮發油，并將丁香揮發油、 肉桂揮發油混合后得丁桂油及丁香、肉桂混合提取得到的揮發油(在本專利中將丁香、肉桂 單獨提取混合后的揮發油及丁香、肉桂混合提取得到的揮發油為丁桂油）。
[0013] 上述丁桂油，即丁桂油提取物，是以丁香、肉桂為原料按常規提取方法提取的以揮 發油為主要成分的提取物;所述丁香、肉桂的重量比為(0.2~5): 1，優選為1:1;所述常規提 取方法包括水蒸氣蒸餾法、浸提法、回流法、滲漉法、超聲法等;所述提取溶劑包括水或有機 溶劑，所述有機溶劑包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇;優選水蒸汽蒸餾法 或以石油醚浸提法。
[0014] 優選的，所述丁桂油中，以重量百分比計，丁香酚和桂皮醛的總含量大于或等于 50 %，優選為50 % -95 %，進一步優選為61 % -85 %，更進一步優選61 %、85 %。
[0015] 所述藥物組合物可制備成口服制劑，如片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、泡騰 劑、混懸劑、散劑、粉劑、滴丸、微球、口服液等。
[0016] 作為本發明的另一個方面，本發明還提供了上述藥物組合物在制備治療消化道潰 瘍藥物中的用途。
[0017] 作為本發明的另一個方面，本發明進一步提供了一種藥盒，所述藥盒包括治療有 效量的丁香肉桂組合物制劑和H2受體拮抗劑。
[0018] 所述H2受體拮抗劑包括西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁中的 任意一種或兩種或兩種以上的組合物。
[0019] 所述丁香肉桂組合物制劑是由丁香、肉桂粉碎得到的組合物或提取得到的提取物 制備成的片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、泡騰劑、混懸劑、散劑、粉劑、滴丸、微球或口服 液等口服劑型;優選丁香、肉桂單獨或合并提取得到的丁桂油制成的軟膠囊劑。
[0020] 上述丁桂油，即丁桂油提取物，是以丁香、肉桂為原料按常規提取方法提取的以揮 發油為主要成分的提取物;所述丁香、肉桂的重量比為(0.2~5): 1，優選為1:1;所述常規提 取方法包括水蒸氣蒸餾法、浸提法、回流法、滲漉法、超聲法等;所述提取溶劑包括水或有機 溶劑，所述有機溶劑包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇;優選水蒸汽蒸餾法 或以石油醚浸提法。
[0021] 優選的，所述丁桂油中，以重量百分比計，丁香酚和桂皮醛的含量大于或等于 50 %，優選為50 % -95 %，進一步優選為61 % -85 %，更進一步優選61 %、85 %。
[0022] 本發明所述H2受體拮抗劑，如雷尼替丁、西咪替丁可用于治療十二指腸潰瘍、胃潰 瘍等疾病，但對肝臟有一定毒性，肝、腎功能不全患者慎用，此外具有降低維生素 B12的吸收 等副作用。
[0023]本發明所述"有效量"或"治療有效量"是指無毒性，但足夠量的提供所需的作用的 藥物或藥劑。在本發明的聯合治療中，聯合中一種成分的"有效量"是指該成分在和其他成 分聯合應用時有效提供所需效應的量。"有效量"會因受試者的不同而不同，依據年齡和個 體的一般情況，特定的活性藥物等等。因此，不可能總是指精確的"有效量"，然而，任何個體 病例中合適的"有效量"可以由本領域普通技術人員應用常規的實驗方法來測定。
[0024] 本發明所述"治療"指癥狀的嚴重程度減輕和/或頻率減少，癥狀和/或引起癥狀的 原因的消除，癥狀的發生和/或它們引起癥狀的原因的預防，損害的改善或糾正。
[0025] 本發明所述"聯合給藥"指的是以某種給藥方案將藥物組合給予對象，如丁香肉桂 組合物與H2受體拮抗劑以不同規格單位劑量同時、分別或依次給藥。
[0026] 本發明所述可藥用載體包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯 味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括:淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、 蔗糖等;崩解劑包括:淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等;潤滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石 粉、二氧化硅等;助懸劑包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素 等;粘合劑包括:淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等;甜味劑包括:糖精鈉、阿斯 帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等;矯味劑包括:甜味劑及各種香精;防腐劑包括:尼泊金類、 苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等;基質包括:PEG6000， PEG4000,蟲蠟等。
[0027] 作為本發明的另一個方面，本發明進一步提供，一種中藥組合物在制備增效H2受 體拮抗劑治療消化道潰瘍藥物中的應用，所述中藥組合物的原料藥由丁香、肉桂組成，丁 香、肉桂的重量比為(0.2~5): 1。
[0028] 所述中藥組合物可以制備成臨床可接受的劑型，制備方法包括丁香肉桂粉碎得到 的組合物或提取得到的提取物制備成的片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、泡騰劑、混懸 劑、散劑、粉劑、滴丸、微球或口服液等口服劑型。優選丁香、肉桂單獨或合并提取得到的丁 桂油制成的軟膠囊劑。所述丁桂油，即丁桂油提取物，是以丁香、肉桂為原料按常規提取方 法提取的以揮發油為主要成分的提取物;所述丁香、肉桂的重量比為(0.2~5): 1，優選為1: 1;所述常規提取方法包括水蒸氣蒸餾法、浸提法、回流法、滲漉法、超聲法等;所述提取溶劑 包括水或有機溶劑，所述有機溶劑包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇;優選 水蒸汽蒸餾法或石油醚浸提法。優選的，所述丁桂油中，以重量百分比計，丁香酚和桂皮醛 的總含量大于或等于50%，優選為50%-95%，進一步優選為61%-85%，更進一步優選 61%、85%〇
[0029] 本發明使用丁香肉桂組合物（優選丁桂油）以及H2受體拮抗劑的聯用/藥物組合 物，一方面對于消化道潰瘍的治療實現了協同增效的作用，顯著提高了對消化道潰瘍，如胃 潰瘍的治療效果；另一方面可有效降低雷尼替丁、西咪替丁的使用劑量，降低了H2受體拮抗 劑對肝腎的副作用，同時也降低了丁桂油或丁桂油軟膠囊等的使用劑量。本發明的聯合用 藥物和藥物組合物在實現治療效果協同增效的同時，可有效降低藥物使用劑量，減輕藥品 副作用、降低治療藥品費用，取得了預料不到的技術進步。
[0030] 丁桂油軟膠囊與H2受體拮抗劑的主要代表物西咪替丁、雷尼替丁聯用后具有顯著 的抗消化性潰瘍作用，優于單用組(P〈〇.01或P〈〇.05)，并且能顯著降低丁桂油軟膠囊與H2 受體拮抗劑的劑量。本發明丁桂油軟膠囊與H2受體拮抗劑的聯合用藥物對于胃潰瘍治療具 有協同增效的作用。
【具體實施方式】
[0031] 實施例1 丁桂油的制備
[0032] 取丁香375g、肉桂375g，加8倍量水，隔水蒸餾8小時，收集揮發油，冷藏24小時，除 去水分，共制36. Oml丁桂油。經檢測，提取物中丁香酚與桂皮醛的總含量占丁桂油的85 %。 [0033] 丁香酚檢測方法：
[0034] 色譜條件:PEG-20M彈性石英毛細管柱(251^0.20_\0.33以111)，柱溫175°(：^10檢 測器，載氣:N2，流速:Iml · mirr1分流進樣，分流比:45:1，進樣量IyL。
[0035] 對照品溶液的制備:取丁香酚對照品約IOmg，精密稱定，置5mL量瓶中，精密加入正 己烷溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。
[0036]供試品溶液的制備:取實施例1制備的丁桂油約50mg，精密稱定，置25mL量瓶中，精 密加入正己烷溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
[0037]內標液的制備：取聯苯10mg，置25mL量瓶中，精密加入正己烷溶解并稀釋至刻度， 搖勻，作為內標溶液。
[0038] 線性關系的考察:精密稱取丁香酚對照品102.70mg，置IOmL容量瓶中，加正己烷溶 解并稀釋至刻度，分別精密量取〇 .5、1.0、2.0、3.0、5. OmL于25mL的容量瓶中，加正己烷稀釋 至刻度。分別精密吸取l.OyL，注入氣相色譜儀中，按上述色譜條件進行測定。以注入丁香酚 量(X)為橫坐標，相應的對照品峰面積(y)為縱坐標，進行線性回歸，得到回歸方程。
[0039] 將供試品溶液按氣相色譜條件進行檢測，將檢測值帶入回歸方程計算得到實施例 1制備的丁桂油中的丁香酚含量。
[0040] 桂皮醛檢測方法：
[0041 ] 色譜條件：2m X 3mm玻璃柱（日本島津）固定液：2 %〇ν-1 7擔體：60~80目 chromosorbw(AW-DMCS)，載體：高純氮，流速:50ml/min，柱溫：175°C汽化室溫度220°C，檢測 室溫度180 °C，檢測器FID。
[0042] 對照品溶液的制備:精密稱取桂皮醛17.5ml于25ml量瓶中，CCU溶解溶解并稀釋 至刻度，搖勻，作為對照品溶液。
[0043] 供試品溶液的制備:精密稱取實施例1制備的丁桂油25mg于50ml量瓶中，用CCl4溶 解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。
[0044] 線性關系考察:6只IOml量瓶編號，依次加入對照品溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、 5.0ml，用CCl 4稀釋互刻度，搖勻。分別精密吸取l.OyL，注入氣相色譜儀中，按步驟2所述色 譜條件進行檢測，以濃度(X)對峰面積(Y)進行線性回歸，得回歸方程。
[0045] 將供試品溶液按氣相色譜條件進行檢測，將檢測值帶入回歸方程計算得到實施例 1制備的丁桂油中的桂皮醛含量。
[0046] 實施例2 丁桂油的制備
[0047] 按1:1比例，取丁香、肉桂藥材共750克，加6倍量石油醚50°C浸提4h，濾過，藥渣再 加4倍量石油醚50 °C浸提4h，濾過，合并石油醚提取液，回收石油醚，共制46.8ml丁桂油。經 檢測，提取物中丁香酚與桂皮醛的總含量占丁桂油的61 %。檢測方法參照實施例1。
[0048]實施例3 丁桂油軟膠囊的制備
[0049] 取實施例1制備的丁桂油3.6ml (25°C相對密度為1.10g/ml)與36.4ml大豆油混勻， 備用。取明膠15g、甘油6g、單糖漿Ig，加去離子水15g混勻，加熱到60~70 °C，保溫0.5小時， 加入對羥基苯甲酸甲酯〇.〇15g、對羥基苯甲酸乙酯0.0075g，攪拌，抽真空，70°C保溫20分 鐘，制成囊材。取丁桂油與大豆油的混合物，用囊材采用壓制法制成軟膠囊，檢驗，分裝，即 得軟膠囊100粒，每粒裝〇. 4g，含丁桂油約0.04g)。
[0050]實施例4 丁桂油片劑的制備
[0051 ] 取實施例2制備的丁桂油3m 1，加微粉硅膠2.5mg，乳糖5.5mg，微晶纖維素5.3mg，糖 粉3. Omg，用10 %PVP-k30水溶液制粒，外加低取代羥丙基纖維素0.5mg和硬酯酸鎂0.2mg，壓 片，即得。
[0052]實施例5 丁桂油顆粒劑的制備
[0053] 取實施例1制備的丁桂油5ml，并溶于少量乙醇中，備用。取40gi3_環糊精，加入 300ml蒸餾水，水浴加熱溶解，溫度降至35°C時加入揮發油乙醇溶液，混合均勻，超聲包合 30min，冷藏過夜，抽濾，沉淀于38 °C低溫干燥，得揮發油β-環糊精包合物。將β-環糊精包合 物與適量糊精混合，采用90 %乙醇為潤濕劑制軟材，過20目篩進行濕法制粒，65 °C干燥，整 粒，即得。
[0054] 實施例6 丁桂油軟膠囊的制備
[0055] 取實施例1制備的丁桂油16g與64g大豆油混勻，備用。取明膠18g、甘油5g、單糖漿 Ig，加去離子水15g混勻，加熱到65°C，保溫0.5小時，加入對羥基苯甲酸甲酯0.02g、對羥基 苯甲酸乙酯O.OOlg，攪拌，抽真空，75°C保溫20分鐘，制成囊材。取丁桂油與大豆油的混合 物，用囊材采用壓制法制成軟膠囊，檢驗，分裝，即得軟膠囊100粒，每粒裝〇.4g，含丁桂油約 〇.16g)
[0056] 實施例7 丁桂油軟膠囊與雷尼替丁的聯合用藥物/復合包裝藥盒的制備 [0057]取實施例6制備的丁桂油軟膠囊，每粒含丁桂油約0.16g。
[0058]雷尼替丁膠囊，每粒含雷尼替丁 0.15克。
[0059]復合包裝形式:該包裝中含丁桂油軟膠囊90粒、雷尼替丁膠囊30粒。
[0060]實施例8 丁桂油與西咪替丁的復方片劑
[00611按實施例1方法制備丁桂油l00g，并取西咪替丁原料藥l00g，備用。參照實施例5的 方法，僅是將實施例五中20目篩替換為50目篩，制備β-環糊精包合的丁桂油顆粒。將丁桂油 顆粒與西咪替丁原料藥與適量藥用淀粉、微晶纖維素、二氧化硅混合，壓制成500片。
[0062]實施例9 丁桂油與西咪替丁的復方膠囊劑
[0063]按實施例1方法制備丁桂油300g，并取西咪替丁原料藥200g，按常規制劑工藝制成 膠囊劑。
[0064]實施例10 丁桂油與西咪替丁的復方顆粒劑
[0065]按實施例1方法制備丁桂油200g，并取西咪替丁原料藥300g，按常規制劑工藝制成 顆粒劑。
[0066]實施例11 丁桂油與雷尼替丁的復方片劑
[0067]按實施例1方法制備丁桂油100g，并取雷尼替丁原料藥100g，備用。參照實施例5的 方法，僅是將實施例五中20目篩替換為50目篩，制備β-環糊精包合的丁桂油顆粒。將丁桂油 顆粒與雷尼替丁原料藥與適量藥用淀粉、微晶纖維素、二氧化硅混合，壓制成500片。
[0068]實施例12 丁桂油與雷尼替丁的復方膠囊劑
[0069]按實施例1方法制備丁桂油300g，并取雷尼替丁原料藥200g，按常規制劑工藝制成 膠囊劑。
[0070]實施例13 丁桂油與雷尼替丁的復方顆粒劑
[007?]按實施例1方法制備丁桂油200g，并取雷尼替丁原料藥300g，按常規制劑工藝制成 顆粒劑。
[0072]實施例14 丁桂油與尼扎替丁的復方片劑
[0073]按實施例1方法制備丁桂油100g，并取尼扎替丁原料藥100g，備用。參照實施例5的 方法，僅是將實施例五中20目篩替換為50目篩，制備β-環糊精包合的丁桂油顆粒。將丁桂油 顆粒與尼扎替丁原料藥與適量藥用淀粉、微晶纖維素、二氧化硅混合，壓制成500片。
[0074]實施例15 丁桂油與尼扎替丁的復方膠囊劑
[0075]按實施例1方法制備丁桂油300g，并取尼扎替丁原料藥200g，按常規制劑工藝制成 膠囊劑。
[0076]實施例16 丁桂油與尼扎替丁的復方顆粒劑
[0077] 按實施例1方法制備丁桂油200g，并取尼扎替丁原料藥300g，按常規制劑工藝制成 顆粒劑。
[0078] 實驗例1本發明組合物對水浸應激性大鼠胃潰瘍的治療
[0079] 1.實驗材料
[0080] 1.1藥物
[0081] 丁桂油軟膠囊(0.4g/粒）：成人用劑量為6粒/天，按實施例3制備獲得。取軟膠囊內 容物，用I. 〇 %吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備用。
[0082]雷尼替丁膠囊(雷立雅）（0.15g/粒）：成人一次1粒，一日2次，由阿特維斯(佛山）制 藥有限公司提供，批號120608。取軟膠囊內容物，用1.0%吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備 用。
[0083] 西咪替丁片(0.2g/片）：一次1片，一日2次，由阿特維斯(佛山）制藥有限公司提供， 批號120107。取軟膠囊內容物，用1.0 %吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備用。
[0084] 丁桂油軟膠囊與西咪替丁，以及丁桂油軟膠囊與雷尼替丁聯合用藥物/藥物組合 物的配比見表1所示;給藥劑量和濃度分別以丁桂油、雷尼替丁、西咪替丁計算。
[0085] 1.2動物
[0086] SD大鼠，雌雄各半，體重180-220g，由成都中醫藥大學實驗動物中心提供，動物合 格證號為川實動管第7號。
[0087] 2方法與結果
[0088] 2.1試驗方法
[0089]選用健康SD大鼠，體重180-220g，按體重、性別分層隨機分為8組，每組10只動物， 分組與劑量見表1。各組動物每日灌胃給藥一次(給藥劑量見表1 )，連續15天，末次給藥后禁 食24小時，自由飲水，然后將動物固定在金屬籠上，垂直浸入23 ±0.5°C水中。浸入深度平動 物劍突水平，24小時后取出，頸椎脫位處死。打開腹腔，結扎胃賁門和幽門并經胃壁向胃腔 內注入1%的甲醛溶液8ml，將胃取出浸入甲醛液中，30分鐘后沿胃大彎剖開，放大鏡下測量 η來片臘損傷而和，按okabe法，計覚潰痛指數，計覚方法如下。
[0091 ]潰瘍抑制百分率=對照組潰瘍指數-給藥組潰瘍指數/對照組潰瘍指數X 100% [0092] 2.2實驗結果
[0093] 對各組實驗結果，進行組間統計學處理，結果見表1。
[0094]表1對水浸應激性大鼠胃潰瘍模型的影響η = 10)
[0096] 注：與模型對照組比較*p〈0.05、#p〈0.01;與丁桂油軟膠囊組比較％〈0.05、##p〈 O-Ol0
[0097] 表1結果顯示，給藥后，單用組(丁桂油軟膠囊組、西咪替丁片組、雷尼替丁膠囊組） 與模型組的差異無統計學意義(P>〇.05)，而聯合用藥組(丁桂油軟膠囊+西咪替丁片1、2組、 丁桂油軟膠囊+雷尼替丁膠囊1、2組)對大鼠水浸應激性胃潰瘍有顯著抑制作用(p〈0.01、p〈 0.05)。聯合用藥組與單用組比較，具有顯著性差異(？〈0.01、？〈0.05)。
[0098] 實驗例2本發明藥物組合物對幽門結扎型大鼠胃潰瘍的治療
[0099] 1.實驗材料
[0100] 1.1藥物
[0101] 丁桂油軟膠囊(0.4g/粒）：成人用劑量為6粒/天，按實施例3制備獲得。取軟膠囊內 容物，用I. 〇 %吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備用。
[0102] 雷尼替丁膠囊(雷立雅）（0.15g/粒）：成人一次1粒，一日2次，由阿特維斯(佛山）制 藥有限公司提供，批號120608。取軟膠囊內容物，用1.0%吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備 用。
[0103] 西咪替丁片(0.2g/片）：一次1片，一日2次，由阿特維斯(佛山）制藥有限公司提供， 批號120107。取軟膠囊內容物，用1.0 %吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備用。
[0104] 丁桂油軟膠囊與西咪替丁，以及丁桂油軟膠囊與雷尼替丁聯合用藥物/藥物組合 物的配比見表2所示;給藥劑量和濃度分別以丁桂油、雷尼替丁、西咪替丁計算。
[0105] 1.2動物
[0106] SD大鼠，雌雄各半，體重180-220g，由成都中醫藥大學實驗動物中心提供，動物合 格證號為川實動管第7號。
[0107] 2方法與結果
[0108] 2.1試驗方法
[0109]選用健康SD大鼠，體重180-220g，按體重、性別隨機分為8組，每組10只動物，分組 與劑量見表2。各組動物每日灌胃給藥一次(給藥劑量如表2所示），連續15天，末次給藥后禁 食48小時，自由飲水，用乙醚將動物麻醉，打開腹腔，結扎幽門。術后18小時解剖取胃，向胃 腔內注入1%的甲醛溶液8ml，將胃取出浸入甲醛液中，10分鐘后沿胃大彎剖開，放大鏡下觀 察前胃部潰瘍的發生情況，按okabe法，計算潰瘍指數，計算方法如下。
[0111] 潰瘍抑制百分率=對照組潰瘍指數-給藥組潰瘍指數/對照組潰瘍指數X 100%
[0112] 2.2實驗結果
[0113] 對實驗結果各組，進行組間統計學處理，結果見表2。
[0114] 表2對幽門結扎型大鼠胃潰瘍模型的影響（λ· 士SD，n =10)
[0117] 注：與模型對照組比較*?〈0.05、#?〈0.01;與丁桂油軟膠囊組比較#?〈0.05、 ##?〈 0.01〇
[0118] 表2結果顯示，給藥后，單用組(丁桂油軟膠囊組、西咪替丁片組、雷尼替丁膠囊組） 與模型組的差異無統計學意義(P>〇.05)，而聯合用藥組(丁桂油軟膠囊+西咪替丁片1、2組、 丁桂油軟膠囊+雷尼替丁膠囊1、2組)對大鼠幽門結扎性胃潰瘍模型具有明顯的抑制作用(p <0·01、ρ〈0·05)。
[0119] 實驗例3本發明藥物組合物對乙酸燒灼型大鼠胃潰瘍的治療
[0120] 1.實驗材料
[0121] 1.1藥物
[0122] 丁桂油軟膠囊(0.4g/粒）：成人用劑量為6粒/天，由按實施例3制備獲得。取軟膠囊 內容物，用1.0 %吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備用。
[0123] 雷尼替丁膠囊(雷立雅）（0.15g/粒）：成人一次1粒，一日2次，由阿特維斯(佛山）制 藥有限公司提供，批號120608。取軟膠囊內容物，用1.0%吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備 用。
[0124] 西咪替丁片(0.2g/片）：一次1片，一日2次，由阿特維斯(佛山）制藥有限公司提供， 批號120107。取軟膠囊內容物，用1.0 %吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備用。
[0125] 丁桂油軟膠囊與西咪替丁，以及丁桂油軟膠囊與雷尼替丁聯合用藥物/藥物組合 物的配比見表3所示;給藥劑量和濃度分別以丁桂油、雷尼替丁、西咪替丁計算。
[0126] 1.2 動物
[0127] SD大鼠，雌雄各半，體重180_220g，由成都中醫藥大學實驗動物中心提供，動物合 格證號為川實動管第7號。
[0128] 2方法與結果
[0129] 2.1試驗方法
[0130]選用健康SD大鼠，體重180-220g，實驗前禁食24小時，自由飲水，在乙醚麻醉下打 開腹腔，暴露胃，將20 %的乙酸溶液0.1 ml注射至腺胃部前壁竇體交界處漿膜下。整復胃，縫 合腹壁。手術后第2天將動物按體重、性別分層隨機分為8組，每組10只動物，分組與劑量見 表3。各組動物每日灌胃給藥一次(給藥劑量見表3所示），連續15天，末次給藥后禁食24小 時，自由飲水，用過量乙醚將動物麻醉死亡，，打開腹腔，解剖取胃，用1 %的甲醛溶液固定， 按okabe法，觀察計算潰瘍指數，計算方法如下。
[0132] 潰瘍抑制百分率=對照組潰瘍指數-給藥組潰瘍指數/對照組潰瘍指數X 100%
[0133] 2.2實驗結果
[0134] 對各組實驗結果，進行組間統計學處理，結果見表3。
[0135] 表3對乙酸燒灼型大鼠胃潰瘍模型的影響U 士SD，n =10)
[0138] 注：與模型對照組比較*?〈0.05、#?〈0.01;與丁桂油軟膠囊組比較 #?〈0.05、##?〈 0.01ο
[0139] 表3結果顯示，給藥后，單用組(丁桂油軟膠囊組、西咪替丁片組、雷尼替丁膠囊組） 與模型組的差異無統計學意義(Ρ>〇.05)，而聯合用藥組(丁桂油軟膠囊+西咪替丁片1、2組、 丁桂油軟膠囊+雷尼替丁膠囊1、2組)對大鼠乙酸燒灼型胃潰瘍模型具有顯著的抑制作用(p 〈0.01、0.05)，與單用組比較，具有顯著性差異(？〈0.01、0.05)。
[0140] 實驗例4本發明藥物組合物對乙醇致大鼠胃粘膜損傷的治療
[0141] 1.實驗材料
[0142] 1.1藥物
[0143] 丁桂油軟膠囊(0.4g/粒）：成人用劑量為6粒/天，按實施例3制備獲得。取軟膠囊內 容物，用I. 〇 %吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備用。
[0144] 雷尼替丁膠囊(雷立雅）（0.15g/粒）：成人一次1粒，一日2次，由阿特維斯(佛山）制 藥有限公司提供，批號120608。取軟膠囊內容物，用1.0%吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備 用。
[0145] 西咪替丁片(0.2g/片）：一次1片，一日2次，由阿特維斯(佛山）制藥有限公司提供， 批號120107。取軟膠囊內容物，用1.0 %吐溫80溶液配制，放置冰箱保存備用。
[0146] 丁桂油軟膠囊與西咪替丁，以及丁桂油軟膠囊與雷尼替丁聯合用藥物/藥物組合 物的配比見表4所示;給藥劑量和濃度分別以丁桂油、雷尼替丁、西咪替丁計算。
[0147] 1.2 動物
[0148] SD大鼠，雌雄各半，體重180_220g，由成都中醫藥大學實驗動物中心提供，動物合 格證號為川實動管第7號。
[0149] 2方法與結果
[0150] 2.1試驗方法
[0151] 選用健康SD大鼠，體重180-220g，按體重、性別分層隨機分為8組，每組10只動物， 分組與劑量見表5。各組動物每日灌胃給藥一次(給藥劑量見表4所示），連續15天，末次給藥 后禁食48小時，自由飲水。實驗時灌服無水乙醇（lml/只），一小時后頸椎脫位處死動物，打 開腹腔，解剖取胃，以1 %的甲醛溶液固定，30分鐘后沿胃大彎剖開，放大鏡下觀察胃部潰瘍 的發生情況，按okabe法，計算潰瘍指數，計算方法如下
[0153] 潰瘍抑制百分率=對照組潰瘍指數-給藥組潰瘍指數/對照組潰瘍指數X 100%
[0154] 2.2實驗結果
[0155] 對各組實驗結果，進行組間統計學處理，結果見表4。
[0156] 表4對乙醇致大鼠胃粘膜損傷模型的影響（λ:士SD，n = 10)
[0158] 注：與模型對照組比較*?〈0.05、#?〈0.01;與丁桂油軟膠囊組比較#?〈0.05、 ##?〈 0.01〇
[0159] 表4結果顯示，給藥后，單用組與模型組的差異無統計學意義(P>0.05)，而聯合用 藥組(丁桂油軟膠囊+西咪替丁片1、2組、丁桂油軟膠囊+雷尼替丁膠囊1、2組)對乙醇致大鼠 胃粘膜損傷模型具有明顯的保護作用(P〈〇.〇1、〇.05)。聯合用藥組與單用組比較，具有顯著 性差異(P〈〇.〇ll、〇.〇5)。
【主權項】
1. 一種治療消化道潰瘍的藥物組合物，其特征在于，該組合物由活性成分及可選擇的 藥學上可接受的載體制成，其中活性成分的原料由丁香、肉桂和H2受體拮抗劑組成。2. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述丁香、肉桂的重量比為(0.2~5): 1;丁香、肉桂的總重量與H2受體拮抗劑的重量比為(0.25~4): 1;優選為（1~4): 1;更優選 1:1或4:1〇3. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述H2受體拮抗劑選自西咪替丁、雷 尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁中的任一種或兩種或兩種以上的組合。4. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中丁香、肉桂直接作為活性成分，或 丁香、肉桂單獨或合并提取得到的提取物作為活性成分;優選丁香、肉桂單獨或合并提取得 到的揮發油作為活性成分。5. 如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述丁桂油中，以重量百分比計，丁香 酚和桂皮醛的總含量大于或等于50%，優選為50%-95%，進一步優選為61%-85%，更進一 步優選61 %或85 %。6. -種中藥組合物在制備增效H2受體拮抗劑治療消化道潰瘍藥物中的應用，所述中藥 組合物的原料藥由丁香、肉桂組成，丁香、肉桂的重量比為(0.2~5): 1;優選H2受體拮抗劑 制劑選自西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁中的任一種或兩種及兩種以 上的組合制成的制劑。7. -種藥盒，其特征在于，所述藥盒包括治療有效量的丁香肉桂組合物制劑和H2受體 拮抗劑制劑。8. 如權利要求7所述的藥盒，其特征在于，所述H2受體拮抗劑制劑選自西咪替丁、雷尼 替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁中的任一種或兩種及兩種以上的組合制成的制劑。9. 如權利要求7所述的藥盒，其特征在于，所述丁香肉桂組合物制劑是由丁香、肉桂粉 碎得到的組合物或提取得到的提取物制備成的片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、泡騰劑、 混懸劑、散劑、粉劑、滴丸、微球或口服液;所述丁香肉桂組合物制劑優選為丁香、肉桂單獨 或合并提取得到的丁桂油制備的軟膠囊劑。10. 如權利要求9所述的藥盒，其特征在于，所述丁桂油中，以重量百分比計，丁香酚和 桂皮醛的總含量大于或等于50 %，優選為50 %-95 %，進一步優選為61 %-85 %，更進一步優 選 61%、85%。
【文檔編號】A61K45/06GK105944104SQ201610437162
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月17日
【發明人】張小利, 張振華, 陳琳, 劉紹勇, 薛東升
【申請人】上海凱寶藥業股份有限公司