用于治療皮膚疾病的草藥組合的制作方法

用于治療皮膚疾病的草藥組合的制作方法
【專利摘要】本發明公開了用于治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀屑病或其他炎癥性皮膚疾病或其組合的方法和藥物，包括將包括大黃素和地高辛的分子組合和/或大黃和生地黃的草藥組合的周期性劑量的治療方案施用或者注射到診斷有黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀屑病或其他炎癥性疾病或其組合的患者的患病皮膚區域。
【專利說明】用于治療皮膚疾病的草藥組合
[0001] 發明背景 1 .發明領域
[0002] 本發明一般地涉及疾病治療，包括用于癌癥(包括皮膚癌和白血病）以及用于自身 免疫疾病如銀肩病、chrone、潰瘍性結腸炎、關節炎和糖尿病的治療。更具體地，其涉及使用 某些草藥、某些草藥提取物和/或某些草藥的某些分子組分的組合來降低白細胞計數。實例 化合物和/或分子包括用于治療疾病的與大黃素及其類似物組合的強心苷類如地高辛和哇 巴因（Quabain)。可以組合和/或可以從其提取并組合某些化合物和/或分子的實例草藥包 括大黃和生地黃，以及金銀花、牡丹皮、地骨皮、仙鶴草和椿根皮。
[0003] 2.相關領域的描述
[0004] 草藥藥物仍然相當普遍，且滿足全世界的龐大人口的藥物需求。全球草藥藥物市 場目前價值約三百億美元。由于它們在控制各種各樣的疾病(ailment)方面可能的有用性， 人們對從草藥分離生物活性的植物化學物質投入了更多的努力。確定生物活性的植物化學 物質的分子結構和作用機制對于提供它們的功效的證據以及草藥制劑來說同等重要，這還 可能導致合成或半合成藥物的藥物學開發。關于癌癥研究中的草藥藥物，幾項早先研究證 實藥用草藥中存在的某些植物化學物質發揮出抗癌活性。在包括大黃素、大黃素甲醚和大 黃酚的三種結構相關的蒽醌中，大黃素顯示出對腫瘤細胞的最有效的細胞毒性作用。大黃 素（1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌)和蘆薈-大黃素（1，8-二羥基-3-羥甲基-9，10-蒽二酮)在體 外和動物模型中顯示出用于治療各種類型癌癥的化療活性，包括膀胱癌、肺癌、肝癌和白血 病。蘆薈-大黃素是存在于一些傳統藥用植物如大黃(Rhei Rhizoma)和掌葉大黃(Rheum palmatum)中的天然蒽醌化合物。有趣的是，已經發現蘆薈-大黃素對正常人體細胞具有更 低的細胞毒性。
[0005] 植物源性強心苷類，如地高辛，用于治療充血性心力衰竭和其他心臟紊亂。它們的 主要藥理學作用是通過抑制鈉栗(Na+和K+依賴性ATP酶(NKA) 1 (EC 3.6.3.9))而介導的。 NKA，一種普遍存在的膜陽離子轉運蛋白，通過維持高K+和低Na+濃度而在所有真核細胞中控 制正常膜電位。它由催化亞基和辦唐蛋白亞基組成。研究表明，植物源性強心苷類在各種各 樣的癌細胞中調節某些細胞過程，如增殖和凋亡。
[0006] 以下文件通過援引加入:W02004/052294，W02007/130124和 US2009/0018088。
【附圖說明】
[0007]圖1說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對NB4白血病細胞的作用。
[0008] 圖2說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對HL-60白血病細胞的作用。
[0009] 圖3說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對Jurkat T細胞白血病性細胞的作用。 [0010]圖4說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對HT29結腸癌細胞的作用。
[0011] 圖5說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對PC3前列腺腫瘤細胞的作用。
[0012] 圖6說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對MDA 435乳腺癌細胞的作用。
[0013] 圖7說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對黑素瘤和乳腺癌的MDA 435細胞系的 作用。
[0014] 圖8說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對乙酰肝素酶活性的作用。
[0015] 圖9說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對HMVEC活性的作用。
[0016] 圖10-11說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對AML(急性髓性白血病）的NB-4細 胞系的作用。
[0017]圖12說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對HL-60細胞系的作用。
[0018]圖13說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對Jurkat細胞系的作用。
[0019]圖14說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對HT-29細胞系的作用。
[0020] 圖15是條形圖，說明了某些草藥和草藥組合對活的癌細胞的作用，包括(C1)生地 黃-地黃屬(Rhemannia)，以及(C2)金銀花-忍冬科(Lonicerae)、大黃-大黃(Rhei)、牡丹皮-牡丹（Moutan)和地骨皮-地骨皮（Cortex Lycii)的組合，和（C3)仙鶴草-仙鶴草 (Agrimoniae)和椿根皮-臭椿(Ailanthi)的組合。
[0021] 圖16-18顯示了癌細胞的生長相對于18種不同草藥的每一種的稀釋因子的曲線 圖。
[0022] 圖19是條形圖，說明了某些草藥和草藥組合對活的癌細胞的作用。
【具體實施方式】
[0023] 提供了治療白血病或其他癌癥的方法。該治療包括將包括草藥、或草藥提取物或 提取自某些草藥或草藥提取物的化合物或分子的組合的定期劑量的方案施用到診斷有白 血病或其他癌癥的患者。七種這樣的草藥在以某些組合使用時在殺死癌細胞和/或降低白 細胞計數方面表現出增強的效力。這七種草藥包括大黃、生地黃和金銀花，以及牡丹皮、地 骨皮、仙鶴草和椿根皮。
[0024] 以這些草藥中兩種或更多種的某些組合的治療方案進行的施用起到了降低白細 胞計數的作用，并在本文中作為實施方式提供。具體的實施方式包括，如在下文和援引加入 的美國專利申請序列號13/018,435中所指出的，大黃與生地黃的有利組合，以及大黃和/或 生地黃與金銀花的組合。進一步的實施方式包括大黃和/或生地黃與牡丹皮、地骨皮、仙鶴 草和/或椿根皮中的一種或多種的組合。其他的實施方式包括大黃和/或生地黃與金銀花以 及牡丹皮、地骨皮、仙鶴草和/或椿根皮中一種或多種的組合。進一步的實施方式包括金銀 花與牡丹皮、地骨皮、仙鶴草和/或椿根皮中的一種或多種的組合。其他實施方式包括牡丹 皮、地骨皮、仙鶴草和/或椿根皮中的兩種或更多種的組合。
[0025] 七種草藥中的每一種含有幾種分子成分。因七種草藥的組合的定期劑量的治療方 案而導致的觀察到的白細胞計數降低可以是活性分子(例如大黃和生地黃中分別含有的大 黃素和地高辛）的各種組合的結果。該方案的有利效果可以通過與活性成分的進一步組合 和/或通過一種或多種緩沖劑分子或者一種或多種用作活性分子的一些有益載體的分子而 增強。七種草藥的化學和藥理學性質總結如下。
[0026] 在某些實施方式中，使用七種草藥的某些部分，如根、莖、葉、外殼(husk)、枝、皮 (bark)、汁液(sap)或籽粒(kerne 1)或其組合。例如，對于大黃，至少可以使用根。對于生地 黃，至少可以使用干燥的塊根。對于金銀花，至少可以使用干燥的花。對于牡丹皮，至少可以 使用干燥的根皮。對于地骨皮，至少可以使用干燥的根皮。對于仙鶴草，至少可以使用仙鶴 草(Agrimonia Pilosa Ledeb)的干燥的地上部分。對于椿根皮，至少可以使用根或莖的干 燥的皮。
[0027]在某些進一步的實施方式中，兩種草藥生地黃和大黃，或者包括金銀花的三種草 藥中的兩種或更多種，或者包括牡丹皮、地骨皮、仙鶴草和/或椿根皮的七種草藥與三種草 藥中的任意一種或多種的組合，可以與包括以下草藥的另外十一種草藥中任意一種或多種 組合，甚至在某些實施方式中與其全部組合：紫草，或軟紫草(radix arnebiae(arnebia r oo t))或紫草（rad i x lithospermi (gromwell root));玄參，或玄參（radix scrophulariae(figwort root));石膏，或石膏（gypsum fibrosum(gypsum));白茍，或白茍 (radix paeoniae alba(white peony root));赤茍，或赤茍（radix paeoniae rubra(red peony root));紅花，
[0028] 或紅花（flos carthami(safflower));大青葉，或大青葉（folium isatidis(woad leaf));青黛，或青黛（indigo naturalis( indigo natural is));白術，或白術（rhizoma atractylodis macrocephalae(largehead atractylodes rhizome));石韋，或石韋 (folium pyrrosiae(shearer's pyrrosia leaf));
[0029] 和肉桂，或肉桂（cortex cinnamomi(cinnamomum bark)) 〇
[0030] 大黃
[0031] 大黃（radix et rhizoma rhei，rhubarb)
[0032] 化學性質
[0033] 大黃含有游離蒽醌類、蒽醌苷類和二蒽酮類。大黃中含有的游離蒽醌中有茜素、蘆 薈大黃素、大黃?Kchrysophanol)、羥基大黃素(citreorosein)、大黃素、紫膠酸D、大黃素 甲醚(physcion)和大黃酸(rhein)。大黃中含有的蒽醌苷中有1,8-二羥基-3-甲基蒽醌-1-Ο-β-D-葡萄糖苷(Palmatin)、蘆薈大黃素 Γ-Ο-β-D-吡喃葡萄糖苷、
[0034] 蘆薈大黃素 Ι-Ο-β-D-吡喃葡萄糖苷、大黃酚Ι-Ο-β-D-吡喃葡萄糖苷（大黃酚苷 (chrysophanein))、大黃酸8-〇-β-?-Ρ比喃葡萄糖苷、大黃素 Ι-Ο-β-D-P比喃葡萄糖苷、大黃素 3-0-?Η)_吡喃葡萄糖苷(Glucoemodin)、大黃素8-(H3-D-吡喃葡萄糖苷、大黃素甲醚l-0-β-D-P比喃葡萄糖苷、大黃素甲醚8-〇-β-?-龍膽二糖苷、physcionin、和大黃酸Ι-Ο-β-D-P比喃葡 萄糖苷。大黃中含有的二蒽酮中有蘆薈大黃素二蒽酮，大黃酚二蒽酮，palmidins A-C，大黃 二蒽酮(rheidin)A-C，
[0035] 番瀉苷元（861111丨(1；[11)4、13和(]，和番瀉苷（86111108丨(16)八-卩。
[0036] 大黃還包含其他化合物，包括：2-(-2-羥基-丙基）-5_甲基-7-羥基-色酮 (chromone)、2-(-2-羥基丙基)-甲基-7-羥基-色滿酮（chromanone)、2，5-二甲基-7-羥基色 酮、2-甲基-5-羧甲基-7-羥基色酮、3萘類、3,5,4'-三羥基二苯乙烯4'-0-〇-(2"-〇-沒食子 酰基)_吡喃葡萄糖苷、3，5，4 ' -三羥基二苯乙烯4 '-0-?ΗΗ 6"-0-沒食子酰基)-吡喃葡萄糖 苷、4'-〇-甲基白藜蘆醇苷(11161:1171口;^61(1)、土大黃苷(1?11&口〇111:;[11)、大黃酸苷(1?116；[11081(16) A-D、二苯乙烯沒食子酸鹽3,5，4'_三羥基二苯乙烯4'-Ο-β-D-吡喃葡萄糖苷、二苯乙烯白藜 蘆醇苷(Stilbene piceid)和單寧類。
[0037] 藥理學
[0038]大黃的瀉下作用
[0039] 眾所周知，大黃是一種瀉劑。活性成分是組合的蒽醌類，特別是番瀉苷類。番瀉苷 類的含量與大黃的瀉下活性相關。表1說明了蒽醌類的口服瀉下m)5〇值。
[0040]
[0041] 表 1
[0042] 對作用機制進行的研究發現番瀉苷類主要對大腸起作用。通過胃施用從大黃提取 物或番瀉苷A或者通過靜脈途徑而從番瀉苷元獲得最有效的瀉下活性，用氯霉素抑制小鼠 中的腸道菌群顯著降低了蒽醌苷的輔糖基(prosthetic sugar group)的活性，防止蒽酮在 被轉運到大腸中和被細菌酶水解成游離番瀉苷元之前被氧化。發現番瀉苷類通過微生物β-糖苷酶以逐步方式經由8-單糖苷水解成對應的番瀉苷元。所得代謝物番瀉苷元可能通過結 合到腸道細菌的細胞膜的還原酶而進一步還原成作為瀉下活性成分的大黃酸蒽酮。
[0043] 大腸與小腸連接處的結扎未能防止蒽醌苷在大腸中產生瀉下作用。口服施用大黃 在6-8小時后開始生效。這些結果表明還有大量的蒽醌苷在作用于盆叢并產生蠕動和瀉下 之前，在小腸中吸收并且在肝臟中轉化。
[0044] 另一方面，小劑量（口服施用0.05-0.3g)大黃由于其高單寧含量而引起便秘。便秘 作用可以通過大黃與黃連(Rhizoma Coptidis) -起煎煮而防止。這是因為單寧與黃連的主 要成分小檗堿在煎煮過程中形成膠狀沉淀。
[0045] 大黃的抗微生物作用
[0046] 通過在37°C下混合病毒與蘆薈大黃素稀釋物15分鐘而進行測試，單純皰疹病毒2 型和3型、水痘-帶狀皰疹病毒、假性狂犬病病毒、流感病毒被滅活。病毒的電鏡檢查證實，包 膜被部分破壞，表明其對于包膜病毒是直接殺病毒的。大黃素和大黃酸表現出對人巨細胞 病毒(HCMV)菌株AD-169的抗病毒活性。在對HCMV的更昔洛韋抗性菌株進行測試時，大黃酸 的EC50值優于對于AD169-菌株獲得的值。掌葉大黃的水提取物抑制乙型肝炎病毒(HBV)聚 合酶活性并且結合乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)。使用血清鴨乙型肝炎病毒(DHBV)DNA水 平和DHBV DNA聚合酶活性作為抗病毒指標，對DHBV攜帶雛鴨靜脈內施用50mg/kg的提取物 顯示出對DHBV的抗病毒活性。
[0047] 大黃表現出對葡萄球菌、溶血性鏈球菌、白喉桿菌、枯草桿菌、布魯氏桿菌、蕈狀芽 孢桿菌、包皮垢桿菌(B.smegatis)、草分枝桿菌、鼠疫巴氏桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、痢 疾桿菌和淋病雙球菌的抑制作用。葡萄球菌和淋病雙球菌對該草藥是最敏感的。主要抗細 菌組分是具有1，9_二羥基蒽醌結構的蒽醌衍生物。3-羧基大黃酸、羥基蘆薈-大黃素和羥基 大黃素顯示出最有效的抗細菌活性。大黃酸、大黃素和蘆薈-大黃素對葡萄球菌、鏈霉素、白 喉桿菌、枯草桿菌、炭疽桿菌和傷寒桿菌的抑菌作用集中在微生物的線粒體呼吸鏈。金黃色 葡萄球菌的呼吸作用受到大黃素、蘆薈-大黃素和大黃酸的強力抑制。大黃酸、大黃素和大 黃酸特異性干擾氧化還原功能NADH脫氫酶。
[0048]大黃的水提取物、乙醇提取物和醚提取物還對多種病原性真菌是抗真菌的，包括 許蘭黃癬菌（Achorion schoenleini)、同心毛癬菌（Trichopphyton concentricum)、紫色 毛癬菌(T · violaceum)、石膏樣毛癬菌（T · gypsum)、星形諾卡菌(Nocardia asteroids)、絮 狀麥皮癬菌（Epidermophyton flocosum)和申克抱子絲菌（Sporotrichum schenckii)。大 黃煎劑表現出針對流感病毒的抑制作用。雞胚中體外和半體內的最小有效劑量為5mg/胚 胎。
[0049]大黃的抗腫瘤和抗誘變作用
[0050]腹膜內施用75mg/kg大黃素對小鼠乳腺癌產生45%抑制作用。511^/1^大黃酸和大 黃素對鼠黑素瘤的抑制率為76%和73%。大黃酸、大黃素和蘆薈-大黃素體內抑制鼠白血病 P388,增加存活時間并減小腹水體積。它們還抑制艾氏腹水癌（Ehrlich ascites carcinoma)，大黃素是艾氏腹水癌細胞中呼吸作用的強力抑制劑，ED50為20yg/mL。還抑制 白血病L1210細胞中的細胞呼吸。巴馬汀(Palmatin)、Cysophanein和physcionin也對幾種 類型癌細胞表現出中等細胞毒性活性。
[0051] 來自掌葉大黃的草藥提取物和大黃素在鼠傷寒桿菌TA98中引起苯并(a)芘[B(a) P，]，2-氨基-3-甲基咪唑并（4，5-f)喹啉（IQ)和3-氨基-1-甲基-5H-吡啶并（4，3-b)吲哚 (trp-P-2)的誘變性的劑量依賴性的下降。進一步發現，大黃素通過直接抑制肝微粒體激活 而非通過與IQ的直接代謝物的相互作用和/或通過改變細菌細胞中的DNA修復過程來降低 IQ的誘變性。大黃素還在使用鼠傷寒桿菌TA98的Ames-微粒體試驗中以劑量依賴性方式顯 著降低1-硝基芘（1-NP)的誘變性，和在使用大腸桿菌PQ37的S0S顯色試驗中顯著降低遺傳 毒性。而且，大黃素在鼠傷寒桿菌TA98中明顯抑制1-NP DNA加合物的形成。結果表明，大黃 素充當阻斷劑和/或抑制劑以降低1-NP的直接作用誘變性。
[0052] 大黃的止血作用
[0053]大黃還在傳統中藥中作為止血劑。止血活性已經在實驗和臨床上證實。大黃對外 出血和內出血均有效。它有效治療和預防大鼠中的實驗性胃出血和潰瘍形成。還報告了掌 葉大黃的粉狀根莖在治療胃腸出血方面的明顯療效。它減少凝血時間，并且降低毛細血管 的通透性和脆性。它增加纖維蛋白原并促進骨髓產生血小板。
[0054]大黃的免疫抑制作用
[0055] 3 X 10_7_3 X 10、的大黃素劑量依賴性地抑制人單核細胞對植物血凝素和混合淋 巴細胞反應的響應。進一步發現，在暴露于大黃素（1〇_6Μ)后，白細胞介素-l(IL-l)和白細胞 介素-2(IL-2)的產生以及IL-2受體的表達都被降低。大黃素可以是開發用于對抗移植和自 身免疫疾病的更好免疫抑制劑的新模板。
[0056] 大黃的利膽作用
[0057] 大黃可以刺激膽囊的構建，并且松弛膽胰管括約肌(Oddi 's sphinctercan)，由此 促進膽汁分泌。它還增加膽紅素和膽汁酸的含量。
[0058] 大黃的其他作用
[0059] 口服施用大黃素和大黃素在兔中引起顯著的利尿、利尿鈉排泄和利尿鉀排泄作 用。口服施用大黃增加鈉和鉀的尿排泄，使尿堿化至高達8.4的pH值。大黃還抑制胃蛋白酶、 胰蛋白酶、胰淀粉酶和胰脂肪酶的活性。它降低血壓和血膽固醇水平。具有由皮下注射肺炎 雙球菌引起的發燒的兔子在口服施用大黃煎劑后反應為體溫降低。
[0060 ]腹膜內施用15mg/kg的大黃素在大鼠中表現出對卡拉膠引起的足妬炎癥的抗炎活 性。以相同的劑量，它還在大鼠中顯示出對幽門結扎的、阿司匹林和束縛應激引起的胃潰瘍 的抗潰瘍活性。按照阿司匹林處理的幽門結扎的大鼠的胃液中的總碳水化合物:蛋白質比 率，它減少酸和胃蛋白酶輸出并且增加粘液分泌，表明大黃素的抗潰瘍作用可能是因為對 胃分泌的這種作用。
[0061 ] 牡丹皮
[0062] 牡丹皮（cortex moutan(paeony bark))
[0063] 化學性質
[0064] 牡丹皮含有牡丹酸新苷（Apiopaeonoside)、苯甲酰氧茍藥苷 (Benzoyloxypaeoniflorin)、苯甲酰茍藥苷(Benzoylpaeoniflorin)、沒食子酰基氧茍藥苷 (Gal loyloxypaeoni florin )、沒食子酰基茍藥苷（Gal loypaeoni florin )、牡丹皮苷 (Mudanpioside)A_F、氧茍藥苷（Oxypaeoniflorin)、Paeconoside、茍藥苷（Paeoniflorin)、 ?已6011丨81^；1^&1、？&6011丨81^；1^0116、茍藥醇（？&6011〇1)、牡丹酸原苷（？&6011〇1丨(16)、五沒食子 酰基葡萄糖（Pentagalloyglucose) 1，2，3，4，6和Suffruticoside A-Eo
[0065] 藥理學
[0066] 牡丹皮的抗微生物活性
[0067] 根皮的煎劑對以下細菌表現出強的體外抗細菌活性:枯草桿菌、大腸桿菌、傷寒桿 菌、副傷寒桿菌、普通變形桿菌、綠膿假單胞菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎雙球 菌和霍亂弧菌。芍藥醇是抗細菌組分之一；它對金黃色葡萄球菌的MIC值為1:2000,對枯草 桿菌和大腸桿菌的MIC值為1:1500。
[0068]牡丹皮的抗炎作用
[0069] 根皮的70%甲醇提取物抑制由卡拉膠引起的大鼠爪部腫脹。發現芍藥醇具有抑制 由葡聚糖、乙酸或卡拉膠引起的大鼠爪部腫脹的活性。它還抑制由乙酸或5-HT引起的小鼠 腹內毛細血管通透性的增加和豚鼠皮膚毛細血管通透性的增加。另一方面，不含芍藥醇的 水溶性部分以及苷部分還對由卡拉膠引起的大鼠爪部水腫表現出顯著的抑制作用。水溶性 部分還有效地預防或治療大鼠中由輔劑引起的關節炎。甲醇提取物、苷部分和芍藥醇抑制 血小板聚集。ADP或膠原引起的人血小板聚集受到芍藥醇抑制。血栓素 B2的形成也受到抑 制，但是從C-花生四稀酸(C-arachidonate)形成12-羥基-5,8,10,14-花生四稀酸受到刺 激。此外，芍藥醇在大鼠腹膜巨噬細胞中抑制從C-花生四烯酸形成前列腺素類激素，如前列 腺素類，以及血栓素類。因此，根皮的抗炎作用涉及芍藥醇對前列腺素類合成的抑制作用。
[0070] 牡丹皮的降血壓作用
[0071 ]在口服施用5g/kg的根皮煎劑5天并且再口服施用10g/kg兩天之后，患有原發性高 血壓或腎性高血壓的狗的血壓顯著降低。患有腎性高血壓的狗的血壓還在口服lOg/kg無芍 藥醇煎劑10天之后降低。口服施用0.5-1.Og/kg芍藥醇還對腎性高血壓狗和大鼠產生降血 壓作用。
[0072]牡丹皮對CNS的作用
[0073]腹膜內或口服施用芍藥醇減少小鼠的自發性活動，拮抗由咖啡因引起的過度活 動，并且延長由eye lobar ital引起的睡眠。在更高的劑量下，茍藥醇導致小鼠翻正反射消 失。它還拮抗由卡地阿唑、士的寧、尼古丁和電休克引起的驚厥。而且，發現芍藥醇具有解熱 和鎮痛活性。芍藥醇降低正常小鼠和具有由傷寒和副傷寒疫苗引起的發燒的小鼠的體溫。 口服施用芍藥醇在小鼠中對由乙酸引起的扭動(writhing)和由按壓引起的尾痛產生鎮痛 作用。
[0074]牡丹皮對肥胖的作用
[0075]該草藥的水提取物以0.5%濃度作為飲用水給予3至32周齡的（SLN X C3H/He)Fl 肥胖小鼠。該處理導致食物攝取和Lee指數(肥胖指數）的明顯降低，特別是在雄性中，而且 導致葡萄糖耐受性的增加。未觀察到實驗組和對照組之間血清游離脂肪酸水平的顯著差 異。兩種性別中和在雌性動物發情周期模式中心臟、肝、肺、脾和主要內分泌器官的重量在 組之間幾乎沒有差異。這些結果表明該草藥至少部分地通過食物攝取減少和葡萄糖代謝增 加而對抗肥胖，特別是在雄性中。
[0076]牡丹皮的其他作用
[0077] 芍藥醇對小鼠和豚鼠的離體回腸表現出抗膽堿和抗組胺作用。它還在小鼠中預防 應激性潰瘍并且抑制大鼠胃分泌和大鼠子宮的原位自發運動。根皮的提取物和芍藥醇還具 有抗誘變活性。它們在大腸桿菌WP2s中降低由4-硝基喹啉1-氧化物引起的突變的頻率。
[0078] 生地黃
[0079] 地黃（radix rehmanniae)(中國毛地黃根（Chinese foxglove root))
[0080] 化學性質
[00811生地黃含有4-(a-L_吡喃鼠李糖基氧)-3-甲氧苯甲酰基筋骨草醇、Aceutoside、筋 骨草醇(Ajugol)、桃葉珊瑚苷(Aucubin)、菜油留醇(Campesterol)、栗苷(Castanoside)A和 卩、梓醇(03七&]^〇1)、松果菊苷化(：11；[仙(308丨(16)4-阿魏酰基筋骨草醇化-€61'1110713加801)、 異麥角甾苷（Isoacetoside)、焦地黃苷(Jioglutoside)A和B、焦地黃苯乙醇苷(Jionoside) 八&13、益母草苷(1^0]1111^(16)、甘露糖醇、蜜利特苷(161;[1:1:081(16)、對香豆酰基筋骨草醇、對 羥基苯甲酰基筋骨草醇、洋地黃葉苷C(Purpureaside C)、地黃素 A(Rehmaglutins A)、地黃 紫羅蘭苷(1^]11]1&；[01108丨(16)4-(]、地黃苷(1^111]1&1111；[08丨(16)4-0、地黃苦苷(1^111]1&。；[(31'08丨(16)、 香草酰基筋骨草醇、Z-阿魏酰基筋骨草醇和β-谷固醇。
[0082] 藥理學
[0083]生地黃對腎上腺皮質功能和皮質醇代謝的作用
[0084]該草藥能夠使由施用地塞米松導致的血漿皮質酮濃度下降停止，并且防止腎上腺 皮質萎縮。接受地塞米松的兔中皮質酮水平在同時施用該草藥時的第4周和第6周上升。在 接受地塞米松和該草藥的同時處理的兔的垂體腺和腎上腺皮質中未觀察到形態變化。口服 施用單次大劑量(3g/kg)的根或者與另外兩種草藥知母(知母(Rhizoma Anemarrhenae))和 甘草(各〇. 9g/kg)-起拮抗地塞米松對兔的垂體-腎上腺系統的抑制作用，由此提高血漿皮 質酮水平。
[0085]如在晝間地塞米松抑制試驗中所測試的，這種混合物還在12個正常受試者中拮抗 地塞米松對早晨皮質醇分泌峰的抑制作用。根的粗提取物(8mg)在與兔的肝切片一同孵育 時，保護皮質醇防止在C4與C5之間的雙鍵和C3的酮處還原以及在C17和C21的羥基和C20的 酮處降解，由此延遲皮質醇在肝中的代謝。當草藥與外源性腎上腺皮質激素類同時使用時， 血漿皮質醇仍然可以保持幾乎正常的水平。該機制據信是一種影響皮質激素與受體的結合 并且影響肝細胞攝取類固醇皮質激素的競爭性效應，由此減緩皮質醇的分解代謝。
[0086] 生地黃的心血管和利尿作用
[0087]該草藥對心臟的作用很大程度上依賴于劑量。0.1或0.5%濃度下沒有明顯的強心 活性。在1%濃度下，在離體灌注蛙心中觀察到強心作用。該作用在虛弱的心臟中更明顯。當 濃度增加到2-5 %時，心臟被抑制。它對于血壓的作用也是劑量依賴性的。在灌注血管的實 驗中，1-3 %的提取物引起血管收縮，而5 %引起血管舒張。
[0088]靜脈內注射2.5ml的根提取物在麻醉的狗中產生利尿作用。這種作用可能與強心 和腎血管舒張活性相關。
[0089]生地黃對血糖的作用
[0090] 在該草藥對血糖的作用方面在動物實驗中的結果不一致。早期研究者報告稱根的 醇提取物以2g/kg皮下劑量或者4g/kg 口服劑量在兔中的降血糖作用。得自皮下注射的結果 更加明顯:血糖在服藥后4小時降低到最低水平。醇提取物皮下施用于兔還抑制由來自黨參 (Codonopsis pilosula)的根的碳水化合物引起的延長的高血糖作用。肌內施用20g相同的 提取物還在兔中抑制和預防腎上腺素引起的高血糖。然而，其他研究報告稱水或醇提取物 只可以降低正常兔的血糖而在由腎上腺素引起的高血糖中無效。但還有報告稱該草藥對兔 的正常血糖水平沒有影響。煎劑或6g/kg的醇提取物在服藥6小時內對兔的正常血糖測量沒 有影響。皮下施用20g/kg的相同藥劑也未能在大鼠中拮抗由腎上腺素引起的高血糖。更近 地，報告了地黃苷D在自發性糖尿病小鼠中的弱降血糖活性。
[0091] 生地黃的抗炎和免疫抑制作用
[0092] 由甲醛引起的大鼠爪部水腫在以10g/kg的每天劑量口服施用5天煎劑或醇提取物 后消退。然而，另一篇報告聲稱只有煎劑而非醇提取物具有明顯的抗炎活性。l〇〇mg/kg 口服 劑量下，焦地黃苯乙醇苷B和麥角留苷在小鼠脾中產生36%和18%的溶血斑形成細胞的抑 制。在相同試驗條件下，30mg/kg腹膜內劑量的環磷酰胺具有52.5 %的抑制。
[0093] 生地黃的止血作用
[0094]在施用來自根的醇提取物的黃色針晶之后，在兔中的凝血時間減少。腹膜內施用 l〇g/kg的煎劑或醇提取物，或者口服施用燒焦的草藥縮短了具有尾部傷口的小鼠的出血時 間。
[0095]生地黃對血液流變學的作用
[0096]調查了該草藥對炎癥動物、血栓形成動物和正常動物的血液流變學的作用。口服 施用200mg/kg該草藥的50%醇提取物在慢性炎癥模型（輔劑誘導的關節炎）中抑制溶纖活 性紅細胞變形性的降低、紅細胞計數的降低以及胸動脈結締組織的減少。然而，它在關節炎 大鼠中對水腫的發生以及對急性和慢性炎癥無效。此外，該提取物在血栓形成模型（內毒素 誘導的彌散性血管內凝血(DIC))中抑制紅細胞變形性的降低，但不抑制凝血因子的減少。 它還在正常大鼠中表現出對紅細胞變形性和溶纖活性的促進作用。這些結果表明口服施用 該提取物可以通過改善血液流變學而預防在多種慢性疾病的外周微循環中引起障礙。
[0097] 生地黃的其他作用
[0098] 還觀察到根提取物在動物中的抗輻射、抗真菌和抗肝毒素活性。每天lml腹膜內施 用根的100%注射溶液，施用6天，緩解由600拉德的γ輻照引起的大鼠血小板損傷。根的水 提取物抑制內部真菌須瘡蘚菌（intra fungi mentagrophyton)、石膏樣小孢子菌 (Microsporum gypseum)和奧杜安氏小孢子菌(M.audouini)。根的煎劑在小鼠中顯示出對 抗CCI引起的肝中毒的保護作用。口服或腹膜內施用10g/kg的煎劑或醇提取物加強了戊巴 比妥鈉的催眠作用。腹膜內施用20g/kg煎劑或醇提取物保護小鼠免受低壓缺氧的影響。 [0099]金銀花
[0100] 金銀花（flos lonicerae，honeysuckle flower)
[0101] 化學性質
[0102] 金銀花含有2,6,6_三甲基-2-乙烯基-5-羥基四氫吡喃、芐醇、香芥酚、順-和反-2-甲基-2-乙烯基-5_(α-羥基異丙基)_四氫呋喃、斷馬錢子甙半縮醛內酯(Epivogeloside)、 丁香油酚、香葉醇、己-1-烯、己-3-烯-1-醇、異綠原酸b+c(3,4_二咖啡酰基奎寧酸的兩個異 構體）、異綠原酸a (3，5-二咖啡酰基奎寧酸）、芳樟醇、馬錢苷、忍冬苷、木犀草素、藤黃菌素、 甲基咖啡酸酯、蒎烯、與齊墩果酸的皂苷類、斷馬錢子苷二甲基縮醛（Secologanin dimethylacetal)、斷氧化馬錢子苷（Secoxyloganin)、香草酸、喜樹次堿(Venoterpin)(歐 龍膽堿(gentialutine))、斷馬錢子苷半縮醛內酯(Vogeloside)、α-松油醇和β-苯乙基醇。
[0103] 藥理學
[0104] 金銀花的抗微生物活性
[0105] 花和藤的提取物在體外抑制以下細菌：金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿 菌、痢疾桿菌、霍亂弧菌、傷寒沙門菌、副傷寒沙門菌、肺炎雙球菌、腦膜炎奈瑟菌、綠膿假單 胞菌和結核分枝桿菌。它還加強青霉素對耐藥性金黃色葡萄球菌的作用。綠原酸和異綠原 酸據信是花的主要抗菌組分。藤黃菌素也顯示出抗細菌活性。接受LD劑量的綠膿假單胞菌 或其內毒素的小鼠中超過一半在通過腹膜內施用給予7.5g/kg的花注射溶液后存活。靜脈 內施用6g/kg的花餾出物在綠膿假單胞菌內毒素中毒的兔中也可以是治療有效的。
[0106] 觀察到花的水提取物對鐵銹色小孢子菌和星形諾卡菌的抗真菌活性。在人胚胎腎 的上皮細胞的單層原代培養物中，花的煎劑抑制流感病毒、艾柯病毒和皰疹病毒。
[0107] 金銀花的抗炎作用
[0108] 腹膜內施用0.25g/kg的花抑制由卡拉膠引起的大鼠爪部水腫。通過腹膜內注射6 天內每天兩次給予8g/kg，花提取物顯示出對由巴豆油引起的肉芽腫的抗滲出和抗增生作 用。腹膜內施用注射溶液提高了小鼠中炎癥細胞的吞噬活性。稀釋到1:1280濃度的煎劑仍 然能夠促進白細胞吞噬作用。
[0109] 金銀花的中樞興奮作用
[0110] 在使用電休克和轉籠的實驗中，口服施用綠原酸在小鼠和大鼠中產生中樞興奮； 中樞興奮效力是咖啡因的1 /6。在它們共同使用時，未觀察到成癮或協同作用。
[0111] 金銀花的抗血脂作用
[0112] 口服施用2.5g/kg的花減少膽固醇的腸吸收和血漿膽固醇水平。體外實驗顯示花 與膽固醇結合。
[0113]金銀花的其他作用
[0114]交配后第8天給小鼠腹膜內施用金銀花(L.japonica)的花的水-醇提取物，劑量依 賴性地減少了試驗動物的懷孕。子宮內和羊膜內施用該提取物分別在狗中殺死胎兒和在猴 中導致流產。在口服施用時，花的提取物在大鼠中對實驗性胃潰瘍表現出輕度預防性作用。 綠原酸的較大口服劑量增加胃腸蠕動并促進胃和膽汁分泌。綠原酸對離體大鼠子宮具有刺 激作用。
[0115] 地骨皮
[0116] 地骨皮（cortex lycii radicis，wolfberry bark)
[0117] 化學性質
[0118] 地骨皮含有5α-豆甾烷-3,6_二酮、甜菜堿、肉桂酸、地骨皮甲素 (Kukoamine A)、亞 油酸、枸杞酰胺(Lyciumamide)、蜂花酸(Melissic acid)、柳杉HKSugiol)和β-谷固醇。
[0119] 藥理學
[0120] 地骨皮的解熱作用
[0121] 口服或通過注射施用該草藥的水或醇提取物在具有由熱原引起的發熱的兔中產 生顯著的解熱作用。甜菜堿也有活性。〇. 75至7.5g/kg范圍當量生藥的劑量的醇提取物的水 性部分同樣表現出強解熱作用。來自鉛鹽的提取物沉淀也顯示出與合成的解熱鎮痛藥相當 的解熱活性。
[0122] 地骨皮的降血糖作用
[0123] 口服施用該草藥的煎劑在兔中使血糖水平降低平均14%;該作用持續7-8小時。在 施用后3至4小時觀察到最高的作用。在皮下施用時，它效力也較低。6g/kg皮下劑量的提取 物在1小時后導致兔血糖14 %的平均降低。
[0124] 地骨皮的降血壓和抗膽固醇血作用
[0125] 該草藥的煎劑、浸劑、酊劑和注射溶液通過靜脈內或肌內施用而在麻醉的狗、貓、 兔中以及通過口服施用而在麻醉的大鼠中產生顯著的降血壓作用。以較低劑量反復靜脈內 施用未引起快速耐受。靜脈內注射〇.375g/kg的注射溶液導致麻醉的狗的血壓驟降和死亡。 在ECG中觀察到心動過緩、PR間期延長和壓低的T波。地骨皮甲素在以5mg/kg劑量靜脈內施 用時導致大鼠的低血壓。
[0126] 每天口服施用10g/kg草藥提取物3周在兔中使血清膽固醇降低36.9%，而對甘油 三酯作用很小。
[0127] 地骨皮的抗微生物活性
[0128] 在使用紙盤法的敏感性試驗中，該草藥的煎劑強力抑制傷寒桿菌、甲型副傷寒沙 門菌和弗氏志賀菌，但對金黃色葡萄球菌無活性。它對結核分枝桿菌是弱抑菌性的。在胚胎 腎細胞的原代單層組織培養物中，煎劑在細胞中防止由亞洲流感病毒A JK株導致的病原性 變化。
[0129] 地骨皮對子宮的作用
[0130] 皮的100%注射溶液顯示出對正常大鼠子宮和離體小鼠子宮的刺激作用。lml該溶 液的活性與0.054單位的垂體后葉激素的活性相當。
[0131] 仙鶴草
[0132] 仙雀鳥草（herba agrimoniae，hairyvein agrimonia herb)
[0133] 化學性質
[0134] 仙鶴草含有仙鶴草酸(Agrimol )A、B、C、D和E，仙鶴草素(Agrimoniin)，仙鶴草內酯 (八區1'；[1]1〇11〇1丨(16)，鶴草酸(厶81'；[1]1〇印11〇1)，序菜素-7-葡萄糖苷(厶。丨8611；[11-7-8111(308丨(16)，咖 啡酸，縣花酸，沒食子酸，藤黃菌素-7-葡萄糖苷，Pendinculagin，蛇含縣質(Potentillin) 和槲皮素(Quercetin)。
[0135] 藥理學
[0136] 仙鶴草的殺絳蟲作用
[0137] 該草藥的冬芽在民間藥物中用于驅絳蟲，且發現活性成分是鶴草酚。鶴草酚直接 作用于寄生蟲。它在寄生蟲中抑制糖原分解、有氧和無氧代謝。
[0138] 該草藥和鶴草酚還對其他一些寄生蟲致命，如陰道毛滴蟲、血吸蟲和蛔蟲。
[0139] 仙鶴草的抗細菌活性
[0140] 從該草藥里分離的六種化合物，藤黃菌素-7-葡萄糖苷、芹菜素-7-葡萄糖苷、槲皮 素、縣花酸、咖啡酸和沒食子酸都對桿菌性痢疾(bacillary dysentery)具有活性。組合使 用藤黃菌素-7-葡萄糖苷與鞣花酸、芹菜素-7葡萄糖苷和芹菜素-7葡萄糖苷比相應的單個 化合物更有效。
[0141] 仙鶴草的抗腫瘤作用
[0142] 仙鶴草素在治療前或治療后施用時具有抗腫瘤活性。10-30mg/kg單次劑量在腫瘤 接種之前或之后靜脈內或口服施用時，延長攜帶MM2腫瘤的小鼠的壽命或者產生治愈。仙鶴 草素也在小鼠中抑制MH-134和Meth-A實體腫瘤的生長。它在體外對MM2細胞具有強細胞毒 性，但通過將胎牛血清加入到培養物中，該活性幾乎完全消除。腹膜內施用仙鶴草素增加外 周白血細胞數量以及單核細胞的比例。仙鶴草素的抗腫瘤活性看起來是因為其對免疫應答 的增強。
[0143] 仙鶴草的心血管作用
[0144] 靜脈內施用該草藥的醇提取物在麻醉的兔和狗中升高血壓并刺激呼吸，但是水提 取物的醇溶部分在兔中降低血壓。輸注到兔耳和蛙后肢的血管中，它在低濃度下引起血管 收縮而在高濃度下引起血管舒張。該提取物和仙鶴草素增加蛙和蟾蜍的心率與心肌收縮 性。另一方面，水提取物的醇溶部分抑制離體蛙心。
[0145] 椿根皮
[0146] 棒根皮（cortex ailanthi，tree-〇f_heaven bark)
[0147] 化學性質
[0148] 椿根皮含有1 -0-，2 ' -二羥基乙基)-4-甲氧基-β-咔啉(cabo 1 ine)、1 -(2 ' -羥基乙 基)-4-甲氧基-β-咔啉、1-(2-羥基-1-甲氧基)-乙基-4-甲氧基-β-咔啉、13(21)-脫氫-樂園 樹酮、13(21)-脫氫glaucarubolone、1-乙酰基-4-甲氧基-β-味啉、1-氨基甲酰基-β-味啉、 1 _甲酯基_β_味啉、1_羥基鐵屎米_6_酮（l-hydroxycanthin-6-one)、1-甲氧基鐵屎米-6-酮、1-甲氧基-鐵屎米-6-酮-3-氧化物、5-羥甲基鐵屎米-6-酮、6-甲氧基-β-咔啉-1 -羧酸甲 酯、臭椿酮(Ailanthone)、臭椿醇(Ailantinol)A和Β、臭椿苦內酯(Amarolide)、臭椿苦內酯 11-乙酸酯、鐵屎米-6-酮、鐵屎米-6-酮-3-氧化物、楂杷壬酮（Chaparrinone)、 Chaparrolide、樂園樹酮(glaucarubinone)、苦木苦味素(Quassinoid)、Δ 13(18)-脫氫-樂 園樹酮、^13(18)-脫氫81&11031'1113〇1〇116、臭椿雙內酯（311；[11」_11(1；[13(31：0116)、臭椿內酯 (311；[11加1&(31:0116)4-1^和0-味啉-1-丙酸。
[0149] 藥理學
[0150] 樂園樹酮和臭椿酮對寄生蟲溶組織內阿米巴顯示出體外殺阿米巴活性。一些苦木 苦味素明顯抑制耐氯喹的惡性皰原蟲的生長。樂園樹酮在〇.〇〇〇6μg/ml下產生完全抑制。臭 椿酮也顯示出有效的抗潰瘍活性。
[0151] 圖15說明了各自在1:40、1:20和1:10的三種濃度下三種草藥組合對活細胞的作 用。C1包括生地黃，C2包括金銀花、大黃、牡丹皮和地骨皮，且C3包括仙鶴草和椿根皮。圖15 說明了這三個實例組合各自提供活細胞數的降低，特別是在較高濃度下，而C1和C2看起來 比C3更有效。C1和C2各自包括三種草藥地黃、金銀花和大黃中的一種或兩種，而C3不包括。 此外，C2中的四種草藥的組合看起來比C1中的單種草藥更有效。
[0152] 圖16-18說明了作為對照的百分比的十八種草藥中每一種的生長相對于稀釋因子 的圖。圖16-18說明了三種草藥生地黃、大黃和金銀花最有效，而四種草藥牡丹皮、地骨皮、 仙鶴草和椿根皮有效，以及十一種草藥紫草、玄參、石膏、白芍、赤芍、紅花、大青葉、青黛、白 術、石韋和肉桂不太有效。
[0153] 圖19說明了各自在1:40和1:80的兩種濃度下五種草藥組合對活細胞的作用。Cal 包括全部十八種草藥的組合，C2包括金銀花、大黃、牡丹皮和地骨皮的組合，C3包括大黃、生 地黃和金銀花的組合，C4與C5包括十八種草藥中的其他十一種草藥（紫草、玄參、石膏、白 芍、赤茍、紅花、大青葉、青黛、白術、石韋和肉桂)的組合，即不與七種草藥(生地黃、大黃、金 銀花、牡丹皮、地骨皮、仙鶴草和椿根皮）中的任一種組合。具體地，C4包括石膏、石韋、白術、 肉桂和紅花，而C5包括紫草、玄參、赤芍、白芍、大青葉和青黛。圖19說明了全部十八種草藥 的組合以及三種草藥(生地黃、大黃和金銀花）的組合最有效，而C2組合效罰較低，以及C4與 C5組合效力更低。
[0154] 草藥成分
[0155] 蘆薈大黃素
[0156] 蘆薈大黃素具有約270.24g/mol的分子量。關于其抗癌活性，蘆薈大黃素在舌SCC、 宮頸癌細胞中表現出細胞毒性;并且在肝癌細胞中表現出經由MAPK-JNK級聯的凋亡性。蘆 薈大黃素還傾向于誘導P53和細胞凋亡。此外，蘆薈大黃素的細胞毒性在黑素瘤和胃癌中誘 導作用。關于其抗炎活性，蘆薈大黃素在包膜病毒_HSV、PSV、VSV和INF中表現出抗TNF和抗 病毒性。蘆薈大黃素還在炎癥中降低C0X2和IN0S表達，并且在JEV和EV71中增加 IFN。蘆薈大 黃素還可以因其作為輕瀉藥的性質而服用。使用蘆薈大黃素可以引起惡心和導致腹痛的腸 收縮。長期使用蒽醌可以導致腎和肝損傷。蘆薈大黃素的半衰期為約78分鐘。
[0157] 大黃酚
[0158] 大黃酚具有約254.24g/mol的分子量。關于其抗癌活性，大黃酚在肝癌細胞中表現 出壞死，包括ATP變化和R0S級聯。大黃根酸在結腸癌細胞中抑制EGFR。關于其抗炎活性，大 黃酚可以充當抗菌劑、殺細菌劑、殺念珠菌劑和/或瀉劑。此外，大黃酚可以用作抗金黃色葡 萄球菌劑和抗枯草芽孢桿菌劑。大黃酚可以在LPS刺激的巨噬細胞中用于抑制NF-kB和胱天 蛋白酶-1的激活。大黃酚還是抗脊髓灰質炎病毒化合物。大黃酚可以用作止血劑和殺蟲劑， 并且可以用于治療月經過多，包括流產后出血、鼻出血、功能性子宮出血和血小板減少。大 黃酚用作瀉劑，并且可以用于在肝中經由P450轉化為蘆薈大黃素。大黃素和大黃酚可以作 為抗癌治療劑而組合攝入。大黃酚具有約2.75小時的半衰期。
[0159] 大黃素
[0160] 大黃素（emodin)，也稱為大黃(Rheum emodi)，具有約270.24g/mol的分子量。關于 其抗癌活性，大黃素經由P53和P21而在前列腺癌細胞中表現出促凋亡性。大黃素增加 R0S并 在耐藥性前列腺細胞中改善化療效果。大黃素在多發性骨髓有中通過抑制IL6表現出促凋 亡性。大黃素通過整合素作用（integrins effect)而表現出抗轉移性。大黃素減少乳腺癌 中的HER2并且改善化療效果。大黃素在舌癌中引起細胞毒性并且抑制NFkB和其他促炎細胞 因子。關于其抗炎活性，大黃素可以通過破壞幽門螺旋桿菌和改變胃液而用作抗潰瘍劑。大 黃素引起對血管中的動脈粥樣硬化斑塊的穩定作用，并且改善2型糖尿病中的胰島素和葡 萄糖變化。大黃素促進抗瘧疾的抗瘧原蟲作用，并且可以用作免疫抑制劑、殺蟲劑、瀉劑、解 痙劑、止血劑、血管舒張劑和/或殺病毒劑。大黃素具有約227分鐘的半衰期，并且在肝中經 由P450轉化成兩種活性代謝物。
[0161] 大黃酸
[0162] 大黃酸(Rhein)，也稱為山扁豆酸（cassic acid)，具有約284.22g/mol的分子量。 關于其抗癌活性，大黃酸在肝癌、乳腺癌、肺SCC和宮頸癌中用作抗增殖劑。大黃酸改善紫杉 醇在乳腺癌中的效果，并且抑制鼻咽癌和EGFR。大黃酸用作絲裂霉素增效劑。大黃酸在舌癌 中表現出細胞毒性。大黃酸可以用于抗血管生成。關于其抗炎活性，大黃酸表現出抗纖維變 性，并且通過抑制TGFbl而促進抗肝細胞增殖。大黃酸可以用作抗氧化劑。大黃酸降低IL1B 和IL18促炎性細胞因子。大黃酸還是抗細菌劑，并且可以用于對抗金黃色葡萄球菌。大黃酸 還提高對ADH(藥物）的敏感性。大黃酸具有約205分鐘(大約）的半衰期。大黃酸是疏水性的， 并且可以與細胞溶解酶結合以成為親水性的，作為賴氨大黃酸。
[0163] 大黃酚苷
[0164] 大黃酚苷在癌細胞系中表現出明顯的體外細胞毒性活性。
[0165] 土大黃苷
[0166] 土大黃苷具有約420.41g/mol的分子量。關于其抗癌活性，土大黃苷在胃癌中誘導 細胞凋亡并且抑制KATO III細胞生長。土大黃苷還對LDL和紅細胞提供抗氧化性損傷的保 護作用。土大黃苷具有約23.5分鐘的半衰期。
[0167] 二苯乙烯白藜蘆醇苷
[0168] 二苯乙烯白藜蘆醇苷具有約390.2g/mol的分子量。關于其抗癌活性，二苯乙烯白 藜蘆醇苷在LLC細胞中抑制DNA合成。二苯乙烯白藜蘆醇苷還對脂氧合酶具有抑制作用。二 苯乙烯白藜蘆醇苷還表現出抗氧化劑活性并且抑制α-葡糖苷酶。二苯乙烯白藜蘆醇苷還在 肝微粒體中抑制由ADP和NADPH引起的脂質過氧化。二苯乙烯白藜蘆醇苷直接作用于平滑肌 以促進肺動脈舒張。
[0169] 單寧
[0170] 單寧具有約500-3000g/mol的分子量。關于其抗癌活性，單寧抑制MCF-7乳腺癌細 胞生長。老鸛草素 (Geraniin)(分離自天竺葵的單寧的形式）通過誘導凋亡而引起細胞死 亡。單寧對體外生長的宮頸癌和結腸癌細胞表現出不同的抗增殖作用。石榴中的單寧調節 結腸癌細胞中的炎性細胞信號傳導。單寧通過在非小細胞肺癌細胞誘導P53而促進凋亡。關 于其抗炎活性，西紅柿中的單寧抑制C0X-2表達。單寧可以用作體外抗氧化劑和/或抗血小 板劑，并且還可以因其自由基清除作用而用作抗炎劑。單寧可以因其抗病毒、抗細菌和/或 抗寄生蟲作用而使用。單寧可以用于治療HFE遺傳性血色素沉積癥。單寧能夠逆轉由6-羥基 多巴胺誘導的毒性。單寧具有牙科用途，而且作為單寧-氟化物制劑減少基牙周圍的齒齦炎 癥。大量攝入單寧可以導致腸刺激、腎刺激、肝損傷、胃刺激和/或胃腸疼痛。已經在人食管 癌或鼻癌與某些具有高單寧濃度的草藥的日常消耗建立了相關性。單寧抑制礦物質如鐵的 吸收，如果長期持續，這可以導致貧血。單寧存在于土壤、植物、水、茶、果酒和水果中。單寧 具有約3.15小時的半衰期。
[0171] 香芥酚
[0172] 香芥酸(Carvacrol)，也稱為香旱序HKcymophenol)，具有約150.217g/mol的分子 量。關于其抗癌活性，香芥酚促進對包括MDA-MB231的人轉移性乳腺癌細胞的抗腫瘤作用。 香芥酚是人非小細胞肺癌細胞生長的有效抑制劑。香芥酚還抑制成肌細胞生長，甚至在突 變的N-ras致癌基因激活之后。關于其抗炎活性，香芥酚激活PPAR并抑制C0X-2炎癥。香芥酚 可以因其抗增殖和抗血小板性質而使用。香芥酸存在于牛至(Origanum vulgare)的精油、 百里香油、從田字草(pepperwort)獲得的油和野生佛手柑(bergamot)中。香芥酸抑制幾種 細菌菌株的生長，例如大腸桿菌和錯樣芽胞桿菌(Bacillus cereus)，并且在綠膿假單胞菌 中，香芥酚破壞細菌膜。香芥酚可以因其抗氧化劑活性而使用。香芥酚具有約1.29小時的半 衰期。
[0173] 丁香油酚
[0174] 丁香油酚具有約164.2g/mol的分子量。丁香油酚在人結腸癌細胞中誘導凋亡，并 且抑制由MNNG引起的胃癌變的侵襲和血管生成。蜂蜜中的丁香油酚顯著抑制艾氏腹水癌的 生長。丁香油酚相關的聯苯(S)-6,6'_二溴-脫氫雙丁香油酚對部分地觸發凋亡的神經外胚 層腫瘤細胞引起特定的抗增殖活性。丁香油酚通過抑制E2F1轉錄活性而引起黑素瘤生長抑 制。丁香油酚還可以用作抗菌劑。丁香油酚還抑制由包括膠原、ADP和鈣離子載體的激動劑 引起的血小板聚集。丁香油酚可以提取自某些精油，特別是來自丁香油、肉豆蔻、肉桂、羅勒 和月桂葉。丁香油酚還作為局部抗菌劑和麻醉劑用于香水、香料、精油和藥物中。丁香油酚 可以因其抗氧化性而使用。丁香油酚表現出肝毒性。過量的丁香油酚可以引起驚厥、腹瀉、 惡心、昏迷、頭暈和/或快速心跳。丁香油酚可以引起過敏。丁香油酚可以通過由其代謝物造 成的氧化性DNA損傷而顯示出致癌性。丁香油酚具有1.975小時的半衰期，并且在某些條件 下，可以具有至多4小時或甚至18小時的半衰期。
[0175] 香葉醇
[0176] 香葉醇具有約154.25g/mol的分子量。關于其抗癌活性，香葉醇在人胰腺腺癌細胞 中促進抗增殖機制。香葉醇還在人乳腺癌細胞中促進抗增殖和細胞周期調控作用。香葉醇 可以在結腸癌細胞中引起胸苷酸合成酶與胸苷激酶表達的2倍減少。香葉醇，作為植物精油 的組分，使人結腸癌細胞對5-氟尿嘧啶處理敏感。香葉醇抑制胰腺腫瘤生長而不明顯影響 血膽固醇水平。關于其抗炎活性，香葉醇降低了由帕米膦酸體外和體內刺激引起的炎癥標 志物的水平。香葉醇還在巨噬細胞中促進對一氧化氮和前列腺素 E2產生的抑制作用。香葉 醇是玫瑰油、玫瑰草油和香茅油的組分，并且小量的香葉醇存在于天竺葵和檸檬中，具有玫 瑰樣的氣味并且常用于香水中。香葉醇可以用作有效的植物基驅蚊劑。香葉醇發現于香煙 中。關于生物學用途，與香葉醇組合的離子交換離子電滲是高效的經皮遞送系統。香葉醇在 與陰道清洗組合時，抑制陰道中的念珠菌細胞生長及其局部炎癥。香葉醇還引起過敏。香葉 醇具有約〇. 713小時的半衰期。
[0177] 藤黃菌素
[0178] 藤黃菌素具有286.24g/mol的分子量。關于其抗癌活性，藤黃菌素，特別是與標準 抗癌藥如順鉑組合，充當HDAC抑制劑，例如用于治療肺癌。藤黃菌素促進協同/加性生長抑 制作用，并且可以在頭頸癌和肺癌的化學預防治療中有效。藤黃菌素在人鼻咽癌細胞中引 起G1停止。藤黃菌素在Caco-2細胞中不僅保護DNA免受氧化性損傷，而且增加修復活性。低 濃度的藤黃菌素對癌細胞具有很小的毒性作用，但這樣的低濃度可以在各種癌細胞系中使 化療藥敏化。藤黃菌素在腫瘤細胞中選擇性地抑制胰凝乳蛋白酶樣和胰蛋白酶樣蛋白酶體 催化活性。藤黃菌素通過E-鈣粘蛋白抑制前列腺癌PC3細胞的侵襲。
[0179] 藤黃菌素是TOE4抑制劑及一般磷酸二酯酶抑制劑和白細胞介素6抑制劑。藤黃菌 素在內皮中抑制炎癥反應并改善胰島素敏感性。藤黃菌素通過抑制NF-κ B信號傳導通路而 在心肌細胞中阻止LPS誘導的TNF-α表達。藤黃菌素抑制髓鞘堿性蛋白誘導的人肥大細胞激 活和Jurkat T細胞的肥大細胞依賴性刺激。藤黃菌素抑制環氧合酶-2表達并且清除反應性 氧物質。
[0180]藤黃菌素發現于葉中，但它也見于芹菜、百里香、蒲公英、果皮(rind)、外皮、三葉 草花和豚草花粉中。藤黃菌素可用于預防和治療皮膚光老化。藤黃菌素抑制小膠質細胞并 且改變海馬依賴性的空間工作記憶。藤黃菌素通過激活脂肪細胞中的PPARy轉錄活性而增 強胰島素敏感性。藤黃菌素可以引起惡心、嘔吐和胃分泌過多。藤黃菌素具有約1.2小時的 半衰期。
[0181] 皂苷類
[0182] 關于阜苷類與齊墩果酸的抗癌活性，牛膝阜苷Η甲酯(achyranthoside H methyl ester)，一種來自弗氏牛膝(Achyranthes fauriei)根的新型齊墩果酸阜苷衍生物，通過胱 天蛋白酶激活途徑在人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-453細胞中誘導凋亡。與齊墩果酸的皂苷表 現出針對墨西哥豆瓢蟲幼蟲(Epilachna varivestis)的殺蟲活性。
[0183] 香草酸
[0184] 香草酸具有168.14672g/m〇l的分子量。香草酸通過PI3K抑制而抑制人癌細胞的轉 移潛能，并且減少體內血管生成。香草酸增強人淋巴細胞增殖活性和IFN- γ分泌。香草酸對 DSS誘導的潰瘍性結腸炎具有有益的作用，由此顯示其在調控慢性腸炎方面的有用性。蘑菇 香燕(1^111:;[11111& edodes，shiitake)中的酸類化合物通過其對免疫介導的肝炎癥的抑制而 具有保肝性。香草酸發現于當歸(Angelica sinensis)的根以及橄欖油中。香草酸促進降低 的細胞酪氨酸酶活性、D0PA氧化酶和黑色素含量，以及下調的黑皮質素-1受體(MC1R)、小眼 畸形相關轉錄因子(MITF)、酪氨酸酶和酪氨酸酶相關蛋白2(TRP2)和TRP-1表達。香草酸通 過阻斷丙酮醛介導的細胞內糖化系統而有助于防止糖尿病神經病變的發生。存在香草醛的 氧化形式。香草酸具有約10.552小時的半衰期。
[0185] α-松油醇
[0186] α-松油醇或alpha-松油醇的抗癌活性部分地通過NF-κΒ激活的抑制而介導。α-松 油醇對紅白血病Κ562細胞表現出抗增殖作用。α-松油醇抑制IL-6受體的基因表達。α-松油 醇抑制由fMLP、LPS和PMA刺激的超氧化物產生。α-松油醇發現于白千層油（cajuput oil)、 松油和苦橙葉油(petitgrain oil)中，并且是香水、化妝品及香料和茶中的常用成分。α-松 油醇對15種不同屬的口腔細菌顯現出不同程度的生長抑制。松油中的α-松油醇可以引起體 位性低血壓，并且可以引起眼刺激。有三種異構體：α-、β-和γ -松油醇。α-松油醇具有約 1.245小時的半衰期。
[0187] 桃葉珊瑚苷
[0188] 桃葉珊瑚苷具有346.32978g/mol的分子量。
[0189] 1.抗增殖活性在人非小細胞肺癌A549細胞中是通過細胞周期停滯和細胞凋亡
[0190] 2.研究一一苷作為桃葉珊瑚苷經由其顯示出抗腫瘤活性的可能機制之一的拓撲 異構酶I中毒所引起的DNA損傷
[0191 ] 3.研究--對MCF7-乳腺腺癌、HeLa-宮頸腺癌、上皮源的A431-皮膚癌的細胞毒性 活性
[0192] 4.可以通過調控Bcl-2和Bax的表達以及抑制胱天蛋白酶級聯激活而阻斷H(2)0 (2)誘導的凋亡。
[0193] 桃葉珊瑚苷增強人淋巴細胞增殖活性和IFN- γ分泌。桃葉珊瑚苷發現于東瀛珊瑚 (Aucuba japonica)(山茱萸科（Cornaceae))、杜仲（Eucommia ulmo ides)(杜仲科 (Eucommiaceae))和車前草（Plantago asiatic)(車前草科(Plantaginaceae))的葉中。桃 葉珊瑚苷對抗由四氯化碳或鵝膏蕈堿引起的肝損傷，特別是在腹膜內施用時。桃葉珊瑚 苷在原發性糖尿病腦病中提供神經保護作用。桃葉珊瑚苷治療可以降低血糖。桃葉珊瑚苷 可以在肝和腎中產生脂質過氧化水平的升高和抗氧化酶活性的降低。桃葉珊瑚苷具有約 42.5分鐘的半衰期。
[0194] 地高辛
[0195] 地高辛，也稱為洋地黃(digitalis)，具有780.938g/mol的分子量。地高辛治療可 以抑制HIF-la合成并阻滯腫瘤生長。地高辛在人急性T細胞成淋巴細胞性白血病細胞系中 誘導凋亡。地高辛可以用作特異性成神經細胞瘤生長抑制劑和非特異性血管生成抑制劑。
[0196] 地高辛廣泛用于治療通常不可以通過其他藥物治療控制的各種心臟病，即心房纖 顫、心房撲動以及有時心力衰竭。地高辛提高心肌收縮性，使得心率降低，同時血壓隨每搏 輸出量增加而升高，導致組織灌注增加。地高辛因為血流動力學改善而提高心肌效率，并且 改善心室功能曲線。地高辛通過腎血流量增加和GFR增加而影響腎。通常僅在心力衰竭中看 到輕度利尿作用。地高辛可以引起房室交接區心律和異位搏動(二聯律），導致室性心動過 速和纖顫。
[0197] 地高辛可以引起食欲不振、惡心、嘔吐和腹瀉，因為胃腸活動增加。地高辛的其他 常見作用是視力模糊、視覺障礙(黃-綠色暈輪和顏色感知問題）、意識錯亂、困倦、頭暈、失 眠、夢魘、激動不安和抑郁，以及更強烈的感性活動的敏銳感覺。地高辛的較不頻繁的不良 反應(0.1 % -1 % )包括:急性精神病、譫妄、健忘、驚厥、縮短的QRS波群、房性或室性期外收 縮、具有房室阻滯的陣發性房性心動過速、室性心動過速或纖顫，和心傳導阻滯。危險的相 互作用可以在地高辛與維拉帕米(verapamil )、胺碘酮(amiodarone)、紅霉素和腎上腺素之 間發生。Pgp的化療劑底物的效力可以在服用地高辛的患者中強烈地降低。地高辛治療在絕 經后婦女中增加侵襲性乳腺癌的風險。地高辛具有約36小時的半衰期。
[0198]異麥角甾苷
[0199]異麥角甾苷作為來自黃鐘花(Tecoma stans)的提取物表現出對人肝癌細胞(Hep-G2)的細胞毒性作用。異麥角甾苷具有約3.7-6.4小時的半衰期。
[0200] β-谷固醇
[0201] 谷固醇或beta-谷固醇具有約414.71g/mol的分子量。β-谷固醇可以用于治療前 列腺癌和乳腺癌。谷固醇可以憑借其體外自由基清除能力而具有化學預防潛能，對正常 細胞具有最小的細胞毒性。谷固醇還減少連環蛋白和PCNA表達，使其成為用于結腸癌 變的潛在抗癌藥。谷固醇在體外顯著抑制SGC-7901人胃癌細胞生長，并且誘導其凋亡。 bcl-2/bax比率下降以及DNA損傷可以在SGC-7901人胃癌細胞中產生由β-谷固醇誘導的凋 亡。谷固醇通過影響神經酰胺代謝而增強他莫昔芬對乳腺癌細胞的效力。谷固醇在 MCA-102細胞中具有通過激活ERK和阻斷PI3K/Akt信號傳導通路而介導的促凋亡作用。因 此，β-谷固醇具有很強的作為用于預防癌癥如纖維肉瘤的治療劑的潛力。β-谷固醇是有效 的凋亡促進劑，且飲食中加入更多的植物固醇可以對乳腺癌起到預防措施作用。β-谷固醇 的抗微管特性可以有助于宮頸癌中SiHa細胞的增殖抑制。β-谷固醇在LNCaP人前列腺癌細 胞中激活鞘磷脂循環并引起細胞凋亡。谷固醇促進可以通過抑制細胞反應和后續的Th2 細胞因子釋放/合成介導的平喘作用。谷固醇可以具有過敏性哮喘的治療潛力。
[0202] β-谷固醇發現于黑種草（Nigella sativa)、美洲山核桃（pecans)、鋸棕櫚 (Serenoa repens、saw palmetto)、鱷梨（avocados)、Curcurbita pepo(南瓜子）、非洲刺李 (Pygeum africanum)、腰果（cashew fruit)、米糠、麥胚、玉米油、大豆、沙棘（sea-buckthorn)、枸杞（wolfberries)和青定木（Wrightia tinctoria)中。
[0203] β-谷固醇降低膽固醇的血水平，且有時候用于治療高膽固醇血癥。β-谷固醇可以 與鋸棕櫚組合對雄性脫發產生積極作用。谷固醇可以在草藥治療中起到主要作用，特別 是在治療良性前列腺增生中。谷固醇是可以用于治療動脈粥樣硬化、糖尿病、癌癥和炎癥 的天然存在的植物固醇并且還是抗氧化劑。谷固醇具有約0.966小時的半衰期。
[0204] 通過服用超過推薦劑量的β-谷固醇，人們可以遭受腸胃不適、惡心、腹瀉、脹氣 (gas)或便秘、陽痿（也稱為勃起功能障礙或ED)、性欲減少。β-谷固醇應在妊娠和母乳喂養 期間避免，因為沒有證明它對未出生和新生兒童的潛在作用為良性。谷固醇也不推薦用 于患有谷固醇血癥(一種罕見的遺傳脂肪儲存疾病）的個體，因為具有這種狀況的人在他們 的系統中具有太多的谷固醇和相關脂肪，從而服用谷固醇只會惡化這種狀況。血液中 的高水平谷固醇濃度已經與此前患有心臟病發作的男性中心臟病嚴重度的增加相關聯， 并且可以引起變態反應。
[0205] 已經指出了某些分子的半衰期。分子的半衰期可以由于這些因素而不同，例如，一 般基于草藥生長和/或制備條件、其在治療中如何與其他草藥分子組合、或者基于患者特性 和行為如吃和喝及身體活動、或者基于效力或其他因素。劑量和劑量周期可以部分地基于 半衰期而確定。然而，通常劑量和劑量周期將基于患者特性、患者狀況和患者病史，以及主 治醫師的專門知識和經驗而確定。
[0206]治療方法可包括含有約5ug/ml或10ug/ml或更多的大黃素以及分別0.05ug/ml或 0.10ug/ml或更多的地高辛的定期劑量。治療中可以使用其他組合，包括將5ug/ml或更多的 大黃素與至少約〇. l〇ug/ml地高辛組合，或者將至少約10ug/ml大黃素與至少約0.10ug/ml 地高辛組合，或者將多于5ug/ml大黃素與至少約0.05ug/ml地高辛組合，或者將至少約 10ug/ml大黃素與至少約0.05ug/ml地高辛組合。取決于如體重、年齡、性別、家庭或患者病 史的變化的因素，或者特定于患者的其他特性，可以使用和由醫師指定其他組合。
[0207] 治療方案可以包括每天一次或兩次給藥，或者每周兩次或更多次給藥，或者其他 方式。可以進行每天多于一次或兩次給藥，同時每次給藥的量根據治療的周期性而確定。
[0208] 還提供了制備白血病或其他癌癥的治療藥物的方法，包括制備包含大黃素與地高 辛的組合的雞尾酒式藥物。
[0209] 還提供了白血病或其他癌癥的治療藥物，包括包含大黃素與地高辛的組合的雞尾 酒式藥物。
[0210] 本發明涉及強心苷類如地高辛和哇巴因單獨或與大黃素及其類似物組合用于治 療癌癥，更具體地用于治療血液癌癥的新型治療應用。預料不到的是，本發明首次公開了地 高辛與大黃素協同以刺激癌細胞死亡。
[0211]圖1說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對NB4白血病細胞的作用。結果代表三 次平行試驗的平均值±STDEV。使用死細胞PI染色計算活細胞和死細胞的百分比，并通過 FACS測定活細胞數。
[0212]圖2說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對HL-60白血病細胞的作用。結果代表 三次平行試驗的平均值土 STDEV。使用死細胞PI染色計算活細胞和死細胞的百分比，并通過 FACS測定活細胞數。
[0213]圖3說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對Jurkat T細胞白血病細胞的作用。結 果代表三次平行試驗的平均值±STDEV。使用死細胞PI染色計算活細胞和死細胞的百分比， 并通過FACS測定活細胞數。
[0214]圖4說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對HT29結腸癌細胞的作用。結果代表三 次平行試驗的平均值±STDEV。使用死細胞PI染色計算活細胞和死細胞的百分比，并通過 FACS測定活細胞數。
[0215]圖5說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對PC3前列腺腫瘤細胞的作用。結果代 表三次平行試驗的平均值±STDEV。使用死細胞PI染色計算活細胞和死細胞的百分比，并通 過FACS測定活細胞數。
[0216]圖6說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對乳腺癌的MDA 435細胞系的作用。在 該體外實驗中，存在對濃度的依賴性。
[0217]圖7說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對黑素瘤和乳腺癌的MDA 435細胞系的 作用。在該情況下，1/100的濃度沒有作用（與對照相同），1/3具有良好作用，和1/10殺死全 部細胞。正常細胞受到的影響比病理細胞的比率低50-90%。本文描述的處理可以準備用于 黑素瘤、BCC(基底細胞癌)和炎性皮膚疾病如銀肩病治療的局部應用。例如，如本文描述的 草藥和/或草藥提取物的組合可以作為乳霜制備以施用于皮膚上。本文描述的草藥或草藥 提取物組合也可以使用注射器注射到患者皮膚的患病區域。下文提供了根據某些實施方式 的用于制備外用乳霜的實例方法。
[0218]制備外用乳霜/軟膏劑
[0219]首先，烹煮(cook)兩種或更多種草藥，例如，如本文其他地方描述的或者如本領域 技術人員可以理解或確定的。然后制備大約一半草藥一半乳霜的乳霜，例如，可以使用1:1 比率的30%草藥液與70%乳霜。草藥也可以制備為酊劑，例如，將草藥例如以1:3的比率浸 泡在醇中一段時間，例如2周。然后該草藥液可以以與上文所描述的相同的方式與乳霜混 合。
[0220]本文描述的治療還可以有效對抗免疫缺陷疾病，如HIV和AIDS，以及其他影響免疫 系統的病癥。
[0221]圖8說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對乙酰肝素酶活性的作用。乙酰肝素酶 是一種涉及血管生成(包括從預先存在的血管生長新血管的生理過程)的酶。這個圖片描述 了地高辛與大黃素的組合的增加延遲了這種酶的活性的事實。
[0222] 圖9說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對HMVEC的作用，HMVEC也是一種涉及血 管生成的酶。
[0223] 圖10和11說明了地高辛、大黃素及其組合的增加對AML(急性Milo白血病）的NB-4 細胞系的作用。圖10圖表中左邊兩個條是對照（以及DMSOhO.lug/ml的單獨地高辛（由第3 個條說明）顯示出強的效果。單獨的大黃素只在大濃度下（約l〇ug/ml或更多）有效果。圖10 右邊的三個條是地高辛與大黃素的組合的效果。服用〇.lug/ml地高辛和lOug/ml大黃素具 有比兩種單獨作用中任一更好的極強效果。事實上，該效果超過兩倍:單獨使用大黃素時測 得892個活細胞，單獨使用地高辛時測得892個活細胞，而組合使用地高辛與大黃素二者時 測得371個活細胞。地高辛與大黃素組合的這種令人驚訝的效果證明了本發明的有利特征。
[0224] 圖12-13顯示了對于HL-60,其是早幼粒細胞白血病(Promyolitic Leukemia)，以 及對于Jurkat，其是急性T細胞白血病，觀察到相同的令人驚訝的有利協同效應。
[0225] 圖14也顯示了使用地高辛與大黃素的組合對HT-29細胞系的協同優勢。
[0226] 在某些實施方式中，大黃素和/或地高辛可以與本文描述的其他分子中的一種或 多種組合。在某些實施方式中，大黃素、大黃酸、土大黃苷、香芥酚、香草酸、谷固醇、桃葉珊 瑚苷、地高辛和谷固醇中的任意兩種或更多種可以組合以形成疾病如癌癥、炎性疾病或 自身免疫缺陷的有效治療。本文描述的或其他的一種或多種進一步分子同樣可以與這些分 子中的任意一種或多種組合。
[0227] 實施例
[0228] 本發明的實施方式涉及用于癌癥治療的有利藥物和治療方法及藥物的制備和治 療，其中使用以下物質的組合抑制腫瘤細胞生長和/或降低白細胞計數:某些草藥如大黃 和/或生地黃，和/或金銀花，和/或牡丹皮、地骨皮、仙鶴草和/或椿根皮，和/或包括以下草 藥的另外i 種草藥中的任意一種或多種的組合：紫草，或軟紫草（radix arnebiae， arnebia root)或紫草（radix lithospermi，gromwell root);玄參，或玄參（radix scrophulariae,f igwort root);石霄，或石霄（gypsum fibrosum，gypsum);白茍，或白茍 (radix paeoniae alba,white peony root);赤茍，或赤茍（radix paeoniae rubra,red peony root);紅花，或紅花（flos carthami，safflower);大青葉，或大青葉（fol ium isatidis，woad leaf);青黛，或青黛（indigo naturalis，indigo naturalis);白術，或白 術（rhizoma atractylodis macrocephalae，largehead atractylodes rhizome);石韋，或 石韋（folium pyrros iae , shearer ' s pyrrosia leaf);和/或肉桂，或肉桂（cortex cinnamomi，cinnamomum bark);和/或某些草藥成分如地高辛"D"和大黃素"E"，和/或上文 描述的一種或多種其他物質(包括大黃的大黃素、大黃酸和/或土大黃苷，金銀花的香芥酚、 香草酸和/或谷固醇，和/或生地黃的桃葉珊瑚苷、地高辛和/或β-谷固醇，和/或存在于這兩 種、這三種、這七種和/或甚至這十八種草藥中的其他成分）的組合。
[0229]在一個實施方式中，13.3克至60克生地黃和3.3克至30克大黃的劑量在飯前每天 一次或者每天2-3次或者多達每天10次或者少于每天一次，甚至少至每月三次施用。在其他 實施方式中，必須進一步描述的方案包括3.3克至30克金銀花。在其他實施方式中，這三種 中的兩種包括在方案中。在進一步的實施方式中，草藥牡丹皮、仙鶴草、椿根皮和地骨皮中 的一種、兩種、三種或全部四種與三種草藥生地黃、大黃和金銀花中的一種、兩種或全部組 合，包括3.3克至15克的這七種草藥中的任何其他四種，例如，3.3克至15克的牡丹皮，3.3-10克至15克的仙鶴草，3.3-10克至15克的椿根皮，和/或3.3-5克至15克的地骨皮。
[0230]在涉及三種草藥的組合的一個實施例中，100克水中的40克生地黃、60克水中的15 克大黃和60克水中的15克金銀花可以組合成單次治療劑量并且施用于患者。該組合可以烹 煮一次或兩次，并且草藥:液體比率可以是1:10或其他。給藥可以是1-10天或者甚至每天多 次，包括每天2-6次，和甚至頻繁至每天10次。
[0231] 在另一個實施例中，治療方案包括七種草藥的組合，如15克水中的5克牡丹皮，80 克水中的20克生地黃，15克水中的5克仙鶴草，15克水中的5克椿根皮，15克水中的5克地骨 皮，40克水中的10克大黃和40克水中的10克金銀花。該組合可以烹煮一次或兩次，并且草 藥:液體比率可以是1:10或其他。給藥可以是1-10天或者甚至每天多次，包括每天2-6次，和 甚至頻繁至每天10次。
[0232] 在另一個實施例中，包括十八種草藥的低劑量配方包括：約32克水中的3.3克大 黃，約129克水中的13.3克生地黃，約32克水中的3.3克金銀花，約32克水中的3.3克牡丹皮， 約48克水中的5克地骨皮，約97克水中的10克仙鶴草，約97克水中的10克椿根皮，約80克水 中的8.3克紫草，約65克水中的6.7克玄參，約32克水中的3.3克石膏，約39克水中的4克白 芍，約39克水中的4克赤芍，約32克水中的3.3克紅花，約80克水中的8.3克大青葉，約65克水 中的6.7克青黛，約65克水中的6.7克白術，約48克水中的5克石韋，和約19克水中的2克肉 桂。
[0233] 在另一個實施例中，包括十八種草藥的高劑量配方包括：約300克水中的30克大 黃，約600克水中的60克生地黃，約300克水中的30克金銀花，約150克水中的15克牡丹皮，約 150克水中的15克地骨皮，約150克水中的15克仙鶴草，約150克水中的15克椿根皮，約50克 水中的5克紫草，約50克水中的5克玄參，約50克水中的5克石膏，約50克水中的5克白芍，約 50克水中的5克赤芍，約50克水中的5克紅花，約50克水中的5克大青葉，約50克水中的5克青 黛，約50克水中的5克白術，約50克水中的5克石韋，和約50克水中的5克肉桂。
[0234] 在另一個實施例中，包括七種草藥的低劑量配方包括:約32克水中的3.3克大黃， 約129克水中的13.3克生地黃，約32克水中的3.3克金銀花，約32克水中的3.3克牡丹皮，約 48克水中的5克地骨皮，約97克水中的10克仙鶴草和約97克水中的10克椿根皮。
[0235] 在另一個實施例中，包括七種草藥的高劑量配方包括:約300克水中的30克大黃， 約600克水中的60克生地黃，約300克水中的30克金銀花，約150克水中的15克牡丹皮，約150 克水中的15克地骨皮，約150克水中的15克仙鶴草和約150克水中的15克椿根皮。
[0236] 在另一個實施例中，包括三種草藥的低劑量配方包括:約32克水中的3.3克大黃， 約129克水中的13.3克生地黃和約32克水中的3.3克金銀花。
[0237] 在另一個實施例中，包括三種草藥的高劑量配方包括：約300克水中的30克大黃， 約600克水中的60克生地黃和約300克水中的30克金銀花。
[0238] 在另一個實施例中，包括三種草藥的中劑量配方包括:約100克水中的10克大黃， 約250克水中的25克生地黃和約100克水中的10克金銀花。
[0239] 在另一個實施例中，包括三種草藥的中劑量配方包括：約200克水中的20克大黃， 約400克水中的40克生地黃和約200克水中的20克金銀花。
[0240]在另一個實施例中，包括三種草藥的中劑量配方包括:約150克水中的15克大黃， 約350克水中的35克生地黃和約150克水中的15克金銀花。
[0241] 在另一個實施例中，包括三種草藥的中劑量配方包括：約250克水中的25克大黃， 約450克水中的45克生地黃和約250克水中的25克金銀花。
[0242] 在另一個實施例中，包括兩種草藥的低劑量配方包括:約32克水中的3.3克大黃和 約129克水中的13.3克生地黃。
[0243] 在另一個實施例中，包括兩種草藥的高劑量配方包括:約300克水中的30克大黃和 約600克水中的60克生地黃。
[0244] 在另一個實施例中，包括兩種草藥的中劑量配方包括:約100克水中的10克大黃和 約300克水中的30克生地黃。
[0245] 在另一個實施例中，包括兩種草藥的中劑量配方包括:約300克水中的20克大黃和 約450克水中的45克生地黃。
[0246] 在另一個實施例中，包括兩種草藥的中劑量配方包括:約32克水中的15克大黃和 約400克水中的40克生地黃。
[0247] 在另一個實施例中，包括兩種草藥的中劑量配方包括:約300克水中的25克大黃和 約500克水中的50克生地黃。
[0248] 七種草藥和十八種草藥組合的中劑量配方的實施例還與包括其他四種和其他15 種草藥的對應百分比變化的兩種和三種草藥組合的中劑量配方相應地提供。取決于患者特 征，如患者的年齡、體重和狀況以及患者病史，可以使用其他許多組合。
[0249] 雙草藥配方、三草藥配方、七草藥配方和十八草藥配方的低劑量與高劑量實施例 之間的劑量也在進一步的實施例的范圍內。在某些情況下，如由醫師用他或她的領域內普 遍的專門知識和經驗且對于特定患者而確定的，可以使用高于高劑量配方或低于低劑量配 方的劑量。此外，這18種草藥中的兩種、三種、四種或更多種的其他組合可以在進一步的配 方實施例中使用，其中可以使用上述實施例中描述的或者由醫師另外確定的劑量范圍。本 文未描述的另外的草藥也可以包括在含有所描述的草藥的組合的配方中。
[0250] 在上述實施例中，草藥組合的某些劑量已經在特定量的水中描述。在水中混合草 藥僅僅是服用草藥組合的方式的一個例子。相反，可以不使用水，并且相反，可以使用另一 液體。草藥可以形成丸劑或膠囊，或者可以使用靜脈內注射。任意草藥組合可以形成為乳霜 并且擦拭到皮膚上，或者可以使用注射器以將草藥組合注射到患者。
[0251] 在另一個實施例中，檢測了 CXCR4拮抗劑對NB4、HL60、Jurkat白血病細胞和HT29結 腸癌和前列腺癌細胞的存活的作用。地高辛在0.05至1微克/ml濃度下顯著抑制白血病細胞 的生長。大黃素自身僅在超過5微克/ml的濃度下抑制白血病細胞的生長。0.1微克/ml濃度 的地高辛與5或10微克/ml大黃素的組合顯著提高了兩種化合物的腫瘤殺傷能力。地高辛、 大黃素及其組合還增加了對HT29腫瘤細胞的部分但顯著的作用。
[0252] 研究了地高辛、大黃素及其組合的增加對不同起源的癌細胞系的生存力的作用。 將收獲的非粘附人造血癌細胞系NB4、HL60和Jurkat細胞在補充有10%FCS的培養基中一式 三份以每孔2xl0 5個有活力的細胞/lml接種到24孔板中，并用不同濃度的地高辛、大黃素及 其組合孵育24小時。在孵育之后，用碘化丙啶(？1)(3181^，3丨丄〇114,0)染色細胞，并使用 CellQuest軟件通過FACScalibur分析（Becton Dickinson Immunocytometry Systems)測 定培養物中存活的PI陰性細胞的百分比。將粘附的前列腺癌PC3細胞和結腸癌HT29細胞在 上述條件下以每孔lxl〇 5個有活力的細胞/lml接種到24孔板中，且在24小時暴露于地高辛、 大黃素及其組合后，收獲細胞，用PBS清洗，并如對造血細胞描述的用PI染色并計數。
[0253] 地高辛的治療指數認為是在0.125m" g和0.5m"g之間，同時大黃素在小鼠中的LD50 值認為是〇 · 56g/k" g。
[0254] 在根據本發明組合D與E時，有著令人驚訝的且預料不到的協同效應。
[0255] 現有治療可以準備為已知分別具有地高辛"D"和大黃素"E"的草藥混合物。蘆薈-大黃素是存在于一些傳統藥用植物如大黃和掌葉大黃中的天然蒽醌化合物。有趣的是，已 經發現蘆薈-大黃素對正常人類細胞具有較小的細胞毒性。已經用合成的D&E分子對細胞系 進行了體外試驗。用植物進行的體外試驗與用分離的分子所進行的相似。
[0256] 大黃素可以提取自傳統藥用植物如大黃和掌葉大黃。在一個實施方式中，所用的 大黃素的來源是大黃-中文名，或大黃（Rhubarb Root)-英文名，或掌葉大黃（Rheum Plamatum)-植物學名稱，或大黃(Radix Rhisoma Rhei)_藥物學名稱。大黃素可以提取自大 黃（Rhubarb)、鼠李（Buckthorn)和 / 或日本紫斃（Japanese Knotweed，Fallopia Japonica)。可以使用蘆薈-大黃素，其是發現于索科特拉蘆薈(Socotrine aloe)、巴巴多斯 蘆苔(Barbados aloe)和桑給巴爾蘆苔(Zanzibar aloe)中的多種大黃素。
[0257] 使用大黃素的癌癥藥物治療在某些實施方式中通過在水中以約10:1的比率混合 草藥大黃而制備。草藥可以研磨成細粉。水可以添加到細粉狀草藥，并且蓋上罐。在沸騰之 后，在某些實施方式中熱降低至約70攝氏度。水性混合物再烹煮1小時。然后液體濾到容器 中。在一些情況下，這可以進行兩次。在第二次烹煮中，比率可以降低至7.5:1。第二次烹煮 可以費時約45分鐘，包括沸騰。
[0258] 地高辛的來源在某些實施方式中是生地黃-中文名，或毛地黃根（Foxglove root)-英文名，或地黃(Radix Rhemania)-藥品學名稱。地高辛的制備可以與大黃素相同。 在某些實施方式中，大黃素與地高辛自其中提取的草藥一起烹煮。地高辛可以提取自毛地 黃(Digitalis Purpurea)或紫色毛地黃(Purple Foxglove)。
[0259] 在某些實施方式中，所準備的治療是不純的。例如，某些治療可以包括根據本文提 供的具體實施例由多于一種和甚至兩種、三種、七種或十八種草藥的成分制成的"植物湯" 型方案，或者本文描述的草藥的任意組合，或者本文描述的草藥與本文未提及的其他草藥 的組合。在某些實施方式中，草藥成分在溶液中混合，且患者可以飲用該液體。雖然凍干成 粉末形式的草藥也是可能的，但上述方法看起來更高效。
[0260] 將收獲的非粘附人造血系統癌細胞系NB4(AML)、HL60和Jurkat在補充有10%FCS 的培養基中以每孔2xl05個存活細胞/lml -式三份接種到24孔板中，并用不同濃度的地高 辛、大黃素及其組合孵育24小時。在孵育之后，用碘化丙啶(PI)(Sigma，St.Louis，M0)染色 細胞，并使用Cel lQuest 軟件通過 FACScalibur 分析（Bee ton Dickinson Immunocy tome try Systems)測定培養物中有活力的PI陰性細胞的百分比。將粘附的前列腺癌PC3細胞和結腸 癌HT29細胞在上述條件下以每孔lxlO 5個存活細胞/lml接種到24孔板中，且在24小時暴露 于地高辛、大黃素及其組合后，收獲細胞，用PBS清洗，并如對造血細胞描述的用PI染色并計 數。
[0261] 援引加入
[0262] 除本文中（并且包括描述為背景、
【發明內容】
、【附圖說明】、附圖和摘要的部分)上文和 下文所引用的的那些那些參考文件之外，以下是特此援引加入到下文的優選實施方式的詳 細描述中的參考文件的引用列表，正如公開了未在下文詳細陳述的優選實施方式的元素或 特征的替代性實施方式那樣。可以查詢這些參考文件中的單獨一個或者兩個或更多個的組 合以獲得下文的詳細描述中所描述的優選實施方式的變化。書面說明書中引用的另外的專 利、專利申請和非專利參考文件也援引加入到優選實施方式中。
[0263] 癌癥治療(包括施用包含大黃素與地高辛的組合的雞尾酒式藥物)可以與如可以 由本領域技術人員所理解的和/或如可以在文獻如下列文獻中所描述的其他治療組合，這 些文獻特此援引加入，就像公開了可以與大黃素、地高辛雞尾酒式藥物在有效的癌癥療法 中組合的替代性實施方式和化合物那樣：
[0264] Chronic Lymphocytic Leukemia by the Leukemia&Lymphoma Society；
[0265] Medifocus .com:Medifocus Guide on Chronic Lymphocytic Leukemia；
[0266] Ran j i t Thomas 等，Spontaneous Clinical Regression in Chronic Lymphocytic Leukemia,British Journal of Haematology，2002,116,341-345;
[0267] Dragomir Marisavljevic等，Spontaneous Clinical Remission of Chronic Lymphocytic Leukemia,Haema 2003；6(3):394-397；
[0268] Upshaw JD Jr·等，Spontaneous Remission of B cell Chronic Lymphocytic Leukemia associated with T Lymphocytic Hyperplasia in bone marrow,South Med J.2002June 1995(6):647-9；
[0269] ffiernik PH,Second neoplasms in patients with chronic lymphocytic leukemia,Current Treat Options Oncol.2004Jun；5(3):215-23；
[0270] Luis Fayad MD和Susan O'Brien MD,Chronic Lymphocytic Leukemia and Associated Disorders，Medical Oncology:A Comprehensive Review,1995；
[0271] Michael J·Keating等，Biology and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia,American Society ofHematology,Hematology 2003，153-175;
[0272] GE Marti等，Descriptive Epidemiology of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL);和
[0273] 美國專利號 7,790,905,7,695,926,7,563,584,7,393,656,7,381，535,7,358， 222,7,268，162,6,812,255,6,740,665,6，197,754,5,872，103;和
[0274] 美國公布專利申請號20050196473,20030211180,20100092585,20100167286， 20100144647,20100068198,20090269772,20090215042,20090143279,20080152700， 20080220441，20070191262，20060205679，20050026849;和
[0275] PCT 公布申請號 W02006/053049;W001/66123，W02007/130124，W02004/052294。
[0276] 據信還可以提供具有大黃素與地高辛的有利組合的治療以治療其他病癥如銀肩 病和炎性疾病。
[0277] 如具有本領域的普通技術的人所做的，設想新分離的化合物可以各自單獨地或組 合地作為制備用于特定治療意圖的藥學組合物的成分使用。就像制藥工業的現有技術中那 樣，一旦獲得了基本上純的化合物制劑，可以使用工業中的常規方法或者未來開發的方法 從該基本上純的化合物制備各種藥物組合物或制劑。從化學化合物制備藥學制劑和劑型 (包括但不限于片劑、膠囊、注射劑、糖漿劑）的具體方法不是本發明的一部分，而制藥工業 領域的普通技術人員能夠將工業中建立的一種或多種方法應用于本發明的實踐中。或者， 本領域的普通技術人員可以改變現有常規方法以更好地適應本發明的化合物。例如，USPT0 官方網站提供的專利或專利申請數據庫含有涉及從有效的化學化合物制備藥學制劑和產 品的豐富資源。另一個有用的信息來源是由Sarfaraz K.Niazi編輯并由Culinary& Hospitality Industry Publications Services出售的Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations，其援弓丨加入。
[0278] 雖然本發明已經就多個實施方式進行描述，但本領域技術人員應認識到本發明不 限于所描述的實施方式，而是可以使用在隨附權利要求的精神和范圍之內的改變和改動而 實施。本說明書因此視為是說明而非限制如在隨附權利要求中所陳述的本發明，包括其結 構及功能等價物。
【主權項】
1. 一種治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的方法，其包括將基本 上由有效量的大黃和生地黃的組合組成的治療方案局部施用、口服施用或靜脈內施用于或 者注射到診斷有黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的患者的患病皮膚區 域。2. -種治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的方法，其包括將基本 上由有效量的大黃、生地黃和金銀花的組合組成的治療方案局部施用、口服施用或靜脈內 施用于或者注射到診斷有黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的患者的患 病皮膚區域。3. -種治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的方法，其包括將基本 上由有效量的大黃、生地黃、金銀花、牡丹皮、地骨皮、仙鶴草和椿根皮的組合組成的治療方 案局部施用、口服施用或靜脈內施用于或者注射到診斷有黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀 肩病或炎癥性疾病的患者的患病皮膚區域。4. 一種治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的方法，其包括將基本 上由有效量的大黃、生地黃、金銀花、牡丹皮、地骨皮、仙鶴草、椿根皮、紫草、玄參、石膏、白 芍、赤芍、紅花、大青葉、青黛、白術、石韋和肉桂的組合組成的治療方案局部施用、□服施用 或靜脈內施用于或者注射到診斷有黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的 患者的患病皮膚區域。5. -種治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的方法，其包括將基本 上由有效量的大黃、生地黃、牡丹皮、地骨皮、仙鶴草和椿根皮的組合組成的治療方案局部 施用、口服施用或靜脈內施用于或者注射到診斷有黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或 炎癥性疾病的患者的患病皮膚區域。6. -種治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的方法，其包括將基本 上由有效量的大黃、生地黃、紫草、玄參、石膏、白芍、赤芍、紅花、大青葉、青黛、白術、石韋和 肉桂的組合組成的治療方案局部施用、口服施用或靜脈內施用于或者注射到診斷有黑素 瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的患者的患病皮膚區域。7. 權利要求1所述的方法，其中所述方法包括將乳霜局部施用到所述患病皮膚。8. -種治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的方法，其包括將基本 上由有效量的大黃、金銀花、牡丹皮、地骨皮、仙鶴草和椿根皮的組合組成的治療方案局部 施用、口服施用或靜脈內施用于或者注射到診斷有黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或 炎癥性疾病的患者的患病皮膚區域。9. 一種治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的方法，其包括將基本 上由有效量的大黃、金銀花、紫草、玄參、石膏、白芍、赤芍、紅花、大青葉、青黛、白術、石韋和 肉桂的組合組成的治療方案局部施用、口服施用或靜脈內施用于或者注射到診斷有黑素 瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的患者的患病皮膚區域。10. -種治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌）或者銀肩病或炎癥性疾病的方法，其包括將基 本上由有效量的生地黃、金銀花、牡丹皮、地骨皮、仙鶴草和椿根皮的組合組成的治療方案 局部施用、口服施用或靜脈內施用于或者注射到診斷有黑素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩 病或炎癥性疾病的患者的患病皮膚區域。11. 一種治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌）或者銀肩病或炎癥性疾病的方法，其包括將基 本上由有效量的生地黃、金銀花、紫草、玄參、石膏、白芍、赤芍、紅花、大青葉、青黛、白術、石 韋和肉桂的組合組成的治療方案局部施用、口服施用或靜脈內施用于或者注射到診斷有黑 素瘤、BCC(基底細胞癌)或者銀肩病或炎癥性疾病的患者的患病皮膚區域。12. 權利要求1所述的方法，其中大黃以13.3-60克的量存在，并且生地黃以3.3-40克的 量存在。13. 權利要求2所述的方法，其中所述方法還包括將乳霜局部施用到所述患病皮膚。14. 權利要求3所述的方法，其中所述方法還包括將乳霜局部施用到所述患病皮膚。15. 權利要求4所述的方法，其中所述方法還包括將乳霜局部施用到所述患病皮膚。16. 權利要求2所述的方法，其中大黃以13.3-60克的量存在，并且生地黃以3.3-40克的 量存在，并且金銀花以3.3-30克的量存在。17. -種用于治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌）或者銀肩病或炎癥性疾病的藥用組合，其 基本上由有效量的大黃和生地黃的組合組成。18. -種用于治療黑素瘤、BCC(基底細胞癌）或者銀肩病或炎癥性疾病的藥用組合，其 基本上由有效量的大黃、生地黃和金銀花組成。19. 權利要求17所述的藥用組合，其中大黃以13.3-60克的量存在，并且生地黃以3.3-40克的量存在。20. 權利要求18所述的藥用組合，其中大黃以13.3-60克的量存在，生地黃以3.3-40克 的量存在，并且金銀花以3.3-30克的量存在。
【文檔編號】A61K36/284GK105939721SQ201380082025
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2013年12月2日
【發明人】N·施雷博姆
【申請人】塞爾巴有限公司