使用存在于哈氏腺分泌物中的化合物來治療眼部病癥的方法

使用存在于哈氏腺分泌物中的化合物來治療眼部病癥的方法
【專利摘要】本發明針對包含存在于哈氏腺分泌物中的化合物的藥物組合物；一種治療人的干眼癥的方法，其包括眼科施用有效量的化合物，例如存在于哈氏腺分泌物中的脂質化合物；包含所述脂質化合物的藥物組合物，如所述脂質化合物的特征性化學數據和質譜所鑒定，所述脂質化合物為基本上純的形式；和一種眼用媒介物，其包含治療劑和存在于哈氏腺分泌物中的化合物，例如存在于哈氏腺例如兔哈氏腺分泌物中的脂質化合物。
【專利說明】使用存在于哈氏腺分泌物中的化合物來治療眼部病癥的方法
[0001] 發明背景 1.發明領域
[0002] 本發明設及存在于某些動物例如兔的哈氏腺巧arderian gland)分泌物中的化合 物在制備用于治療"干眼癥"或其它眼部病癥的藥劑中的用途。本發明的另一個實施方案設 及一種使用所述藥劑來治療患有"干眼癥"和相關眼部病癥的患者的方法。
[0003] 2.相關領域描述
[0004] 哈氏腺是存在于眼眶內部的腺體，其存在于具有瞬膜的脊椎動物(爬行動物、兩棲 動物、鳥類和哺乳動物）中。所述腺體分泌了在不同類群動物之間各不相同的體液(粘液、漿 液或脂質）。各種爬行動物、鳥類和整魚W及哺乳動物諸如駱駝和北極熊具有完全瞬膜。其 常被稱為第Ξ眼險。在許多哺乳動物中，在眼角中存在瞬膜的較小退化殘跡。在一些動物 中，其充當淚腺的附屬物，分泌出緩和瞬膜活動的體液。所述腺體可能具有若干其它功能， 包括光保護器官、免疫應答的定位、體溫調節脂質的來源、信息素的來源、唾液的來源和/或 滲透調節的部位的功能。
[0005] 兔中的哈氏腺與瞬膜(來自拉下語nictare，指巧眼）相關，所述瞬膜是存在于一些 動物中的透明或半透明的第Ξ眼險，其可W拉延跨過眼睛W保護并濕潤眼睛，同時還維持 可見性。在兔和曬齒動物中，哈氏腺靠近眼睛表面分泌出混合有淚腺淚液的非極性脂質。兔 不會像人一樣罹患"干眼癥"。據信缺少哈氏腺的保護性體液可使人類更易患上"干眼癥"和 與"干眼癥相關聯的疾病。
[0006] 由于淚液不足或淚液中潤滑物質不足，人類易發生角膜和結膜損傷。運是隨著年 齡增加的常見問題，并且在女性中比在男性中更加顯著。各種通常稱為"人工淚液"的潤濕 劑和溶液在保護"干眼癥"患者的組織方面只是部分有效的。淚液膜的改變、缺陷或缺失可 導致角膜上皮的頑固性干燥、角膜潰瘍和穿孔、感染性疾病發病率上升，并最終導致嚴重的 視力損傷和失明。
[0007] 干眼癥是一種產生不適癥狀、視力障礙和淚膜不能充分地保護眼睛而留下眼表的 潛在損傷疾患的淚液和眼表疾病。角膜結膜炎是角膜和結膜的炎癥。干燥性角膜結膜炎 化CS)是歸因于淚膜不足的結膜和角膜的慢性、雙側干燥。
[000引患有淚膜機能障礙的個體被診斷出患有角膜結膜炎化CS)，例如修格蘭氏綜合征（ 巧雜ren'SSyn化ome)或簡單地稱為"干眼癥'。運些淚腺異常細分為四大類：
[0009] 1.水性淚液缺乏，其最經常造成干眼狀態，歸因于包括自身免疫性疾病、先天性無 淚癥、麻搏性分泌不足或排泄管阻塞在內的淚腺（lacirmal gland)病癥。
[0010] 2.粘蛋白缺乏，其在與沙眼、熱和化學灼傷、維生素 A缺乏癥相關聯的疾患中有觀 察到。
[0011] 3.脂質異常。
[0012] 4.眼險功能減退。（參見美國專利No. 6107289)。
[0013] 蒸發型干燥性角膜結膜炎是由歸因于蒸發異常迅速造成的淚膜損失引起的，所述 蒸發異常迅速是淚液水層表面上的油層不足的結果。癥狀可由淚膜中的油脂異常而引起。
[0014] 水性淚液缺陷型干燥性角膜結膜炎是由淚液量不足引起的，然而蒸發型干燥性角 膜結膜炎(更常見)是由淚液質量較差導致的淚液加速蒸發引起的。水性淚液缺陷型干燥性 角膜結膜炎最常見為絕經后女性中的孤立自發性疾患。其通常也是修格蘭氏綜合征的一部 分。其繼發于由于沙眼而傷害淚管的其它疾患。其可由淚腺損傷或機能失常、HIV(彌漫浸潤 型淋己細胞增多綜合征）、局部放射療法或家族性植物神經功能不全而引起。干燥癥狀的亞 類被稱為修格蘭氏綜合征，其也被稱為"干燥綜合征"并且是全身性自身免疫性病，在所述 全身性自身免疫性病中免疫細胞攻擊并破壞產生淚液和唾液的外分泌腺。雖然修格蘭氏綜 合征發生于女性和男性所有年齡組中，但是十分之九的修格蘭氏綜合征患者是女性并且平 均發病年齡為40歲后期。其是美國第二最常見的自身免疫風濕性疾病。自身免疫風濕性病 癥包括類風濕性關節炎A。
[0015] 患有干眼癥的患者報告有痊癢;燒灼感;砂堿感、牽拉感或異物感;或畏光。也可能 出現尖銳刺痛、眼睛疲勞或疲倦和視力模糊。在嚴重刺激過后，一些病人注意到大量的淚 液。
[0016] 人工淚液用來暫時減輕與干眼癥和鼻淚開口有時阻塞相關聯的癥狀。理想的人工 淚液或潤滑劑應為淚膜提供潤滑和潮濕并且保護眼表。
[0017] 用于將藥物施用至眼睛內的現有技術組合物一般是有效的，但是許多卻具有需要 頻繁施用的缺點并且經常被眼睛的自然過程迅速地沖洗掉。管理KCS的當前規定的治療方 法是頻繁施加人工淚液替代物W潤滑前眼表。頻繁的人工淚液和潤滑劑可能引起視力模糊 并改變眼表和眼表上的淚膜化學。
[0018] 用于眼部刺激的低滲溶液可能使眼表充滿水，進入細胞并產生低滲的人工淚液， 運可能使眼表比施加溶液前留下更少的水和更多的刺激。甘油是常見的滲透劑和濕潤劑和 眼用潤滑劑。其按照大約1%的濃度向眼表施加 W減輕刺激。向人眼過度地添加甘油不可能 提供眼部潤滑的長期益處。需要長期的眼用潤滑劑或媒介物W保護淚膜和眼表。本發明公 開一種使用存在于哈氏腺分泌物中的化合物來治療"干眼癥"的方法。
[0019] 發明概述
[0020] 本文公開了新型組合物，所述組合物利用存在于哈氏腺分泌物中的化合物；和一 種治療有需要的人的干眼癥的方法，所述方法包括眼科施用有效量的存在于哈氏腺分泌物 中的化合物。
[0021] 具體而言，本發明設及一種治療有需要的人的干眼癥的方法，包括眼科施用有效 量的存在于兔哈氏腺分泌物中的化合物。
[0022] 大體而言，本發明針對包含存在于哈氏腺分泌物中的化合物的藥物組合物;一種 治療人的干眼癥的方法，所述方法包括眼科施用有效量的化合物，例如存在于哈氏腺分泌 物中的脂質化合物;包含所述脂質化合物的藥物組合物，如所述脂質化合物的特征性化學 數據和質譜所鑒定，所述脂質化合物為基本上純的形式;和一種眼用媒介物，所述眼用媒介 物包含治療劑和存在于哈氏腺分泌物中的化合物，例如存在于哈氏腺(例如兔哈氏腺)分泌 物中的脂質化合物。
[0023] 因此，本發明包括一種治療人的干眼癥的方法，所述方法包括眼科施用有效量的 發現或存在于哈氏腺分泌物中的脂質化合物。
[0024] 本發明還包括一種包含在哈氏腺(例如兔哈氏腺)分泌物中所鑒定的脂質化合物 的藥物組合物。
[0025] 本發明還包括一種通過脂質化合物的某些特征性化學數據和質譜所鑒定的化合 物，所述脂質化合物W其基本上純的形式存在于哈氏腺分泌物中。
[0026] 本發明還包括一種包含所述哈氏脂質化合物的眼用媒介物。
[0027] 本發明的另一個實施方案設及一種治療患有"干眼癥"和相關眼部病癥的患者的 方法，所述方法使用所述藥物組合物或媒介物W使所述患者淚膜的穩定性提高。
[0028] 本發明公開與哈氏腺相關的新型組合物和一種用于使用此類組合物W向患有眼 部病癥或疾病的患者的眼睛有效施用治療組分的方法。
[0029] 本發明可用于包括向眼睛角膜施用組合物(例如使組合物與眼睛角膜接觸W防止 或減輕眼部病癥或疾患）的方法。
[0030] 本發明包括一種或多種來自哈氏腺分泌物的脂質化合物，所述脂質化合物作為遞 送媒介物，通過當在眼睛上與具有"干眼癥"癥狀的人的淚液混合時改善淚膜而有效改善藥 劑向人眼的施用。
[0031] 另選地，在向人眼施用所述組合物后，脂質化合物可用來濕潤人眼眼險的真皮部 分。例如，本發明的組合物可有效濕潤作為在結膜粘膜組織和眼險真皮之間的連接的一部 分眼險。
[0032] 相比于人的淚液分泌物，來自兔哈氏淚液分泌物的總體上更高分子量的脂質化合 物使得例如治療組分在角膜上和在眼睛內滯留增加。
[0033] 獲自哈氏腺分泌物的每種脂質化合物都具有由存在于所述脂質化合物中的飽和 或不飽和烷基或締基鏈的變化產生的不同分子量。脂質化合物的多種烷基和締基鏈化學包 括一種或多種結構組分部分，例如具有5至30個碳原子。作為本發明的脂質組合物的組分的 鑒定出的飽和的和不飽和的化合物的平均分子量可為約500amu或更少。
[0034] 在一個非常實用的實施方案中，脂質化合物包括具有第一分子量的第一酸醋組分 部分，和具有不同的第二分子量的第二酸醋組分。優選地，所述脂質化合物包括五個具有不 同分子量的酸醋組分部分。有利地，每個酸醋組分部分可W有效地提供藥物組合物的量存 在，相對于沒有脂質化合物的基本上相同的組合物，所述藥物組合物(例如當向患者角膜施 用時）的治療組分至患者的遞送增強。
[0035] 可根據本發明采用任何適合的哈氏脂質化合物。此類化合物應該是眼科可接受的 并且與組合物的其它組分相容，而且在眼用合理的濃度下，當向患者眼睛施用時有效促進 向患者施用治療組分并且根據本發明在其它方面是有效的。
[0036] 在另一個實用的實施方案中，本發明的脂質化合物可用作任何適合的治療組分的 遞送媒介物。
[0037] 有利地，含有本發明的哈氏脂質化合物的媒介物中的治療組分是與眼組織相容的 并且是眼科可接受的。
[0038] 治療組分經過選擇W提供對眼睛和/或其它身體部分和/或本發明的組合物所施 用到的人類或動物的全身所需的治療效果。
[0039] 另外，因為脂質化合物提供了用于施用至眼睛時實際上穿過或滲透角膜而不是被 眼睛的自然過程沖洗掉的治療藥劑的媒介物，所W本發明的組合物可W在組合物中包括減 少量的治療組分即可獲得相對于沒有哈氏脂質化合物的基本上相同組合物的給定治療效 果。總的來說，相對于沒有哈氏分泌物化合物的基本上相同組合物，本發明的組合物使得治 療組分得到更加有效的利用。媒介物或載體組分是眼科可接受的并且可包括一種或多種脂 質組分，所述組分在提供此類眼用可接受性方面和/或在W其它方式有益于組合物和/或施 用了組合物的眼睛和/或眼睛施用了組合物的患者方面是有效的。
[0040] 除用于向患者眼睛或通過患者眼睛向所述患者施用治療組分之外，本發明的組合 物在沒有治療組分的情況下，當向眼睛施用時（例如當作為人工淚液向人類或動物眼睛施 用時)還可有效地提供對眼睛的潤滑。
[0041] 生產本發明的組合物的方法包括將哈氏分泌物和/或脂質化合物與眼科可接受的 載體組分和(如果需要時)治療組分組合。
[0042] 本發明包括哈氏脂質化合物作為眼科可接受的媒介物組分W向眼睛遞送有效量 的治療藥劑。本發明的特征在于一種新型通過向眼睛局部施用含有治療量的哈氏分泌物化 合物來處理干燥性角膜結膜炎化CS)、干眼癥或修格蘭氏綜合征的方法。
[0043] 本發明的組合物可為溶液，然而也可采用其它形式諸如軟膏劑、凝膠劑、乳青劑、 乳劑等。
[0044] 因此，在一些實施方案中，本發明提供了治療有需要的人的干眼癥的方法，所述方 法包括眼科施用有效量的存在于哈氏腺分泌物中的化合物。在一些實施方案中，所述化合 物是脂質化合物。在一些實施方案中，所述脂質化合物是酸醋化合物。
[0045] 在一些實施方案中，所述化合物具有下式：
[0046]
[0047] 其中，
[0048] Ri為未取代的烷基或締基；
[0049] R2為未取代的烷基
[0050] l1 為-L2-C (0) -L3-或-CH( -L4-r3 ) -l3-;
[0051] L2為鍵或未取代的亞烷基；
[0化2] L3和L4獨立地為未取代的亞烷基 [0053] R3為徑基或-0-C(0)-R4并且 [0化4] R4為未取代的烷基。
[0055]在一些實施方案中，所述化合物具有下式：
[0化6]
Ο
[0057]在一些實施方案中，所述化合物具有下式：
[0化引
[0059] 關于W上結構，在一些實施方案中，Ri為未取代的C6-C30烷基或締基;R2為未取代的 C5-C31烷基;并且R4為未取代的C日-C31烷基。在一些實施方案中，Rl為未取代的C14-C22烷基或 締基;R2為未取代的Ci3-Ci7烷基;并且R4為未取代的Ci3-Ci9烷基。在一些實施方案中，R 2為未 取代的Cl5烷基。
[0060] 在一些實施方案中，所述化合物具有下式：
[0061]
[0062] 其中：x、y和Z獨立地為5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27或29;并且
[0063] W為8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。在一些實施方案中，又為11、13或15;
[0064] y和Z獨立地為11、13、15或17;并且W為16、18或20。
[0065] 在一些實施方案中，所述化合物選自由W下組成的組：
[0066]
[0067] 在一些實施方案中，所述化合物與治療劑組合施用。在一些實施方案中，所述治療 劑選自由W下組成的組:NMDA括抗劑、抗菌劑、抗組胺藥、減充血劑、抗炎藥、抗寄生蟲劑、縮 瞳劑、擬交感作用藥、抗膽堿能藥、腎上腺素能藥、抗病毒劑、局部麻醉劑、抗真菌劑、殺阿米 己劑、殺毛滴蟲劑、鎮痛藥、擴瞳藥、抗青光眼藥、碳酸酢酶抑制劑、眼用診斷劑、用作手術佐 劑的眼用藥劑、馨合劑、抗腫瘤劑、降壓藥、肌肉松弛劑、診斷劑、腎上腺素能麻醉劑、β阻斷 劑、α-2-激動劑、睫狀肌麻搏劑、前列腺素、其衍生物及其混合物。
[0068] 在一些實施方案中，所述哈氏腺為兔哈氏腺。在一些實施方案中，所述化合物是局 部施用。
[0069] 在一些實施方案中，所述化合物的特征在于如圖1Α所示的顯示出從來自兔的哈氏 腺分泌物樣品檢測到的組分離子的質譜圖（橫坐標-質荷比m/z;縱坐標-相對強度）。在一些 實施方案中，所述化合物提供了如圖24、28、2(：、20所示的從對111八為593、791、819、847的哈 氏腺分泌物化合物進行HPLC液相色譜柱分離所獲得的質量色譜圖（橫坐標-時間（W分鐘 計）；縱坐標-所選離子監測信號強度）。在一些實施方案中，所述化合物的特征在于如圖3所 示的顯示出來自對哈氏腺分泌物樣品進行HPLC/MS/MS所獲得的第二MS分析物m/z = 593、 791、819、847的TIC信號的圖（橫坐標-時間分鐘計）；縱坐標-信號強度）。在一些實施方 案中，所述哈氏腺脂質化合物的特征在于如圖4所示的HPLC/MS/MS質譜，其中母離子和由形 成碎片離子組合的母離子碎裂產生的多個碎片離子選自包含W下的組:m/z 593、377、338、 319、238;m/z 791、551、535、317;m/z 819、579、563、535、479、317;和111八 847、591、563、 507、317、297。在一些實施方案中，所述化合物包含具有在質譜圖和質量單位函數中出現的 特定m/z的母離子，所述特定m/z指示對應于與包含W下的組相應的分子式的強信號： C39H7703、C51H9905、C53H10305和C55H10705,如圖5所示。在一些實施方案中，所述化合物 具有對應于圖5所示的結構中的一個的化學結構。
[0070] 在一些實施方案中，本發明提供了治療有需要的人的干眼癥的方法，所述方法包 括眼科施用有效量的具有下式的化合物：
[0071]
[00巧其中，Ri為未取代的烷基或締基;R2為未取代的烷基;Li為-L2-C(0)-L 3-或-CH(-L4- R3)-L3-;L2為鍵或未取代的亞烷基;L3和L 4獨立地為未取代的亞烷基;R3為徑基或-O-C(O)- R4;并且R4為未取代的烷基。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：
[0073]
[0074] 在一些實施方案中，所述化合物具有下式：
[0075]
[0076] 在一些實施方案中，Ri為未取代的C6-C3偏基或締基;R2為未取代的C5-C31烷基;并 且R4為未取代的C5-C31烷基。在一些實施方案中，R1為未取代的C14-C22烷基或締基;R2為未取 代的Cl3-Cl7烷基;并且R4為未取代的Cl3-Cl9烷基。在一些實施方案中，R2為未取代的C化烷基。 在一些實施方案中，所述化合物具有下式：
[0077]
[007引 其中；
[0079] x、y 和Z獨立地為5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27或29;并且
[0080] W為8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。在一些實施方案中，又為11、13或15; [0081 ] y和Z獨立地為11、13、15或17;并且W為16、18或20。在一些實施方案中，所述化合物 選自由W下組成的組：
[0082]
[0083] 在一些實施方案中，本發明提供了一種包含具有下式的化合物的藥物組合物：
[0084]
[0085] 其中，Ri為未取代的烷基或締基;R2為未取代的烷基；
[0086] Li 為-L2-C(0)-L3-或-CH(-L4-r3)-l3-;l2 為鍵或未取代的亞烷基；
[0087] L3和L4獨立地為未取代的亞烷基;R3為徑基或-0-C (0) -R4;并且
[0088] R4為未取代的烷基。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：
[0089]
Q
[0090] 在一些實施方案中，所述化合物具有下式：
[0091]
[OOW]在一些實施方案中，Ri為未取代的C6-C3偏基或締基;R2為未取代的C5-C31烷基;并 且R4為未取代的C5-C31烷基。在一些實施方案中，Rl為未取代的C14-C22烷基或締基;R2為未取 代的Cl3-Cl7烷基;并且R4為未取代的Cl3-Cl9烷基。在一些實施方案中，R2為未取代的C化烷基。 在一些實施方案中，所述化合物具有下式：
[0093]
[0094] 其中；
[0095] x、y 和Z獨立地為5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27或29;并且
[0096] W為8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。在一些實施方案中，又為11、13或15;
[0097] y和Z獨立地為11、13、15或17;并且W為16、18或20。在一些實施方案中，所述組合物 選自由W下組成的組：
[009引
[0099] 在一些實施方案中，本發明提供了一種用于治療有需要的人的干眼癥的藥物組合 物，所述藥物組合物包含有效量的獲自哈氏腺分泌物的哈氏脂質化合物與治療劑的組合。 在一些實施方案中，治療劑選自由治療組分組成的組，所述治療組分包含選自由W下組成 的組的材料:NMDA括抗劑、抗菌劑、抗組胺藥、減充血劑、抗炎藥、抗寄生蟲劑、縮瞳劑、擬交 感作用藥、抗膽堿能藥、腎上腺素能藥、抗病毒劑、局部麻醉劑、抗真菌劑、殺阿米己劑、殺毛 滴蟲劑、鎮痛藥、擴瞳藥、抗青光眼藥、碳酸酢酶抑制劑、眼用診斷劑、用作手術佐劑的眼用 藥劑、馨合劑、抗腫瘤劑、降壓藥、肌肉松弛劑、診斷劑、腎上腺素能麻醉劑、郞且斷劑、α-2-激 動劑、睫狀肌麻搏劑、前列腺素、其衍生物及其混合物。
[0100] 在一些實施方案中，本發明提供了一種具有W下特征的基本上純的形式的脂質化 合物；
[0101] (a)顯示出從來自兔哈氏分泌物樣品檢測到的組分離子的質譜圖（橫坐標-質荷比 m/z;縱坐標-相對強度）（圖1A)
[0102] (b)如圖2A、2B、2C、2D所示的從對m/z為593、791、819、847的哈氏腺分泌物化合物 進行HPLC液相色譜柱分離所獲得的質量色譜圖（橫坐標-時間分鐘計）；縱坐標-所選離 子監測信號強度）。
[0103] (C)如圖3所示的顯示出來自對哈氏腺分泌物樣品進行HPLC/MS/MS所獲得的第二 MS分析物m/z = 593、791、819、847的TIC信號的圖（橫坐標-時間（W分鐘計）；縱坐標-信號強 度)。
[0104] (d)如圖4所示的HPLC/MS/MS質譜，其中母離子和由形成碎片離子組合的母離子碎 裂產生的多個碎片離子選自由W下組成的組：
[0105] m/z 593、377、338、319、238
[0106] m/z 791、551、535、317
[0107] m/z 819、579、563、535、479、317;和
[010引 m/z 847、591、563、507、317、297。
[0109] (e)具有在質譜圖和質量單位函數中出現的特定m/z的母離子引起指示對應于與 包含W下的組相應的分子式的強信號:C39H7703、C51H9905、C53H10305和C5甜10705,如圖5 所示。
[0110] (f)對應于圖5所示的結構中的至少一個的化學結構。
[0111] 在一些實施方案中，本發明提供了一種具有下式的基本上純的形式的脂質化合 物：
[0112]
[0113] 其中，
[0114] Ri為未取代的烷基或締基；
[0115] R2為未取代的烷基；
[0116] li 為-l2-c(o)-l3-或-ch(-l4-r3)-l3-;
[0117] L2為鍵或未取代的亞烷基；
[0118] L3和L4獨立地為未取代的亞烷基
[0119] R3 為徑基或-0-C(0)-R4;并且
[0120] R4為未取代的烷基。
[0121] 在一些實施方案中，所述脂質化合物具有下式：
[0122]
[0123] 在一些實施方案中，所述脂質化合物具有下式：
[0124]
[012引在一些實施方案中，Rl為未取代的C6-C3偏基或締基;R2為未取代的C5-C31烷基;并 且R4為未取代的C5-C31烷基。在一些實施方案中，Rl為未取代的C14-C22烷基或締基;R2為未取 代的Cl3-Cl7烷基;并且R4為未取代的Cl3-Cl9烷基。在一些實施方案中，R2為未取代的C化烷基。 在一些實施方案中，所述脂質化合物具有下式：
[0126]
[0127] 其中X、y 和Z獨立地為5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27或29;并且
[0128] W為8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。在一些實施方案中，又為11、13或15;
[0129] y和Z獨立地為11、13、15或17;并且W為16、18或20。在一些實施方案中，所述脂質化 合物的式選自由W下組成的組：
[0130]
[0131] 在一些實施方案中，本發明提供了一種包含哈氏脂質化合物的眼用媒介物。在一 些實施方案中，所述哈氏脂質化合物是酸醋化合物。在一些實施方案中，所述酸醋化合物是 二酸醋化合物。在一些實施方案中，所述哈氏脂質化合物具有下式：
[0132]
[0133] 其中，Ri為未取代的烷基或締基;R2為未取代的烷基；
[0134] l1 為-L2-C(0)-L3-或-CH(-L4-r3)-l3-;l2 為鍵或未取代的亞烷基；
[0135] L3和L4獨立地為未取代的亞烷基;R3為徑基或-0-C(0)-R 4;并且
[0136] R4為未取代的烷基。在一些實施方案中，所述哈氏脂質化合物具有下式：
[0137]
[0138] 在一些實施方案中，所述哈氏脂質化合物具有下式：
[0139]
[0140] 在一些實施方案中，Ri為未取代的C6-C3偏基或締基;R2為未取代的C5-C31烷基;并 且R4為未取代的C5-C31烷基。在一些實施方案中，Rl為未取代的C14-C22烷基或締基;R2為未取 代的Cl3-Cl7烷基;并且R4為未取代的Cl3-Cl9烷基。在一些實施方案中，R2為未取代的C化烷基。 在一些實施方案中，所述化合物還包括：
[0141]
[0142] 其中x、y 和Z獨立地為5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27或29;并且
[0143] W為8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。在一些實施方案中，又為11、13或15;
[0144] y和Z獨立地為11、13、15或17;并且W為16、18或20。
[0145]
[0146] 在一些實施方案中，所述化合物具有下式：
[0147] 在一些實施方案中，當向眼睛施用W減輕干眼癥癥狀時，相對于沒有哈氏脂質化 合物的相同組合物，所述哈氏化合物和治療劑的組合是更加有效的。
[0148] 在一些實施方案中，用于治療有需要的人的干眼癥的方法包括眼科施用有效量的 脂質組合物，所述脂質組合物改善了需要此類改善的人的干眼癥，因此提供了至少一種對 眼睛的額外益處。
[0149] 附圖簡述
[0150] 圖1A和1B示出了顯示從來自兔哈氏分泌物樣品（FIG 1A)和來自人淚液樣品（FIG 1B)檢測到的組分母體、碎片和準分子離子[Μ+Η]+的ESI質譜(橫坐標-質荷比m/z;縱坐標- 相對強度）。
[0151] 圖24、28、2(：、20示出了從對111八=593、791、819、847的哈氏腺分泌物化合物進行 HPLC液相色譜柱分離所獲得的HPLC/MS色譜圖（橫坐標-時間（W分鐘計）；縱坐標-所選離子 監測信號強度）。
[0152] 圖3示出了顯示來自對哈氏腺分泌物樣品進行HPLC/MS/MS所獲得的第二MS分析物 111八=593、791、819、847的1'1(：信號的圖（橫坐標-時間擬分鐘計）；縱坐標-信號強度）。此處 的數據與圖2的數據是互補的。
[0153] 圖4示出了111八=593、791、819、847的哈氏分泌物化合物的651/^?1(：1]\15/]\15質譜 碎裂痕跡(橫坐標-質荷比m/z;縱坐標-相對強度）。
[0154] 圖5示出了五種哈氏分泌物化合物的包括分子量和結構鑒定的表征數據。
[0155] 詳述
[0156] 定義
[0157] "烷基"是指單價直鏈、支鏈或環狀的飽和脂族控基。優選地，烷基是具有1至40個 碳原子的直鏈基團。更優選地，它是5至31個碳原子，最優選地13至17個碳原子的烷基。典型 的烷基包括戊基、己基、十Ξ烷基、十四烷基、十九烷基、二十二烷基、Ξ十烷基、Ξ十一烷基 等。優選地，此術語代表由式化H2n+1表示的無環碳鏈或飽和無環碳鏈，其中η是1至31的整 數。
[0158] "締基"是指具有一個或多個，優選一個雙鍵的單價、支鏈、支鏈或環狀、不飽和的 脂族控基。優選地，締基具有2至40個碳原子。更優選地，它是6至30個碳原子，最優選地14至 22個碳原子的烷基。典型的締基基團包括己締基、十Ξ締基、十四締基、十九締基、二十二締 基、Ξ十締基、Ξ十一締基等。優選地，此術語代表含有碳碳雙鍵且由式化Η2η-1表示的無環 碳鏈，其中η是2至40的整數。
[0159] "亞烷基"是指二價、直鏈、支鏈或環狀的飽和脂族控基。優選地，亞烷基具有1至12 個碳原子。此術語代表由式CnH2n-2表示的無環碳鏈或飽和無環碳鏈，其中η是1至12的整 數。更優選地，它是1至7個碳原子，最優選地1至4個碳原子的低級亞烷基，例如亞甲基。
[0160] 如本文所用，術語"脂質"是指天然存在于細胞中的通過非極性溶劑諸如氯仿、乙 酸或苯可提取出的水不溶性有機物質。脂質通常提供四種常規功能：（1)作為膜的結構組 分；（2)作為代謝燃料的細胞內儲存庫；（3)作為代謝燃料的轉運形式;和(4)作為許多生物 體細胞壁的保護性組分。天然脂質的一些例子為長鏈脂肪酸、脂肪酸醋、酷基甘油、憐酸甘 油醋、類固醇、蠟類、祗類和脂溶性維生素
[0161] 如本文所用，術語"質荷比"是指質譜儀中檢測到的碎片的質量與那同一個檢測到 的碎片的電荷之比。質荷比縮寫為m/z。
[0162] 如本文所用，術語MS是指"質譜"和詞語"光譜測定法"的相關變型，其中本領域技 術人員將會明白所述詞語也是恰當的。
[0163] 如本文所用，術語MW是指"分子量"和在質譜中使用的原子質量單位的相關變型， 其中本領域的技術人員將會明白其它單位也是恰當的。
[0164] 如本文所用，術語化學式包括有關鍵在化學(但未必是確切)異構體中的空間排布 的信息;然而術語分子式是指化合物中每種元素的原子數目。
[0165] 如本文所用，術語"分析技術"是指用于阻止特定物質的性質的方法。優選的分析 技術包括那些具有電離源的分析技術，例如像質譜。本領域技術人員將會明白其它分析技 術也可用于本發明。
[0166] 液相色譜通常用作物理性分離在混合物中的化合物的方法，并且用來純化、定量 和鑒定混合物的單獨組分。大約40M化的高壓液相色譜化PLC)利用到了固定相顆粒(直徑大 約為2-5um，密集地填裝于l-2mm分離柱中）和使流動相和化合物移動穿過固定相的累和提 供了洗脫化合物的特征性滯留時間的檢測器。檢測器還可提供每種化合物的特征性數據諸 如紫外可見光譜、巧光檢測，或來自質譜儀的數據。混合物中化合物的滯留時間取決于與固 定相相互作用的強度。
[0167] 正相HPLC是指方法或基于吸附至固定表面且通過極性而對化合物進行分離:最非 極性化合物最先洗脫，而且最極性化合物最后洗脫。當使用非極性、非水性流動相來分離非 極性溶劑中的化合物時，正固定相則是極性的。在流動相中使用更具極性的溶劑或梯度洗 脫溶劑混合物諸如水、甲醇和乙臘的互混組合則減少了化合物的滯留時間，而使用更具疏 水性的溶劑增加了滯留時間。
[0168] 然后可檢測來自液相色譜柱的洗脫液并可對所分離的組分進行質量分析。可通過 直接向電噴霧供給從LC柱洗脫的液體來聯機進行分析，或通過收集各部分并隨后在電噴霧 質譜裝置中進行分析來進行脫機分析。
[0169] 電噴霧是用于電離分子的溫和技術并且產生出（準）分子離子。電噴霧離子化 化SI)是一種用于質譜中W產生離子的技術。它尤其適用于由大分子產生離子，因為它克服 了在電離時運些分子成為碎片的傾向。
[0170] 由ESI質譜觀察到的離子可W是通過添加質子(氨離子）或其它陽離子諸如鋼離 子，或通過去除質子而產生的準分子離子并且分別表示為[Μ+Η]\[Μ+化] +、[Μ-ΗΓ。經常觀 察到多電荷離子諸如[Μ+ηΗ]η%其中η是整數。對于較大的大分子，可能存在許多電荷態，產 生了特征性電荷態包跡。所有運些都是偶電子離子類:未添加或去除了電子(單獨的），運與 另一些電離源中的情況不同。分析物有時設及了電化學過程，導致了對應峰在質譜圖中的 位移。
[0171] 如本文所用，術語"總離子色譜圖或TIC"是指顯示出對于樣品通過質譜儀檢測器 所獲得的總離子信號或全掃描的圖（橫坐標-時間分鐘計）；縱坐標-離子信號強度）。如 本文所用，術語"掃描或單離子監測"光度計是指傳到濾質器輸出端口的選定質荷比m/z的 離子。所選掃描或單離子監測可用來選擇特定m/z的離子或m/z離子的范圍，形成多個由源 產生的離子，并用來將特定離子定位于所述指定的m/z范圍之內或選擇在所謂的所選或單 離子監測（SIM)中的單離子m/z。典型地，離子檢測器收集離子并將它們轉化為信號W測量 出離子強度，作為計算機顯示，通常作為顯示出指定信號的圖（橫坐標-時間分鐘計）；縱 坐標-信號強度）。本領域技術人員將會明白其它分析技術也可用于本發明。
[0172] 如本文所用，術語"高壓液相色譜串聯質譜"是指本領域技術人員已知的并且設及 從高壓液相色譜系統獲得樣品并且向質譜儀進樣口遞送脂質樣品的質譜技術，所述高壓液 相色譜系統用來從化合物混合物中分離出化合物。樣品在結合了兩級質量分析的質譜儀中 電離W便使第一電離過程的特定碎片經受后續電離過程。串聯質譜儀通過利用離子分離作 為第一分饋步驟來運行。在進入第二質譜儀之前，將來自第一 MS分析物的離子片段碎裂為 第二MS分析物，通常通過穿過中性碰撞氣體W引起碎裂。運些碎片離子作為原始母離子的 子集而存在。運些子集離子的m/z光譜分析用來確定裂解譜，而不受其它離子片段的干擾。 在計算機控制的指導下，裝置操作系統可操作地連接到質譜儀。本領域技術人員將會明白 其它分析技術也可用于本發明。
[0173] 哈氏脂質化合物可表示為：
[0174]
[0175] 其中，
[0176] Ri為未取代的烷基或締基；
[0177] R2為未取代的烷基
[017 引 li 為-l2-c(o)-l3-或-ch(-l4-r3)-l3-;
[0179] L2為鍵或未取代的亞烷基；
[0180] L3和L4獨立地為未取代的亞烷基；
[0181] R3 為徑基或-0-C(0)-R4;并且
[0182] R4為未取代的烷基。
[0183] 式I哈氏脂質化合物通過由W下表示的基本化學式相關聯：
[0184]
[01化]其中Ri為未取代的C6-C3偏基或締基;R2為未取代的C5-C31烷基;并且R 4為未取代的 C5-C31烷基。另選地，R1為未取代的C14-C22烷基或締基;R2為未取代的Cl3-Cl7烷基;并且R 4為未 取代的Cl3-Cl9烷基。更優選地，R2為未取代的Cl5烷基。
[0186] 優選式IV化合物是
[0187]
[0188] 其中烷基單元如下：
[0189] x、y 和 Z獨立地為5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27或29;并且*為8、10、12、14、 16、18、20、22、24、26、28 或 30 并且
[0190] 另選地，其中X為11、13或15 ;y和Z獨立地為11、13、15或17;并且W為16、18或20。
[0191 ]如本文所用，運些化合物通過由W下表示的基本化學式相關聯
[0192]
[0193] 上述化合物可從哈氏腺分泌物中分離或通過本領域中已知的方法來合成，例如通 過對哈氏腺分泌物的脂質組分進行溶劑萃取，如果需要，則隨后通過對包含所述溶劑萃取 的脂質組分的單獨化合物進行色譜分離。
[0194] 哈氏脂質化合物可與眼科可接受的媒介物或載體相組合而向需要干眼癥治療的 患者施用。可包含于載體組分中的其它組分包括但不限于緩沖劑組分、張力組分、防腐劑組 分、抑調節劑、通常存在于人工眼淚中的組分諸如一種或多種電解質等及其混合物。在一種 非常實用的實施方案中，所述載體組分包括W下各項中的至少一個:有效量的緩沖劑組分； 有效量的張力組分;有效量的防腐劑組分;和水。
[01M]運些附加組分優選是眼科可接受的并且可選自在眼用組合物中常規采用的材料， 例如用于治療患有干眼綜合征的眼睛的組合物、人工淚液制劑等。
[0196] 本發明組合物中的運些附加組分的可接受的有效濃度對于熟練的從業者是顯而 易見的。
[0197] 所述化合物可單獨或與藥學上可接受的物質相組合而向眼睛的眼表施用，所述物 質包括緩沖液溶液例如憐酸鹽緩沖鹽水，或惰性載體化合物、甘油、礦物油或類似的物質。
[0198] 上述脂質化合物的劑量根據制劑和遞送方法而優化，并且施用方式由常規方案決 定而且有效治療人的"干眼癥"癥狀。
[0199] 所述哈氏脂質化合物可用作用于局部施用治療藥劑的媒介物。具體而言，含有所 述哈氏脂質化合物的媒介物用來遞送任何所需的治療劑或治療劑的組合，包括抗生素、抗 病毒劑、抗真菌劑、抗癌劑、抗青光眼劑、抗炎藥、鎮痛劑、免疫調節劑、大分子或其混合物。
[0200] 用于本發明的方法中的治療劑包括但不限于NMDA括抗劑、抗組胺藥、抗寄生蟲藥、 縮瞳劑、擬交感神經藥、抗膽堿能劑、局部麻醉劑、殺阿米己劑、殺毛滴蟲劑、擴瞳劑、碳酸酢 酶抑制劑、眼用診斷劑、用作手術佐劑的眼用藥劑、馨合劑、抗腫瘤劑、診斷劑、腎上腺素能 麻醉劑、β阻斷劑、α-2-激動劑、睫狀肌麻搏劑、前列腺素、ace-抑制劑、內源性細胞因子、影 響基底膜的藥劑、影響內皮細胞生長的藥劑、腎上腺素能激動劑或阻斷劑、膽堿能激動劑或 阻斷劑、醒糖還原酶抑制藥、鎮痛藥、麻醉劑、抗過敏藥、抗炎藥、降壓藥、增壓劑、抗菌劑、抗 病毒劑、抗真菌藥、抗原蟲藥、抗感染藥、抗腫瘤藥、抗代謝物、抗血管生成劑、酪氨酸激酶抑 制劑、抗生素諸如氨基武類諸如慶大霉素（gentamycin)、卡那霉素（kanamycin)、新霉素 (neomycin)和萬古霉素(vancomycin);酷胺醇類諸如氯霉素;頭抱菌素類諸如鹽酸頭抱挫 口林(cefazolin HC1);青霉素類諸如氨節青霉素 (ampici 11 in)、青霉素 (penicillin)、簇節 青霉素 (carbenicillin)、苯挫西林(0巧cillin)、甲氧西林(methicillin);林可酷胺類，諸 如潔霉素 Qincomycin);多膚類抗生素諸如多粘霉素 (polymixin)和桿菌膚(bacitracin); 四環素類諸如四環素 （tetracycline);哇諾酬類諸如環丙沙星（ciproflaxin)等;橫胺類諸 如氯胺T;和諷類諸如作為親水性實體的橫胺酸、抗病毒藥物例如無環鳥巧、更昔洛韋、阿糖 腺巧、疊氮胸巧、雙脫氧肌巧、雙脫氧胞喀晚、氣美松、環丙沙星、水溶性抗生素諸如無環鳥 巧、更昔洛韋、阿糖腺巧、疊氮胸巧、雙脫氧肌巧、雙脫氧胞喀晚；腎上腺素；異氣林;阿德力 霉素;博萊霉素;絲裂霉素;ara-C;放線菌素 D;賞窘堿等、鎮痛藥諸如可待因、嗎啡、酬咯酸、 甲氧糞丙酸等、麻醉劑例如利多卡因；0-腎上腺素能阻斷劑或0-腎上腺素能激動劑例如麻 黃素、腎上腺素等;醒糖還原酶抑制藥例如依帕司他、泊那司他、索比尼爾、托瑞司他;抗過 敏藥例如色甘酸、倍氯米松、地塞米松和氣尼縮松;秋水仙堿;抗阿米己藥例如氯哇和氯四 環素;和抗真菌劑例如兩性霉素等、抗血管生成化合物諸如乙酸阿奈可他、抗青光眼劑例如 漠莫尼定、乙酷挫胺、比馬前列素、嚷嗎洛爾、美布洛爾(mebefunolol);美金剛；α-2腎上腺 素能受體激動劑;2ΜΕ2;抗瘤劑諸如長春花堿、長春新堿、干擾素類;α、β和丫、抗代謝物諸如 葉酸類似物、嚷嶺類似物和喀晚類似物;免疫抑制劑諸如硫挫嚷嶺、環抱霉素和咪挫立賓； 縮瞳劑諸如碳酷膽堿、擴瞳劑諸如阿托品等、蛋白酶抑制劑諸如抑膚酶、卡莫司他、加貝醋、 血管擴張劑諸如緩激膚等、和各種生長因子、此類表皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因 子、神經生長因子等，包括其衍生物及其混合物。
[0201] 運些和其它方面、目標和實施方案在附隨的具體實例和附圖中將會更加明顯。
[0202] 實施例1
[0203] 從活兔采集哈氏脂質淚液分泌物并且制備兔哈氏腺的提取物。從不同于患有干眼 癥的人類受試者的正常人類受試者采集對照淚液分泌物。將運些樣品通過ESI-CI/MS/MS進 行分析并表示為圖1Α中的哈氏樣品和圖1Β中的人淚液樣品。比較圖1Α和圖1Β的質譜，未在 人光譜樣品中發現m/z = 593的哈氏化合物和所述多個相關化合物。
[0204] 最初通過正相HPLC分離來從兔哈氏腺脂質分泌物中分離出脂質，隨后立即對分離 的脂質進行化學電離化化C/ESI-CI/MS/MS)來進行質譜分析，如圖2所示。由此方法鑒定的 四種化合物是兔特有的并且被認為起源于哈氏腺，并且如圖3-4所示，通過MS/MS技術進一 步分離它們的光譜圖。所述分離脂質的質量裂解譜顯示出它們在結構上是彼此相關的并且 是與化學結構m/z = 593相關的。
[0205] 在m/z = 593的化合物的情況下，合成基于理論結構的標準物，并且標準物的裂解 譜證實了其所基于的分離脂質的理論結構。
[0206] 通過使用ESI/API-CI/MS/MS技術添加質子(氨離子)或去除質子而推測出準分子 離子，并且分別表示為[Μ+Η]+或[Μ-ΗΓ。經常觀察到多電荷離子諸如[Μ+ηΗ]η+。運導致了對 應峰在質譜中的位移。因此，來自哈氏兔腺體分泌物的離子可具有在包括氨離子的原子質 量單位的范圍內的分子量。運種變量的描述在如圖2-4所示的分析掃描過程中有所考慮。
[0207]兔哈氏腺分泌物的質譜分析通過HPLC/MS/MS質譜來表征，其中母離子和多個碎片 離子、準分子離子、分子量和分子式鑒定如下：
[020引
[0209] m/z = 791、551、535、317 腳 0] MW[M+扣+ = 791
[0別。分子式= C51H9905 [0212]滯留時間 22.2min
[0213]
[0214] m/z = 819、579、563、535、479、317 腳 5] MW[M+扣+ = 891
[0216] 分子式= C53H10305
[0217] HPLCMS滯留時間= 23.8min
[021 引
[0219] m/z = 847、591、563、507、317、297
[0220] MW[M+H] + = 847
[0221] 分子式=C5 甜10705
[0222] HPLCMS滯留時間= 25.4min
[0223]
[0224] m/z = 593、377、338、319、238
[0225] MW[M+扣+ = 593 [02%]分子式= C39H7703
[0227] HPLCMS 滯留時間=6.9、16.7、22.2、23.8min
[022引
[0229] MW=611
[0230] 分子式= C39H7904 [02川水解形式的MW=593
[0232] 上述脂質化合物的質譜還可出現于水解的、脫水的和/或不飽和官能團的重排中。 例如，m/z = 611的不穩定的哈氏化合物可替代地表示為化學上電離的或其脫水形式(為MW = 593)，例如R1為C20烷基并且R2為C13烷基。也可能，m/z = 593的化合物具有若干化學結構 上相關的形式，所述形式具有可替代的官能團，因為所述化合物具有四種HPLC滯留時間并 與兩種其它的哈氏化合物共洗脫。
[0233] 實施例2
[0234] 眼科施用有效量的來自兔的含有鑒定的HPLC/MS/MS化合物m/z = 593的哈氏腺分 泌物或淚液W治療人的"干眼癥"。化合物m/z = 593的經過定量的量與圖1B表示的人淚液樣 品中脂質的經過定量的量相當。所述化合物的有效量通過常規方法指定并且與藥學上可接 受的物質組合向眼睛的眼表施用，所述物質包括緩沖液溶液例如憐酸鹽緩沖鹽水，或惰性 載體化合物、甘油、礦物油或類似的物質。包括化合物m/z = 593的兔哈氏腺分泌物的劑量根 據配方和遞送方法而優化，并且施用方式由常規方案決定而且有效治療人的"干眼癥"癥 狀。
[0235] 眼科施用有效量的包含來自兔的含有鑒定的HPLC/MS/MS化合物的哈氏腺分泌物 或淚液的第二種藥物組合物W治療人的"干眼癥"，所述化合物包括化合物m/z = 593。圖1A 鑒定的化合物的經過定量的量與圖1B表示的人淚液樣品中脂質的經過定量的量相當。所述 化合物的有效量通過常規方法指定并且與藥學上可接受的物質相組合而向眼睛的眼表施 用，所述物質包括緩沖液溶液例如憐酸鹽緩沖鹽水，或惰性載體化合物、甘油、礦物油或類 似的物質。包括鑒定的化合物(包括化合物m/z = 593)的兔哈氏腺分泌物的劑量根據配方和 遞送方法而優化，并且施用方式由常規方案決定而且有效治療人的"干眼癥"癥狀。
[0236] 對鑒定的代表性哈氏脂質化合物的效果進行的檢測的結果表明了全部化合物對 治療人的"干眼癥"疾患都是有效的，盡管程度不同。
[0237] 實施例3
[0238] 基于理論結構合成了與哈氏腺分泌物有關的新型組合物，并且標準物的裂解譜證 實了所述組合物所基于的經分離的脂質m/z = 593的理論結構。
[0239] 合成的化合物施用的有效量通過常規方法指定并且與藥學上可接受的物質相組 合而向眼睛的眼表施用，所述物質包括緩沖液溶液例如憐酸鹽緩沖鹽水，或惰性載體化合 物、甘油、礦物油或類似的物質。包括合成的化合物的兔哈氏腺分泌物的劑量根據配方和遞 送方法而優化，并且施用方式由常規方案決定而且有效治療人的"干眼癥"癥狀。
[0240] 合成了與哈氏腺分泌物有關的第二種組合物，包括實施例1中的所述多種脂質化 合物。所述多種脂質化合物施用的有效量通過常規方法指定并且與藥學上可接受的物質相 組合而向眼睛的眼表施用，所述物質包括緩沖液溶液例如憐酸鹽緩沖鹽水，或惰性載體化 合物、甘油、礦物油或類似的物質。所述第二種組合物的劑量根據配方和遞送方法而優化， 并且施用方式由常規方案決定而且有效治療人的"干眼癥"癥狀。
[0241] 對合成的代表性哈氏化合物的效果進行的檢測的結果表明了全部化合物對治療 人的"干眼癥"疾患都是有效的，盡管程度不同。
[0242] 實施例4
[0243] 本發明還包括一種包含一種或多種所述哈氏脂質化合物的眼用媒介物。所述媒介 物包含定量的量的含有m/z = 593的化合物和與m/z = 791、819、847有關化合物（圖1A)，如從 哈氏腺分泌物中所獲得的或者所合成的，并且可相當于圖1B表示的人淚液樣品中脂質的定 量的量W治療人的"干眼癥"癥狀。
[0244] 作為媒介物而施用的所述哈氏脂質化合物的有效量通過常規方法指定并且可與 用于眼用媒介物中的藥學上可接受的物質相組合，所述物質包括緩沖液溶液例如憐酸鹽緩 沖鹽水，或惰性載體化合物、甘油、礦物油或類似的物質。所述哈氏脂質化合物的劑量根據 配方和遞送方法而優化，并且施用方式由常規方案決定W有效治療人的"干眼癥"癥狀。
[0245] 含有所述哈氏脂質化合物的媒介物是局部施用，例如作為眼藥水，W提供"人工淚 渺'。
[0246] 含有所述哈氏脂質化合物的媒介物用于治療患有"干眼癥"和相關眼部病癥的患 者的方法中W使得需要所述治療的患者淚膜的穩定性得到提高。
[0247] 所述哈氏脂質化合物可用作用于局部施用治療藥劑的媒介物。具體而言，含有所 述哈氏脂質化合物的媒介物用來遞送任何所需的治療劑或治療劑的組合，包括抗生素、抗 病毒劑、抗真菌劑、抗癌劑、抗青光眼劑、抗炎藥、鎮痛劑、免疫調節劑、大分子或其混合物。
[0248] 用于本發明的方法中的治療劑包括但不限于NMDA括抗劑、抗組胺藥、抗寄生蟲藥、 縮瞳劑、擬交感神經藥、抗膽堿能劑、局部麻醉劑、殺阿米己劑、殺毛滴蟲劑、擴瞳劑、碳酸酢 酶抑制劑、眼用診斷劑、用作手術佐劑的眼用藥劑、馨合劑、抗腫瘤劑、診斷劑、腎上腺素能 麻醉劑、β阻斷劑、α-2-激動劑、睫狀肌麻搏劑、前列腺素、ace-抑制劑、內源性細胞因子、影 響基底膜的試劑、影響內皮細胞生長的試劑、腎上腺素能激動劑或阻斷劑、膽堿能激動劑或 阻斷劑、醒糖還原酶抑制藥、鎮痛藥、麻醉劑、抗過敏藥、抗炎藥、降壓藥、增壓劑、抗菌劑、抗 病毒劑、抗真菌藥、抗原蟲藥、抗感染藥、抗腫瘤藥、抗代謝物、抗血管生成劑、酪氨酸激酶抑 制劑、抗生素諸如氨基武類諸如慶大霉素（gentamycin)、卡那霉素（kanamycin)、新霉素 (neomycin)和萬古霉素(vancomycin);酷胺醇類諸如氯霉素;頭抱菌素類諸如鹽酸頭抱挫 口林(cefazolin HC1);青霉素類諸如氨節青霉素 (ampici 11 in)、青霉素(penicillin)、簇節 青霉素(carbenicillin)、苯挫西林(0巧cillin)、甲氧西林(methicillin);林可酷胺類，諸 如潔霉素 Qincomycin);多膚類抗生素諸如多粘霉素(polymixin)和桿菌膚(bacitracin); 四環素類諸如四環素（tetracycline);哇諾酬類諸如環丙沙星（ciproflaxin)等;橫胺類諸 如氯胺T;和諷類諸如作為親水性實體的橫胺酸、抗病毒藥物例如無環鳥巧、更昔洛韋、阿糖 腺巧、疊氮胸巧、雙脫氧肌巧、雙脫氧胞喀晚、氣美松、環丙沙星、水溶性抗生素諸如無環鳥 巧、更昔洛韋、阿糖腺巧、疊氮胸巧、雙脫氧肌巧、雙脫氧胞喀晚；腎上腺素；異氣林;阿德力 霉素;博萊霉素;絲裂霉素;ara-C;放線菌素 D;賞窘堿等、鎮痛藥諸如可待因、嗎啡、酬咯酸、 甲氧糞丙酸等、麻醉劑例如利多卡因；0-腎上腺素能阻斷劑或0-腎上腺素能激動劑例如麻 黃素、腎上腺素等;醒糖還原酶抑制藥例如依帕司他、泊那司他、索比尼爾、托瑞司他;抗過 敏藥例如色甘酸、倍氯米松、地塞米松和氣尼縮松;秋水仙堿;抗阿米己藥例如氯哇和氯四 環素;和抗真菌劑例如兩性霉素等、抗血管生成化合物諸如乙酸阿奈可他、抗青光眼劑例如 漠莫尼定、乙酷挫胺、比馬前列素、嚷嗎洛爾、美布洛爾；美金剛；α-2腎上腺素能受體激動 劑;2ΜΕ2;抗瘤劑諸如長春花堿、長春新堿、干擾素類;α、β和丫抗代謝物諸如葉酸類似物、嚷 嶺類似物和喀晚類似物;免疫抑制劑諸如硫挫嚷嶺、環抱霉素和咪挫立賓;縮瞳劑諸如碳酷 膽堿、擴瞳劑諸如阿托品等、蛋白酶抑制劑諸如抑膚酶、卡莫司他、加貝醋、血管擴張劑諸如 緩激膚等、和各種生長因子、此類表皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、神經生長因子 等，包括其衍生物及其混合物。
[0249]本發明在范圍上不受限于所示例的實施方案，所述實施方案僅旨在說明本發明的 具體方面。為了舉例說明使用本發明可達到有利效果的方式的目的，雖然上文描述了根據 本發明而使用從哈氏腺分泌物中獲得的化合物來治療干眼癥的特定方法，但是將會明白本 發明并不限于此。例如，如W上所描述的，尤其當存在于哈氏腺分泌物中的化合物用作治療 劑的媒介物時，本發明的方法和組合物可用來治療其它眼部疾患和病癥。因此，本領域的技 術人員所思及的任何W及所有可能的變化和修改被認為是在如在附加權利要求中所定義 的本發明的范圍和精神內。
【主權項】
1. 一種治療有需要的人的干眼癥的方法，其包括眼科施用有效量的具有下式的化合 物： 其中，R1為未取代的烷基或烯基； R2為未取代的烷基 L1 為-L2-C (O) -L3-或-CH (-L4-R3) -L3-; L2為鍵或未取代的亞烷基； L3和L4獨立地為未取代的亞烷基 R3為羥基或-O-C(O)-R4以及 R4為未取代的烷基； 所述化合物提供于眼科可接受的載體中。2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式：3. 根據權利要求2所述的方法，其中所述化合物具有下式：4. 根據權利要求2所述的方法，其中： R1為未取代的C6-C3q烷基或烯基； R2為未取代的C5-C31烷基；以及 R4為未取代的C5-C31烷基。5. 根據權利要求2所述的方法，其中 R1為未取代的C14-C22烷基或烯基； R2為未取代的C13-Cn烷基；以及 R4為未取代的C13-C19烷基。6. 根據權利要求4所述的方法，其中R2為未取代的C15烷基。7. 根據權利要求2所述的方法，其中所述化合物具有下式：其中： x、y 和z獨立地為5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27或29;且 w為8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。8. 根據權利要求7所述的方法，其中： X 為 11、13 或 15; y和z獨立地為11、13、15或17;且 w 為 16、18 或 20。9. 根據權利要求7所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組：10. 根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物與治療劑組合施用。11. 根據權利要求13所述的方法，其中所述治療劑選自由以下組成的組:NMDA拮抗劑、 抗菌劑、抗組胺藥、減充血劑、抗炎藥、抗寄生蟲劑、縮瞳劑、擬交感作用藥、抗膽堿能藥、腎 上腺素能藥、抗病毒劑、局部麻醉劑、抗真菌劑、殺阿米巴劑、殺毛滴蟲劑、鎮痛藥、擴瞳藥、 抗青光眼藥、碳酸酐酶抑制劑、眼用診斷劑、用作手術佐劑的眼用藥劑、螯合劑、抗腫瘤劑、 降壓藥、肌肉松弛劑、診斷劑、腎上腺素能麻醉劑、邱且斷劑、α-2-激動劑、睫狀肌麻痹劑、前 列腺素、其衍生物及其混合物。12. 根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物局部施用。13. -種眼用媒介物，其包含具有下式的化合物：其中， R1為未取代的烷基或烯基； R2為未取代的烷基； L1 為-L2-C (O) -L3-或-CH (-L4-R3) -L3-; L2為鍵或未取代的亞烷基； L3和L4獨立地為未取代的亞烷基 R3為羥基或-O-C(O)-R4;且 R4為未取代的烷基。14. 根據權利要求13所述的眼用媒介物，其中所述化合物具有下式：15. 根據權利要求13所述的眼用媒介物，其中所述化合物具有下式：16. 根據權利要求13所述的眼用媒介物，其中： R1為未取代的C6-C3q烷基或烯基； R2為未取代的C5-C31烷基;且 R4為未取代的C5-C31烷基。17. 根據權利要求13所述的眼用媒介物，其中： R1為未取代的C14-C22烷基或烯基； R2為未取代的C13-Cn烷基;且 R4為未取代的C13-C19烷基。18. 根據權利要求13所述的眼用媒介物，其中R2為未取代的C15烷基。19. 根據權利要求13所述的眼用媒介物，其中所述化合物具有下式：其中： x、y 和z獨立地為5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27或29;且 w為8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。20. 根據權利要求19所述的眼用媒介物，其中： X 為 11、13 或 15; y和z獨立地為11、13、15或17;且 w 為 16、18 或 20。21. 根據權利要求19所述的眼用媒介物，其中所述組合物選自由以下組成的組：22. 根據權利要求13所述的眼用媒介物，其還包含選自由以下組成的組的治療劑:NMDA 詰抗劑、抗菌劑、抗組胺藥、減充血劑、抗炎藥、抗寄生蟲劑、縮瞳劑、擬交感作用藥、抗膽堿 能藥、腎上腺素能藥、抗病毒劑、局部麻醉劑、抗真菌劑、殺阿米巴劑、殺毛滴蟲劑、鎮痛藥、 擴瞳藥、抗青光眼藥、碳酸酐酶抑制劑、眼用診斷劑、用作手術佐劑的眼用藥劑、螯合劑、抗 腫瘤劑、降壓藥、肌肉松弛劑、診斷劑、腎上腺素能麻醉劑、β阻斷劑、α-2-激動劑、睫狀肌麻 痹劑和前列腺素。
【文檔編號】A61P27/02GK105934244SQ201480063754
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2014年11月14日
【發明人】D.M.阿爾伯特, A.S.波蘭斯
【申請人】萊斯托迪爾斯有限公司