一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方法，該微球包括聚乳酸和聚乳酸?羥基乙酸共聚物，是平均粒徑為20~100μm的實心微球，所述聚乳酸和聚乳酸?羥基乙酸共聚物的質量比為7~9:1~3；所述聚乳酸的分子量為50000~150000 g/mol，所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物的分子量為500~8000 g/mol；本發明的可吸收自致孔注射用微球由于PLA和PLGA的分子量懸殊明顯，經過一段時間的降解PLGA首先降解而PLA未降解，因而微球會自動形成多孔的結構；本發明的可吸收注射用微球在注入體內很短時間后就可得到多孔結構，并且周圍介質可滲透入微球內部，有利于微球與介質的相互作用。
【專利說明】
一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及微球技術領域，具體說是一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 聚乳酸及其共聚物多孔微球因其比表面積大、穩定性好、無毒、可控制生物降解和 表面滲透能力強等特點，在材料科學、生物工程和醫學研究等領域均有廣泛的應用，并且周 圍介質可滲透入微球內部，有利于微球和介質的相互作用，目前聚乳酸及其共聚物多孔微 球的常用制備方法按其成孔機制可以分為雙親嵌段共聚法、成孔劑法、相分離法、噴霧干燥 法等，可以根據應用過程所需微球粒徑、孔的結構、孔隙大小、孔控制性效果等條件選擇不 同的方法制備聚乳酸多孔微球，但是目前的制備方法操作過程復雜，工藝難操作或者對設 備的要求比較高。
[0003] 目前的多孔微球的制備方法需要在制備過程中添加致孔劑，然后經過洗脫步驟將 致孔劑除去，從而形成多孔結構，該類方法不僅繁瑣，而且如果直接包封藥物會導致藥物在 洗脫步驟中大量損失，從而使藥物包封率明顯降低;如果先制備出多孔微球，然后再包載藥 物，則需要增加工藝步驟，增加工藝難度和生產時間。
[0004] 目前的實心PLA微球作為藥物載體，制備方法簡單，包封率和載藥量通常可以達到 較為理想的結果，但是在藥物控釋效果方面不夠理想，初期微球表面的藥物突釋明顯，后期 因為接觸面小，且聚合物降解緩慢，在一段時期內其藥物釋放量非常低，遠低于藥物的治療 劑量。
【發明內容】
[0005] 為解決上述問題，本發明的目的是提供一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方 法。
[0006] 本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現： 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球包括聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物，是平均 粒徑為20~100μπι的實心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質量比為7~9:1~3; 所述聚乳酸的分子量為50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為500 ~8000 g/mol;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1~9:1~9。
[0007] 優選的，該微球的用途為藥物載體，由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物組 成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物的質量比為7~9:1~3:0.1~0.5;所述的藥 物為紫杉醇、長春新堿或依托泊苷。
[0008] 優選的，聚乳酸的分子量為100000~150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分 子量為500~1000 g/mol。
[0009] 優選的，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物的質量比為4:1:0.1。
[0010] 進一步優選的，該微球包括聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒 徑為60μπι的實心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇的質量比為4:1:0.1; 所述聚乳酸的分子量為120000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為800 g/ mo 1;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為3:1。
[0011] 本發明還包括可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： ① 將分子量為50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量為500~8000 g/mol的聚乳酸-羥 基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二 氯甲烷的質量體積比為7~9g: 1~3g: 50~100mL; ② 將聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液;所述聚乙烯醇和水的質量體積比 為0.5~lg: 100mL;所述聚乙稀醇和聚乳酸的質量比為7~9g: 5~IOg; ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1500~2000轉/分鐘，滴加完畢反應2~4個小時，于45~55 °C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過濾， 得到濾餅，將所得濾餅用水清洗過濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0012] 優選的，聚乳酸的分子量為100000~150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分 子量為500~1000 g/mol。
[0013]優選的，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二氯甲烷的質量體積比為4g: lg: 30ml 〇
[0014] 優選的，微球可作為藥物載體時，步驟①為將分子量為50000~150000 g/mol的聚 乳酸、分子量為500~8000 g/mol的聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物溶解于二氯甲烷中，得到 混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、藥物和二氯甲烷的質量體積比為7~9g:l~ 3g:0.1~0.5:50~100ml〇
[0015] 本發明相比現有技術具有以下優點： 本發明的可吸收自致孔注射用微球采用較高分子量的聚乳酸PLA和具有非常低分子量 的聚乳酸-羥基乙酸共聚物PLGA，按照一定的比例得到的實心微球；由于PLA和PLGA的分子 量懸殊明顯，因而其降解差異明顯，經過一段時間的降解PLGA首先降解而PLA未降解，因而 微球會自動形成多孔的結構；與現有的實心微球相比，本發明的可吸收注射用微球在注入 體內很短時間后就可得到多孔結構，該多孔結構使其比表面積大大提高，并且周圍介質可 滲透入微球內部，有利于微球與介質的相互作用。
[0016] 本發明的可吸收自致孔注射用微球可作為藥物載體，不僅包封率和載藥量能達到 理想的效果，而且藥物緩釋效果良好，這是由于初期的藥物緩釋是靠微球表面的藥物，后期 隨著PLGA的降解，微球的比表面積變大，因而藥物緩釋效果明顯。
[0017] 本發明的可吸收自致孔注射用微球的制備方法步驟少，工藝易操作，使用制備實 心微球的方法，無需添加其它致孔劑，免去了致孔劑的洗脫工藝，減少了制備步驟，降低了 生產難度，適合大規模工業生產。
【附圖說明】
[0018] 圖1可吸收自致孔注射用微球的掃描電鏡圖； 圖2致孔后的掃描電鏡圖； 圖3載紫杉醇微球體外釋放曲線。
【具體實施方式】
[0019] 本發明的目的是提供一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方法和用途，通過以 下技術方案實現： 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球包括聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物，是平均 粒徑為20~100μπι的實心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質量比為7~9:1~3; 所述聚乳酸的分子量為50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為500 ~8000 g/mol;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1~9:1~9。
[0020] 優選的，該微球的用途為藥物載體，由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物組 成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物的質量比為7~9:1~3:0.1~0.5;所述的藥 物為紫杉醇、長春新堿或依托泊苷。
[0021] 優選的，聚乳酸的分子量為100000~150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分 子量為500~1000 g/mol。
[0022] 優選的，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物的質量比為4:1:0.1。
[0023]進一步優選的，該微球包括聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒 徑為60μπι的實心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇的質量比為4:1:0.1; 所述聚乳酸的分子量為120000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為800 g/ mo 1;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為3:1。
[0024]本發明還包括可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： ① 將分子量為50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量為500~8000 g/mol的聚乳酸-羥 基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二 氯甲烷的質量體積比為7~98 :1~38:50~10〇1111; ② 將聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液;所述聚乙烯醇和水的質量體積比 為0.5~lg: IOOrnl;所述聚乙稀醇和聚乳酸的質量比為7~9g: 5~IOg; ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1500~2000轉/分鐘，滴加完畢反應2~4個小時，于45~55 °C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過濾， 得到濾餅，將所得濾餅用水清洗過濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。 [0025] 優選的，聚乳酸的分子量為100000~150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分 子量為500~1000 g/mol。
[0026] 優選的，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二氯甲烷的質量體積比為4g: lg: 30ml 〇
[0027] 優選的，微球可作為藥物載體時，步驟①為將分子量為50000~150000 g/mol的聚 乳酸、分子量為500~8000 g/mol的聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物溶解于二氯甲烷中，得到 混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、藥物和二氯甲烷的質量體積比為7~9g:l~ 3g:0.1~0.5:50~100ml〇
[0028] 以下結合具體實施例來對本發明作進一步的描述。
[0029] 實施例1 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成的實 心微球，其平均粒徑為20M1，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質量比為9:1;所述聚 乳酸的分子量為50000g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為500g/mol;所述聚乳 酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為9:1。
[0030] 實施例2 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成的實 心微球，其平均粒徑為100μπι，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質量比為7:3;所述 聚乳酸的分子量為150000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為8000 g/mol;所 述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1:9。
[0031] 實施例3 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成的實 心微球，其平均粒徑為40mi，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質量比為8:3;所述聚 乳酸的分子量為100000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為5000 g/mol;所述 聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為7:9。
[0032] 實施例4 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和組成的實 心微球，其平均粒徑為60mi，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質量比為4:1;所述聚 乳酸的分子量為120000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為800 g/mol;所述 聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為3:1，通過掃描電鏡觀測，所得微球 尺寸在10-100 μπι之間，形狀規則，外觀平整，如圖1所示，將制備的可吸收自致孔注射用微 球置于酸堿度為7.4的磷酸鹽緩沖溶液中，恒溫37°C靜置5-10天，取出后用蒸餾水洗滌過濾 三次，然后冷凍干燥，觀察發現微球出現孔洞結構，且表面變粗糙，微球尺寸與降解前相比 略有降低但變化不明顯，表面孔洞較小且大小不一，通常從幾十納米到幾百納米，在微球表 面分布較為均勻。如圖2所示。
[0033] 實施例5 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和依托泊苷 組成，是平均粒徑為20μπι的實心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和依托泊苷的 質量比為9:1:0.1;所述聚乳酸的分子量為50000g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分 子量為500g/ m〇l;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為9:1。
[0034] 實施例6 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和長春新堿 組成，是平均粒徑為IOOym的實心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和長春新堿的 質量比為7:3:0.5;所述聚乳酸的分子量為150000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的 分子量為8000 g/mol;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1:9。
[0035] 實施例7 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇， 是平均粒徑為60μπι的實心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇的質量比為 4:1:0.1;所述聚乳酸的分子量為120000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為 800 g/mo 1;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為3:1。
[0036] 實施例8 實施例1的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將9kg分子量為50000g/mol的聚乳酸和Ikg分子量為500 g/mol的聚乳酸-羥基乙酸 共聚物溶解于50L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙 酸的摩爾比為9:1; ② 將5kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1500轉/分鐘，滴加完畢反應2個小時，于45°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過濾，得到濾餅，將 所得濾餅用水清洗過濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0037] 實施例9 實施例2的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將7kg分子量為150000g/mol的聚乳酸和3kg分子量為8000 g/mol的聚乳酸-羥基乙 酸共聚物溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基 乙酸的摩爾比為1:9; ② 將IOkg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 2000轉/分鐘，滴加完畢反應4個小時，于55°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過濾，得到濾餅，將 所得濾餅用水清洗過濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。 實施例10 實施例3的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將8kg分子量為100000g/mol的聚乳酸和3kg分子量為5000 g/mol的聚乳酸-羥基乙 酸共聚物溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基 乙酸的摩爾比為7:9; ② 將6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1600轉/分鐘，滴加完畢反應2.5個小時，于48°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過濾，得到濾餅， 將所得濾餅用水清洗過濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0038] 實施例10 實施例3的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將8kg分子量為100000g/mol的聚乳酸和3kg分子量為5000 g/mol的聚乳酸-羥基乙 酸共聚物溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基 乙酸的摩爾比為7:9; ② 將6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1600轉/分鐘，滴加完畢反應2.5個小時，于48°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過濾，得到濾餅， 將所得濾餅用水清洗過濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。實施例11 實施例4的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將8kg分子量為12000g/mol的聚乳酸和2kg分子量為500 g/mol的聚乳酸-羥基乙酸 共聚物溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙 酸的摩爾比為3:1; ② 將7kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1800轉/分鐘，滴加完畢反應3.5個小時，于52°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過濾，得到濾餅， 將所得濾餅用水清洗過濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0039] 實施例12 實施例5的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將9kg分子量為50000g/mol的聚乳酸、Ikg分子量為500 g/mol的聚乳酸-羥基乙酸共 聚物和0.1 kg依托泊苷溶解于50L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中 乳酸和羥基乙酸的摩爾比為9:1; ② 將5kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1500轉/分鐘，滴加完畢反應2個小時，于45°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過濾，得到濾餅，將 所得濾餅用水清洗過濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0040] 實施例13 實施例6的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將7kg分子量為150000g/mo 1的聚乳酸、3kg分子量為8000 g/mo 1的聚乳酸-羥基乙酸 共聚物和0.5kg長春新堿溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚 物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1:9; ② 將IOkg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 2000轉/分鐘，滴加完畢反應4個小時，于55°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過濾，得到濾餅，將 所得濾餅用水清洗過濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0041 ] 實施例14 實施例7的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將8kg分子量為120000g/mo的聚乳酸、2kg分子量為800 g/mo 1的聚乳酸-羥基乙酸共 聚物和0.2kg紫杉醇溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳 酸和羥基乙酸的摩爾比為3:1; ② 將6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1600轉/分鐘，滴加完畢反應2.5個小時，于48°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過濾，得到濾餅， 將所得濾餅用水清洗過濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0042] 實施例15 為方便研究本發明的可吸收自致孔注射用微球的載藥量、包封率及釋放性性能和現有 技術的微球比較測定，我們進行了以下試驗制備過程如下： 載紫杉醇自致孔微球的制備:將75g分子量50000 g/mol的PLA、25g分子量800 g/mol的 PLGA(摩爾比LA:GA=50:50)與8g紫杉醇于IL二氯甲烷中充分溶解后，緩慢滴加至20L濃度為 1%聚乙烯醇水溶液中，攪拌速度1500轉/分鐘，滴加完成后繼續攪拌反應2小時，然后50°C減 壓旋蒸除去二氯甲烷，高速離心收集沉淀物，用蒸餾水洗滌沉淀物后冷凍干燥，得到載紫杉 醇自致孔微球。
[0043] 對比例1 載紫杉醇聚乳酸實心微球的制備 將100g分子量50000 g/mol的PLA與8g紫杉醇于IL二氯甲烷中充分溶解后，緩慢滴加至 20L濃度為1%聚乙烯醇水溶液中，攪拌速度1500轉/分鐘，滴加完成后繼續攪拌反應2小時， 然后50°C減壓旋蒸除去二氯甲烷，高速離心收集沉淀物，用蒸餾水洗滌沉淀物后冷凍干燥， 得到載紫杉醇聚乳酸實心微球即對比樣A。
[0044] 對比例2 將100g分子量50000 g/mol的PLA與8g紫杉醇于IL二氯甲烷中充分溶解后，加入含有 1.5%濃度碳酸氫銨的0.1%聚乙烯醇水溶液0.25L，超聲形成初乳，冰水浴冷卻5分鐘;然后將 此初乳緩慢滴加至5L濃度為1%聚乙烯醇水溶液中，用高速組織勻漿機以10000轉/分鐘速度 攪拌1分鐘，形成復乳;將此復乳加入濃度為〇. 5%的聚乙烯醇水溶液，攪拌速度500轉/分鐘， 持續攪拌反應4小時，然后50°C減壓旋蒸除去二氯甲烷，高速離心收集沉淀物，用蒸餾水洗 滌沉淀物后冷凍干燥，得到載紫杉醇聚乳酸多孔微球，即對比樣B。
[0045] 實施例15的載紫杉醇自致孔微球與對比樣A、B的包封率、載藥量及釋放性性能比 較測定。
[0046] 載藥量及包封率測定方法： 采用高效液相色譜法測定，條件:流動相：甲醇/水=80/20;流速：I mL/min;柱溫:30°C ;檢測波長:227 nm。配制紫杉醇與流動相的標準溶液，高效液相色譜法測出紫杉醇標準液 濃度對峰面積的標準曲線。
[0047] 精密稱取載藥微球20mg，加入ImL二氯甲烷充分溶解，再加入5mL甲醇，渦旋10分鐘 后高速離心，取上層清液進樣，測定峰面積，結合標準曲線計算得出紫杉醇含量。通過下式 計算得到微球載藥量和包封率： 載藥量(％)=(微球中紫杉醇的質量/微球的質量)* 100% 包封率(％)=(微球中紫杉醇的質量/紫杉醇投藥的質量)*1〇〇% 表1.載紫杉醇微球載藥量與包封率情況
_^_ι 載紫杉醇微球體外累枳釋放率的測定萬法： 精密稱取載藥微球20mg，加入ImL磷酸鹽緩沖溶液(pH=7.4)置于透析袋中，密封夾兩端 封口后置于IOmL釋放介質(pH=7.4的磷酸鹽緩沖溶液，含0.1%吐溫-80 )，于37 °C恒溫水域振 蕩器中振搖，于設定時間取樣I OmL，并同時補充新鮮釋放介質I OmL。取出的樣品用高效液相 色譜法測定紫杉醇含量(與載藥量及包封率測定條件一致），并計算累積釋放率繪制體外釋 放曲線，如圖3所示。
[0048]由圖3可以看出，與對比樣A相比，本發明實施例15所得的自致孔微球與對比樣A均 有較高的載藥量及包封率，但體外釋放性能遠好于對比樣A，樣品A除前期突釋外，之后釋藥 量非常低，釋藥能力差;與對比樣B相比，自致孔微球不僅制備方法簡單，載藥量及包封率也 遠高于對比樣B，由于對比樣B復雜的加工工藝，導致藥物的微球制備過程中損失較大，直接 降低了樣品B的載藥量及包封率。
【主權項】
1. 一種可吸收自致孔注射用微球，其特征在于:該微球包括聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸 共聚物，是平均粒徑為20~100μπι的實心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質量 比為7~9:1~3;所述聚乳酸的分子量為50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物 的分子量為500~8000 g/mol;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1 ~9:1~9〇2. 根據權利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于:該微球的用途為藥物 載體，由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物組成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共 聚物和藥物的質量比為7~9:1~3:0.1~0.5;所述的藥物為紫杉醇、長春新堿或依托泊苷。3. 根據權利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：聚乳酸的分子量為 100000~150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為500~1000 g/mol。4. 根據權利要求2所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：所述聚乳酸和聚乳 酸-羥基乙酸共聚物和藥物的質量比為4:1:0.1。5. 根據權利要求2所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：該微球包括聚乳酸、 聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒徑為60μπι的實心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥 基乙酸共聚物和紫杉醇的質量比為4:1:0.1;所述聚乳酸的分子量為120000 g/mol，所述聚 乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為800 g/mol;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基 乙酸的摩爾比為3:1。6. 權利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于：包括以下步 驟： ① 將分子量為50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量為500~8000 g/mol的聚乳酸-羥 基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二 氯甲烷的質量體積比為7~98 :1~38:50~10〇1111; ② 將聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液;所述聚乙烯醇和水的質量體積比 為0.5~lg: IOOrnl;所述聚乙稀醇和聚乳酸的質量比為7~9g: 5~IOg; ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1500~2000轉/分鐘，滴加完畢反應2~4個小時，于45~55 °C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過濾， 得到濾餅，將所得濾餅用水清洗過濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。7. 根據權利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于:聚乳酸的 分子量為100000-150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為500~1000 g/mol。8. 根據權利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于:所述聚乳 酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二氯甲烷的質量體積比為4g:lg:30ml。9. 根據權利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于:微球可作 為藥物載體時，步驟①為將分子量為50000~150000 g/mol的聚乳酸、分子量為500~8000 g/ mol的聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳 酸-羥基乙酸共聚物、藥物和二氯甲烷的質量體積比為7~9g: 1~3g: 0.1~0.5:50~IOOrnl。
【文檔編號】A61K9/16GK105943506SQ201610456165
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月22日
【發明人】杜旭, 王憲朋, 劉陽, 馬麗霞, 王傳棟, 王勤
【申請人】山東省藥學科學院