一種阿普斯特緩釋植入劑及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種阿普斯特緩釋植入劑，包括：阿普斯特30wt％～40wt％；聚乳酸0～20wt％；聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物30wt％～60wt％；聚乙二醇60000～10wt％；上述各組分總含量為100％。本發明以聚乳酸和聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物為輔料，將阿普斯特制備成緩釋植入劑，通過在局部注入植入劑，通過擴散和生物材料的降解釋放藥物，并且可根據藥物輔料的用量及比例來調節控制藥物釋放快慢，維持靶部位的有效血藥濃度，降低全身用藥產生的毒副作用，明顯減少給藥次數和給藥的劑量，提高了用藥的安全性，擴寬了此類藥物的應用范圍。
【專利說明】
一種阿普斯特緩釋植入劑及其制備方法
技術領域
[0001]本發明涉及藥物制劑技術領域，尤其涉及一種阿普斯特緩釋植入劑及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 2014年3月21日，美國Π )Α批準Celgene公司的阿普斯特(Apremilast)用于活動性 銀肩病關節炎(PsA)成年患者的治療，這是FDA批準上市的第一個可口服的PsA治療藥物。 2014年9月，美國FDA又批準阿普斯特用于適合光療法和全身治療的中、重度斑塊狀銀肩病 患者的治療。
[0003] 目前，阿普斯特已上市劑型為速釋片劑，每天需服用兩次。接受阿普斯特片治療常 見不良反應包括腹瀉、惡心、頭痛、上呼吸道感染(發生率>5%)。此外，臨床研究中發現阿普 斯特片治療后患者抑郁癥風險增加，體重減輕明顯，使得阿普斯特治療終止。因此，為降低 阿普斯特片引起的消化系統、神經系統等不良反應的發生，增加患者用藥的依從性，開發局 部應用的長效藥物制劑是必然趨勢。
【發明內容】
[0004] 有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種阿普斯特緩釋植入劑及其制備 方法，注射一次可長期起效，釋放速度可控。
[0005] 本發明提供了一種阿普斯特緩釋植入劑，包括： 阿普斯特 30wt%~40wt%; 聚乳酸
[0006] 聚乳酸-聚茲基乙酸共聚物 30wt%~60wt°/〇; 聚乙二醇6000 0~10wt%:
[0007] 上述各組分總含量為100%。
[0008] 優選的，所述聚乳酸含量為5wt%~10wt%。
[0009] 優選的，所述聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物含量為40wt%~60wt%。
[0010] 優選的，所述聚乙二醇6000含量為5wt%~10wt%。
[0011] 本發明還提供了一種阿普斯特緩釋植入劑的制備方法，包括：
[0012] A)將阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲烷中 溶解，得到溶液；
[0013] B)將步驟A)得到的溶液與聚乙烯醇溶液混合，依次經過高速攪拌，低速攪拌，離心 收集微粒，干燥，得到阿普斯特緩釋植入劑；
[0014] 所述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的質量比為(30 ~40):(0~20):(30~60):(0~10)。
[0015]優選的，所述步驟B)中，將步驟A)得到的溶液與聚乙烯醇溶液混合具體為：
[0016]將步驟A)得到的溶液滴加到聚乙烯醇溶液中。
[0017] 優選的，所述高速攪拌的轉速為6000~10000轉/min。
[0018] 優選的，所述低速攪拌的轉速為50~100轉/min。
[0019] 優選的，所述步驟B)中，所述干燥具體為：
[0020] 冷凍干燥，然后真空干燥。
[0021] 本發明還提供了一種上述阿普斯特緩釋植入劑，或上述制備方法制備得到的阿普 斯特緩釋植入劑在制備治療銀肩病或銀肩病引起的關節炎的藥物中的應用。
[0022]與現有技術相比，本發明提供了一種阿普斯特緩釋植入劑，包括:阿普斯特30wt% ~40wt% ;聚乳酸0~20wt% ;聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物30wt%~60wt% ;聚乙二醇6000 0 ~10wt%;上述各組分總含量為100%。本發明以聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物和聚乙 二醇6000為輔料，將阿普斯特制備成緩釋植入劑，通過在局部注入植入劑，通過擴散和生物 材料的降解釋放藥物，并且可根據藥物輔料的用量及比例來調節控制藥物釋放快慢，維持 靶部位的有效血藥濃度，降低全身用藥產生的毒副作用，明顯減少給藥次數和給藥的劑量， 提高了用藥的安全性，擴寬了此類藥物的應用范圍。
【附圖說明】
[0023] 圖1為本發明實施例1制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0024] 圖2為本發明實施例2制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0025] 圖3為本發明實施例3制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0026]圖4為本發明實施例4制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0027] 圖5為本發明實施例5制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0028] 圖6為本發明對比例1制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0029] 圖7為本發明對比例2制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
【具體實施方式】
[0030] 本發明提供了一種阿普斯特緩釋植入劑，包括： 阿普斯特 30wt%^40wt%:; 聚乳酸 0~20wt%:
[0031] 聚乳酸-聚裔基乙酸共聚物 30wt%~60wt%; 聚乙二醇 6000 0~10wt%;
[0032] 上述各組分總含量為100%。
[0033] 本發明以聚乳酸和聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物為輔料，將阿普斯特制備成緩釋植 入劑，通過在局部注入植入劑，通過擴散和生物材料的降解釋放藥物，并且可根據藥物輔料 的用量及比例來調節控制藥物釋放快慢，維持靶部位的有效血藥濃度，降低全身用藥產生 的毒副作用，明顯減少給藥次數和給藥的劑量，提高了用藥的安全性，擴寬了此類藥物的應 用范圍。
[0034] 本發明中，所述阿普斯特的含量為30wt%~40wt%，優選為33wt%~38wt%，在本 發明的某些具體實施例中，所述含量為30wt %、35wt %或40wt %。
[0035] 所述聚乳酸的含量為0~20wt%，優選為5wt%~10wt%，在本發明的某些具體實 施例中，所述含量為5wt%、10wt%、20wt%。
[0036] 本發明中，所述聚乳酸的數均分子量優選為5000~10000道爾頓。
[0037] 所述聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物為30wt%~60wt%，優選為40wt%~60wt%，在本 發明的某些具體實施例中，所述含量為40wt%、45wt%、50wt%、58wt%、60wt%。
[0038] 本發明中，所述聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物的數均分子量優選為10000~100000。 [0039] 所述聚乙二醇6000的含量為0~10wt%，優選為5wt%~10wt%，在本發明的某些 具體實施例中，所述含量為5wt%、7wt%、10wt%。
[0040] 本發明中，上述各組分總含量為100%。
[0041 ]本發明對上述各組分來源均無特殊限定，可以為一般市售。
[0042]本發明還提供了上述阿普斯特緩釋植入劑的制備方法，包括：
[0043] A)將阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲烷中 溶解，得到溶液；
[0044] B)將步驟A)得到的溶液與聚乙烯醇溶液混合，依次經過高速攪拌，低速攪拌，離心 收集微粒，干燥，得到阿普斯特緩釋植入劑；
[0045]所述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的質量比為(30 ~40):(0~20):(30~60):(0~10)。
[0046]首先將阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲烷 中溶解，得到二氯甲烷溶液。
[0047 ]本發明對二氯甲烷的用量并無特殊限定，將各組分溶解即可。
[0048] 然后將上述溶液與聚乙烯醇溶液混合，所述聚乙烯醇溶液為聚乙烯醇水溶液，本 發明優選的，將上述溶液攪拌均勻后，滴加到聚乙烯醇溶液中，所述聚乙烯醇溶液體積與上 述二氯甲烷溶液的體積比優選為10~15:1。
[0049]所述聚乙烯醇是乳化劑，所述聚乙烯醇水溶液中，聚乙烯醇含量為2.5~5g/ lOOmLo
[0050] 然后高速攪拌進行乳化，所述高速攪拌的轉速優選為6000~10000轉/min。所述高 速攪拌的時間優選為20~30min。
[0051] 乳化充分后，再低速攪拌揮發干體系中的有機溶劑，所述低速攪拌的轉速優選為 50~100轉/min。所述低速攪拌的時間優選為4~6h。
[0052] 然后離心收集微粒，并干燥，即可得到阿普斯特緩釋植入劑。
[0053]本發明優選的，離心后，用蒸餾水對收集的微粒進行洗滌。
[0054] 本發明對所述干燥的方法并無特殊限定，可以為本領域技術人員熟知的干燥方 法，本發明優選的，先對微粒進行冷凍干燥，然后再真空干燥。
[0055] 本發明優選的，干燥后，對阿普斯特微粒進行滅菌處理。
[0056] 上述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的含量與上述 相同，在此不再贅述。
[0057] 本發明提供的制備工藝簡單，采用溶解、制微粒的方法即可制備，而且載體材料具 有可生物降解性、通過注射植入患者患病部位，發揮長期高效的抑制銀肩病作用。
[0058] 本發明還提供了上述阿普斯特緩釋植入劑，或上述制備方法制備得到的阿普斯特 緩釋植入劑在制備治療銀肩病或銀肩病引起的關節炎的藥物中的應用。
[0059] 本發明提供了一種阿普斯特的新劑型，將釋藥系統埋植在體內，藥物隨著生物材 料的降解而緩慢釋放藥物，從而達到長期治療作用的目的，改善了阿普斯特口服片劑所帶 來的多種弊端。
[0060] 為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供的阿普斯特緩釋植入劑及 其制備方法進行詳細描述。
[0061] 實施例1
[0062] 原料：
[0063] 阿普斯特 30wt%;
[0064] 聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物 60wt%;
[0065] 聚乙二醇 6000 10wt%。
[0066] 制備方法：
[0067] 將各組分溶解于二氯甲烷中，機械攪拌混勻后，滴加到聚乙烯醇溶液中，8000轉/ min高速攪拌乳化25min，然后75轉/min低速攪拌5h，揮發干有機溶劑，離心收集微粒，用蒸 餾水洗滌，冷凍干燥后真空干燥，得到阿普斯特微粒，滅菌后制備得到阿普斯特緩釋植入 劑。
[0068] 對制備的阿普斯特緩釋植入劑進行體外釋放測定，具體方法為：
[0069]將每個測定樣本(n = 4,即每個處方都進行四個樣品的平行測定)放置于100mL的 玻璃管，加入含0.1 %十二烷基硫酸鈉、PH7.4的磷酸鹽緩沖液50mL，具塞后置37°C水浴中， 輕度振動(50rpm)。每10天取一次樣品，并進行含量檢測，并補加新的緩沖液進行下一步釋 藥實驗，當最終釋放量達到90 %停止實驗。
[0070]實驗結果見表1和圖1，其中，表1是本申請實施例1~實施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對比例1~對比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時間，圖1是本申請 實施例1制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0071 ]表1本申請實施例1~實施例5和對比例1~對比例2制備的阿普斯特緩釋植入劑 的50 %及80 %釋放時間
[0072]
[Ου/?]
[0074] 實施例2
[0075] 原料： 阿普斯特 30wt°/〇; 聚乳酸 5wt%:
[0076] 聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物 58wt%; 聚乙二醇 6000 7wt%。
[0077] 制備方法同實施例1。
[0078] 按照實施例1的方法對制備的阿普斯特緩釋植入劑進行體外釋放測定，結果見表1 和圖2,其中，表1是本申請實施例1~實施例5制備的阿普斯特緩釋植入劑和對比例1~對比 例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時間，圖2是本申請實施例2制備的阿普斯特 緩釋植入劑的釋放曲線。
[0079] 實施例3
[0080] 原料： 阿普斯特 30wt%; 聚乳酸 〗Owt%;
[0081] 聚乳酸-聚幾基乙酸共聚物 50wt%; 聚乙二醇 6000 10wt%。
[0082] 制備方法同實施例1。
[0083] 實驗結果見表1和圖3,其中，表1是本申請實施例1~實施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對比例1~對比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時間，圖3是本申請 實施例3制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0084] 實施例4
[0085] 原料： 阿普斯特 35wt%; 聚乳酸 20wt%;
[0086] 聚乳酸-聚幾基乙酸共聚物 40wt%; 聚乙二醇 0000 5wt%。
[0087] 制備方法同實施例1。
[0088] 實驗結果見表1和圖4,其中，表1是本申請實施例1~實施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對比例1~對比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時間，圖4是本申請 實施例4制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0089] 實施例5
[0090] 原料： 阿普斯特 40wi%: 聚乳酸 l：0wt%;
[0091] 聚乳酸-聚幾基乙酸共聚物 45wt%: 聚乙二醇 6000 5wt%。
[0092] 制備方法同實施例1。
[0093] 實驗結果見表1和圖5,其中，表1是本申請實施例1~實施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對比例1~對比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時間，圖5是本申請 實施例5制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0094] 通過上述實施例可知，當主藥維持在30%的含量，其余組分在該設定的范圍內變 化都可以較好的滿足植入劑釋放藥物的要求。且實施例1~3的釋放速度無顯著性差異。
[0095] 通過實施例3、實施例4和實施例5通過體外釋放條件的測定可知，隨著阿普斯特含 量的提高，本品的釋放速度略有提高，但是所有釋放度的測定結果變化并無顯著性差異，說 明本品處方選用量范圍對處方的釋放具有較好的可控范圍。
[0096] 對比例1
[0097] 原料：
[0098] 阿普斯特 40wt%; 丙交酯-乙交酯共聚物（8:2) 35wt%:
[0099] 聚已內酯-聚乙二醇（PCL-PEG) 20wt% 聚乙二醇 6000 5wt%。
[0100] 制備方法：
[0101] 將分子量為50000的丙交酯-乙交酯共聚物(其中含丙交酯80%，乙交酯20%)和兩 嵌段分子量分別為50000和2000的聚已丙酯-聚乙二醇兩嵌段共聚物溶于二氯甲烷，并加入 5滴司班80,攪拌均勾。加入阿普斯特、聚乙二醇后在8000轉/min下，高速攪拌乳化5min，得 到混懸液。把上述混懸液加入到5 %明膠水溶液中，8000轉/min攪拌5min，得到水包油包固 體粉末乳液。室溫下攪拌5h，揮發溶劑，用蒸餾水洗滌，冷凍干燥后真空干燥，得到阿普斯特 微粒，滅菌后制備得到阿普斯特緩釋植入劑。
[0102] 實驗結果見表1和圖6,其中，表1是本申請實施例1~實施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對比例1~對比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時間，圖6是本申請 對比例1制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0103] 對比例2
[0104] 原料： 阿普斯特 30wt%; 丙交酯-乙交酯共聚物(8:2) 40wt%：
[0105] 聚已內酯-聚乙二醇（PCL-PEG) 20wt% 聚乙二醇 6000 10wt%〇
[0106] 制備方法同對比例1。
[0107] 實驗結果見表1和圖7,其中，表1是本申請實施例1~實施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對比例1~對比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時間，圖6是本申請 對比例2制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0108] 通過實施例與對比例的釋放比較可知，本發明中的實施例制備的緩釋植入劑較對 比例有更好的緩釋效果。
[0109] 實施例6
[0110] 藥效實驗 [0川]1實驗材料
[0112] 1.1實驗藥物
[0113] (1)受試藥物:阿普斯特植入劑。
[0114] (2)陽性對照藥物:阿普斯特片劑。
[0115] (3)輔料對照物：聚乳酸（PLA)、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物（PLGA)和聚乙二醇 6000,制備成微粒植入劑。
[0116] 1 · 2實驗動物：SCID裸小鼠，18~20g，雄性，4周齡。
[0117] 1.3病變小鼠來源:異體移植模型。
[0118] 2、實驗方法
[0119] 2.1通過人工方法，采集銀肩病患者活動期皮膚移植于SCID小鼠背部表皮，篩選出 符合實驗要求的小鼠并進行隨機的分組給藥。給藥方法是將以上實施例制備的阿普斯特植 入劑或輔料對照植入劑注入小鼠移植處肌肉內。陽性對照阿普斯特片劑灌胃給藥。
[0120] 2.2分組與給藥
[0121] (1)動物分組與劑量設置
[0122] 將小鼠隨機分成輔料對照組、陽性對照組、受試藥物組。受試藥物組依次采用相對 應的五個實施例和兩個對比例制備的植入劑，動物數為每組6只。輔料對照組動物數為12 只。陽性對照組灌喂給予阿普斯特5mg/kg，BID，動物數為6只。
[0123] (2)給藥
[0124] 造模10天時分組治療。
[0125] 受試藥物組中按照實施例1~5中每個實施例和對比例1~2中每個對比例都采用 隨機分組的6只實驗小鼠，注射植入給藥。
[0126] 陽性對照組(n = 6)，采用灌胃給予阿普斯特片劑。
[0127] 輔料對照組(η = 12 )，注入空白植入劑。
[0128] 2.3觀察指標
[0129] 試驗期間觀察動物的一般狀況，進食量，定期稱體重，并定期觀察小鼠皮膚變化情 況。
[0130] 2.4評價標準及時間：
[0131] 給藥4周后測定各治療組的治療率，測定方法如下：
[0132] 治療率=(輔料對照組平均患病表皮面積-治療組組平均患病表皮面積)/輔料對 照組平均患病表皮面積X 100%，。
[0133] 3試驗結果
[0134]根據以上實施例1~5和對比例1~2在一定的阿普斯特用量范圍內都對治療組的 小鼠表皮銀肩病都有明顯的治療或抑制作用，雖然不同劑量均能有效抑制小鼠表皮發病， 但是隨著阿普斯特植入劑不同的治療釋放速度，小鼠表皮完好率有一定的差異性。實施例1 ~5和對比例1~2的治療組小鼠的表皮患病面積相較于開始出現病變面積減少了40.34%、 45.89%、50.99%、59.87%、60.94%和34.05%、38.41%;與模型組比較，實施例1~5和對 比例1~2組表皮患病抑制率有一定的差異性。各組小鼠表皮治療率比較見下表2。
[0135]表2各組小鼠體重、表皮治療率等的比較
[0136]
[0137]
[0138] 4、結果分析
[0139] 本實驗結果顯示阿普斯特植入劑對采用移植人皮膚的重癥聯合免疫缺陷（SCID) 小鼠模型中顯示出良好的治療效果，且對阿普斯特口服片劑具有更優的治療效果，同時試 驗各小組均未見明顯毒性反應。
[0140] 由上述實施例可知，本發明制備的阿普斯特緩釋植入劑具有優異的緩釋效果。分 別與對比例相比，阿普斯特緩釋植入劑的實施例較對比例具有更好的治療效果。
[0141] 本發明制備的阿普斯特緩釋植入劑與阿普斯特口服片劑相比，具有類似的效果， 但是本發明的緩釋植入劑具有給藥次數少、且最終治療效果更優，采用通用的技術方法完 成的阿普斯特植入劑不能達到同等治療效果。
[0142]以上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出，對 于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行 若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種阿普斯特緩釋植入劑，包括： 阿普斯特 30wt%~40wt%; 聚乳酸 0~20wt%; 聚乳酸-聚寒基乙酸共聚物 30wt%~60wt·%; 聚乙二酵6000 0~10wt%; 上述各組分總含量為100 %。2. 根據權利要求1所述的阿普斯特緩釋植入劑，其特征在于，所述聚乳酸含量為5wt% ~lOwt%。3. 根據權利要求1所述的阿普斯特緩釋植入劑，其特征在于，所述聚乳酸-聚徑基乙酸 共聚物含量為40wt %~60wt %。4. 根據權利要求1所述的阿普斯特緩釋植入劑，其特征在于，所述聚乙二醇6000含量為 5wt%~lOwt%。5. -種阿普斯特緩釋植入劑的制備方法，包括： A) 將阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚徑基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲燒中溶解， 得到溶液； B) 將步驟A)得到的溶液與聚乙締醇溶液混合，依次經過高速攬拌，低速攬拌，離屯、收集 微粒，干燥，得到阿普斯特緩釋植入劑； 所述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚徑基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的質量比為（30~ 40):(0~20):(30~60):(0~10)。6. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)中，將步驟A)得到的溶液 與聚乙締醇溶液混合具體為： 將步驟A)得到的溶液滴加到聚乙締醇溶液中。7. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述高速攬拌的轉速為6000~10000 牽專/min。8. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述低速攬拌的轉速為50~100轉/ min。9. 據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)中，所述干燥具體為： 冷凍干燥，然后真空干燥。10. 權利要求1~4任一項所述的阿普斯特緩釋植入劑，或權利要求5~9任一項所述的 制備方法制備得到的阿普斯特緩釋植入劑在制備治療銀屑病或銀屑病引起的關節炎的藥 物中的應用。
【文檔編號】A61K47/34GK105935350SQ201510957710
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2015年12月18日
【發明人】胡平, 王英, 余灝, 黃詩貴, 賀耘
【申請人】重慶兩江藥物研發中心有限公司