一種匹多莫德藥物組合物及其制備方法

一種匹多莫德藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種匹多莫德藥物顆粒劑及其制備方法。該顆粒劑含有有效量的匹多莫德及藥用輔料，主藥比例為10%~80%；所述輔料由稀釋劑、粘合劑和pH調節劑組成。本發明還提供匹多莫德藥物顆粒劑的制備方法，即通過濕法制粒工藝制備顆粒。本發明的匹多莫德藥物顆粒劑一方面儲存過程中雜質無增長，穩定性提高，另一方面不含甜味劑及香精即可滿足患者口感，提高特殊人群用藥順應性和安全性。
【專利說明】
一種匹多莫德藥物組合物及其制備方法
技術領域
[0001]本發明涉及一種匹多莫德藥物組合物及其制備方法，屬于醫藥制劑技術領域。
【背景技術】
[0002]匹多莫德(Pidotimod)是80年代后期由意大利Po Ii化學工業公司合成的具有機體 免疫功能促進作用的藥物，并于1992年在意大利首次上市，其結構類似于二肽，口服及肌肉 注射具有良好的生物利用度。匹多莫德作為免疫刺激劑，適用于細胞免疫功能低下的患者， 用于預防感染急性期病癥，縮短病程，減輕疾病的嚴重度，減少反復發作次數，也可作為急 性感染時抗菌藥物治療的輔助用藥。
[0003] 匹多莫德化學名稱為(R)-3-l(S)_(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基-四氫噻唑-4-羧酸。 結構式如下式I所示，分子式C 9H12N2O4S，分子量244.27，CAS號121808-62-6，匹多莫德白色結 晶型粉末;無臭，無味，熔點192~196 °C，在水中溶解，甲醇和乙醇中微溶，在氯仿和正己烷中 幾乎不溶，在二甲基甲酰胺中易溶。
[0004] 匹多莫德可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性;激活自然殺 傷細胞;促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時的輔助性T細胞(CD4+) 與抑制性T細胞(CD8+)的比值升高或恢復正常;通過刺激白介素-2和γ-干擾素促進細胞 免疫反應。
[0005] 匹多莫德對強酸、強堿及氧化條件不穩定，易產生降解雜質左旋焦谷氨酸。
[0006] 匹多莫德主要上市劑型有片劑、注射劑、口服液、顆粒劑，其中顆粒劑攜帶方便，用 藥劑量準確，生物利用度高，有關物質少，質量穩定，患者順應性好。匹多莫德用于兒童或成 人預防用藥時，每次1袋(0.4克），連續60天用藥。專利CN 102327229 A公布一種匹多莫德干 混懸劑，原料藥分散在溶液中，不能完全溶解，生物利用度較低;專利CNl 526390Α公布了一 種匹多莫德顆粒劑，組分含有蔗糖和香精，影響患者使用安全性和順應性。市售匹多莫德顆 粒(意大利Poli化學公司生產的Polimod，含有蔗糖、香精、甜味劑以及色素，香精和甜味 劑不利于兒童長期服用，常用的食用香精及甜味劑（阿斯巴坦、甜菊素、三氯蔗糖、糖精鈉 等)影響兒童身體健康和發育，且易導致兒童形成依賴性，導致兒童長大后出現不同程度的 偏食;長期過量攝取食用香精及甜味劑，可能造成人體中毒，造成肝臟損傷，影響肝臟解毒 功能。蔗糖為熱量糖，易引起血糖升高，增加糖尿病患者的心里負擔，不利于糖尿病患者長 期服用。

【發明內容】

[0007] 甘露醇、山梨醇和木糖醇等為無熱量糖，味微甜，適合糖尿病患者服用，枸櫞酸、酒 石酸等為有機酸，有較強的酸味，具有調味、抗氧化、調節PH作用。本發明結合無熱量糖和有 機酸的作用，開發一種口感好、質量穩定，無熱量糖、無香精、無甜味劑的匹多莫德顆粒劑。 本品處方組成簡單，各輔料安全性好，制劑副反應小，可提高患者順應性，適于各種人群用 藥;制劑穩定性好，長期儲存各質量指標無變化;采用常規濕法制粒工藝，制備工藝簡單，易 于工業化生產。
[0008] 本發明的技術方案如下：一種匹多莫德藥物組合物，含有有效量的匹多莫德及藥 用輔料，匹多莫德和藥用輔料均為固態粉末。根據本發明優選的，所述藥物組合物中各組份 含量按重量百分比為：匹多莫德10%~80%、稀釋劑10%~80%、粘合劑1%~5%、pH調節劑2.5%~ 20% 〇
[0009] 根據本發明優選的，所述稀釋劑選自甘露醇、山梨醇、木糖醇中之一或組合;進一 步優選所述稀釋劑為木糖醇。
[0010] 根據本發明優選的，所述粘合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素 鈉、聚維酮、羥乙纖維素和羥乙甲纖維素中之一或組合;進一步優選所述粘合劑為聚維酮。
[0011] 根據本發明優選的，所述pH調節劑選自枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中之一或組合 與枸櫞酸;進一步優選所述pH劑為枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合物。
[0012] 匹多莫德藥物組合物，一個優選的方案，所述藥物組合物中，各組分按重量百分比 如下：匹多莫德20%~40%、稀釋劑40%~70%、粘合劑2%~4%、pH調節劑5%~15%。
[0013] 一個優選實施例為:所述丸芯各組分按重量百分比為：匹多莫德25%、木糖醇67%、 聚維酮3%、枸櫞酸3%、枸櫞酸鈉7%。
[0014] 根據本發明，一種匹多莫德藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：（1)匹多莫德 粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；（2)匹多莫德、1/2量的稀釋劑和酸性pH調節劑置濕 法混合制粒機內，攪拌混合均勻，加入1/2量粘合劑攪拌剪切制軟材，顆粒機制備濕顆粒，流 化床干燥，顆粒機整粒得顆粒i ; (3)同法將剩余物料制備顆粒?; (4)顆粒①和顆粒②用 混合機混合均勻；（5)顆粒包裝，既得。
[0015] 制備過程中使用的所述潤濕劑為0%~70%乙醇，進一步優選為50%乙醇。本發明的匹 多莫德藥物組合物，通過濕法制粒工藝制備顆粒，含量均勻，裝量穩定，藥物均勻分散，口感 佳，穩定性好，長期放置性狀、溶出度不發生改變，穩定性增強，副作用小。
【附圖說明】
[0016] 圖1是實施例1和對比例加速留樣雜質含量對比圖； 圖2是實施例1和對比例長期留樣雜質含量對比圖； 圖3是實施例2和對比例加速留樣雜質含量對比圖； 圖4是實施例2和對比例長期留樣雜質含量對比圖； 圖5是實施例3和對比例加速留樣雜質含量對比圖； 圖6是實施例3和對比例長期留樣雜質含量對比圖。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合附圖和實施例對本發明做進一步說明，但不限于此。實施例1.匹多莫德 顆粒處方組成:規格0.4 ??，處方量為1000袋。

[0018] 制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用；聚維酮用50%乙醇600g配成溶液(作為粘合劑）；處方量匹多莫德、枸櫞酸、1/2量的 木糖醇置濕法混合制粒機內，攪拌混合均勻，加入配制的1/2量粘合劑攪拌剪切制軟材;將 軟材加至搖擺顆粒機，18目篩網制備顆粒;顆粒置流化床內干燥;干顆粒加至搖擺顆粒機， 18目篩網整粒，制得顆粒'!I);同法將枸櫞酸鈉和剩余1/2量的木糖醇用剩余1/2量的粘合劑 制粒，制得顆粒?;顆粒X和顆粒②·用混合機混合均勻;混合顆粒用復合膜袋包裝，既得。
[0019] 實施例1的匹多莫德顆粒和對比例在加速留樣和長期留樣過程雜質含量對比圖如 圖1和圖2所示。
[0020] 實施例2.匹多莫德顆粒處方組成:規格0.2 g，處方量為1000袋。
L uuz I」 市I」食力法：萊維_用玴化7八m肷裕y儀I作刀柏甘介|」）；處力μ匹歲旲傯、網七酸、不 糖醇置濕法混合制粒機內，攪拌混合均勻，加入配制的1/2量粘合劑攪拌剪切制軟材;將軟 材加至搖擺顆粒機，18目篩網制備顆粒;顆粒置流化床內干燥;干顆粒加至搖擺顆粒機，18 目篩網整粒，制得顆粒①；同法將碳酸鈉和甘露醇用剩余1/2量的粘合劑制粒，制得顆粒@ ;顆粒①和顆粒??用混合機混合均勻；混合顆粒用復合膜袋包裝，既得。實施例2的匹多莫 德顆粒和對比例在加速留樣和長期留樣過程雜質含量對比圖如圖3和圖4所示。 「00221 St偷仿IlA I7I：玄昔徳輔鈴々卜玄鉑成.挪炊Π 8 〇·.々卜玄醫毋"
[0023]制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用；聚維酮用70%乙醇600g配成溶液(作為粘合劑）；處方量匹多莫德、富馬酸、1/2量的 木糖醇置濕法混合制粒機內，攪拌混合均勻，加入配制的1/2量粘合劑攪拌剪切制軟材;將 軟材加至搖擺顆粒機，18目篩網制備顆粒;顆粒置流化床內干燥;干顆粒加至搖擺顆粒機， 18目篩網整粒，制得顆粒靡S ;同法將碳酸鈉和剩余1/2量的木糖醇用剩余1/2量的粘合劑制 粒，制得顆粒纏；顆粒①和顆粒?用混合機混合均勻;混合顆粒用復合膜袋包裝，既得。
[0024]實施例3的匹多莫德顆粒和對比例在加速留樣和長期留樣過程雜質含量對比圖如 圖5和圖6所示。
[0025]實施例4.匹多莫德顆粒處方組成:規格0.8 g，處方量為1000袋。
[0026]制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用;羧甲基纖維素鈉用30%乙醇1000 g配成溶液(作為粘合劑）；處方量匹多莫德、枸櫞 酸、木糖醇置濕法混合制粒機內，攪拌混合均勻，加入配制的1 /2量粘合劑攪拌剪切制軟材； 將軟材加至搖擺顆粒機，18目篩網制備顆粒;顆粒置流化床內干燥;干顆粒加至搖擺顆粒 機，18目篩網整粒，制得顆粒同法將碳酸鈉和山梨醇用剩余1/2量的粘合劑制粒，制得顆 粒義；顆粒:3)和顆粒@用混合機混合均勻;混合顆粒用復合膜袋包裝，既得。
[0027]實施例5.匹多莫德顆粒處方組成:規格0.1 g，處方量為1000袋。
[0028]制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用;處方量匹多莫德、枸櫞酸、羥丙甲纖維素、1/2量山梨醇置濕法混合制粒機內，攪拌 混合均勻，加入40%乙醇溶液適量攪拌剪切制軟材;將軟材加至搖擺顆粒機，18目篩網制備 顆粒;顆粒置流化床內干燥;干顆粒加至搖擺顆粒機，18目篩網整粒，制得顆粒同法將枸 櫞酸鈉、羧甲基纖維素鈉和剩余量山梨醇用40%乙醇溶液制粒，制得顆粒顆粒21和顆粒 纏用混合機混合均勻;混合顆粒用復合膜袋包裝，既得。
[0029]實施例6.匹多莫德顆粒處方組成:規格0.4 g，處方量為1000袋。

[0030]制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用；羥乙甲纖維素用35%乙醇600g配成溶液(作為粘合劑）；處方量匹多莫德、枸櫞酸、 1/2量山梨醇置濕法混合制粒機內，攪拌混合均勻，加入配制的1/2量粘合劑攪拌剪切制軟 材;將軟材加至搖擺顆粒機，18目篩網制備顆粒;顆粒置流化床內干燥;干顆粒加至搖擺顆 粒機，18目篩網整粒，制得顆粒①；同法將碳酸氫鈉和剩余量山梨醇用剩余量的粘合劑制 粒，制得顆粒纏；顆粒①和顆粒?用混合機混合均勻;混合顆粒用復合膜袋包裝，既得。 「00311 St偷仿Il7_ [7Π 玄苴徳顆蛉々卜卞鉑成.挪槐0_4 P·.々卜卞骨為1仙0毋"
[0032]制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用;羥乙纖維素用35%乙醇300g配成溶液(作為粘合劑）；處方量匹多莫德、枸櫞酸、1/2 量甘露醇置濕法混合制粒機內，攪拌混合均勻，加入配制的1/2量粘合劑攪拌剪切制軟材； 將軟材加至搖擺顆粒機，18目篩網制備顆粒;顆粒置流化床內干燥;干顆粒加至搖擺顆粒 機，18目篩網整粒，制得顆粒:Γ ;同法將碳酸氫鈉和剩余量甘露醇用剩余量的粘合劑制粒， 制得顆粒獲I;顆粒和顆粒·?用混合機混合均勻;混合顆粒用復合膜袋包裝，既得。
[0033] 對比例1.四多莫德顆粒處方組成：規格0.4 g，處方量為1000袋。
[0034]制備方法:將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；聚維酮用50%乙醇 600g配成溶液(作為粘合劑）；秤取處方量匹多莫德、蔗糖、碳酸鈉、糖精鈉置濕法混合制粒 機內，攪拌混合均勻，加入配制的粘合劑攪拌剪切制軟材;將軟材加至搖擺顆粒機，18目篩 網制備顆粒;流化床干燥;搖擺顆粒機18目篩網整粒;整粒后顆粒與橙味香精用三維混合機 混合均勻;復合膜袋包裝，既得。
[0035]對比例2.匹多莫德顆粒處方組成:規格0.4 g，處方量為1000袋。
[0036]制備方法:將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；聚維酮用50%乙醇 600g配成溶液(作為粘合劑）;秤取處方量匹多莫德、木糖醇、碳酸鈉、置濕法混合制粒機內， 攪拌混合均勻，加入配制的粘合劑攪拌剪切制軟材;將軟材加至搖擺顆粒機，18目篩網制備 顆粒;顆粒置流化床內干燥;干顆粒加至搖擺顆粒機，18目篩網整粒;整粒后顆粒與椰子香 精用三維混合機混合均勻;復合膜袋包裝，既得。
[0037] 1、理化特性 根據中國藥典2015年版通則0104顆粒劑項下要求，考察實施例與對比例顆粒性狀、溶 化性、pH值、口味等理化特性。
[0038] 表1實施例和對比例理化特性
上述數據表明，實施例PH4.75~6.15，符合口服液體pH值要求；口味微酸甜，可以有很好 的順應性;溶化性在15秒以內，較對比例可以更快速溶化;雜質較對比例顯著減小。
[0039] 2、穩定性考察 考察實施例與對比例在儲存過程中有關物質變化，以判斷樣品穩定性。加速留樣:取實 施例及對比例匹多莫德顆粒，復合膜袋包裝，于40°C，75%RH條件放置，分別于0、1、3、6個月 取樣，檢測有關物質，并比較變化趨勢。長期留樣:取實施例及對比例匹多莫德顆粒，復合膜 袋包裝，于25°C，60%RH條件放置，分別在0、1、3、6、9、12、24個月取樣，檢測有關物質，并比較 變化趨勢。本發明匹多莫德口服藥物組合物(實施例1~實施例7 )和對比例(對比例1和對比 例2)的有關物質和性狀數據見表2~表5。
[0040]表2實施例與對比例加速留樣過程有關物質(總雜質)變化

由以上數據可知，實施例1~實施例7在儲存過程中總雜質及顆粒性狀無變化;而對比 例1和對比例2儲存過程中總雜質呈增加趨勢，顆粒顏色加深，影響安全性及患者順應性。
【主權項】
1. 一種匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于所述的顆粒劑的活性成分為為匹多莫德，非 活性成分由稀釋劑、粘合劑和PH調節劑組成;各組分的重量百分比如下：匹多莫德10%~80%、 稀釋劑10%~80%、粘合劑1%~5%、pH調節劑2.5%~20%。2. 根據權利要求1所述的匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述稀釋劑選自木糖 醇、甘露醇、山梨醇之一或組合。3. 根據權利要求1所述的匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述粘合劑選自羥丙纖 維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥乙纖維素和羥乙甲纖維素中之一或組合。4. 根據權利要求1所述的匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述pH調節劑由枸櫞酸 鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等堿性化合物之一或組合與枸櫞酸、富馬酸或酒石酸等酸性化合物之 一或組合組成;酸性化合物與堿性化合物的比例為1:4~3: 2。5. 根據權利要求1所述的匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述活性成分占處方重 量的10%~80%，稀釋劑占處方重量的10%~80%，粘合劑占處方重量的1%~5%，pH調節劑占處方 重量的2.5%~20%。6. 根據權利要求1匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述活性成分占處方重量的20%~ 40%，稀釋劑占處方重量的40%~70%，粘合劑占處方重量的2%~4%，pH調節劑占處方重量的5%~ 15% 〇7. 根據權利要求1匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述活性成分占處方重量的 25%，稀釋劑占處方重量的67%，粘合劑占處方重量的3%，pH調節劑占處方重量的10%。8. 權利要求1至7中任一項所述的匹多莫德藥物顆粒劑的制備方法，包括如下步驟 :(1)匹多莫德粉碎過篩，其他物料粉碎過篩；（2)各組分置濕法混合制粒機內，攪拌混合均 勻，加入潤濕劑攪拌剪切制軟材;（3)顆粒機制備顆粒;（4)流化床干燥;（5)顆粒包裝。9. 根據權利要求8所述的匹多莫德藥物顆粒劑的制備方法，其特征在于所述的潤濕劑 為50%乙醇。
【文檔編號】A61K9/16GK105943505SQ201610289035
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月26日
【發明人】鄒永華, 樓金芳, 劉保林, 宋博凡, 林銀雙
【申請人】杭州百誠醫藥科技股份有限公司