借助醫療用導管的生物體內給藥性微顆粒的制作方法
【專利摘要】本發明提供借助醫療用導管的生物體內給藥性微顆粒、包含其的組合物及其制備方法。本發明的微顆粒通過噴射裝置以內窺鏡的方式被給藥時，具有無堵塞現象的優點。
【專利說明】
借助醫療用導管的生物體內給藥性微顆粒
技術領域
[0001] 本發明設及可無醫療用導管的堵塞現象地W內窺鏡的方式向生物體內進行給藥 的微顆粒、包含其的組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 手術期間的出血管理尤其重要。因為失血可對患者產生很多問題，并且在不正確 的位置存在血液的現象會對正常組織帶來危害或者會妨礙醫生觀察手術部位的能力。運種 出血現象在最小微創手術(例如，腹腔鏡手術)的過程中也會成為問題。
[0003] 胃腸道出血(gastrointestinal bleeding)作為臨床中經常接觸到的臨床疾病， 胃腸道出血的80% W上產生在上部胃腸道，上部胃腸道出血是指在食道、胃及十二指腸的 病變中出血而吐血或產生血便的疾病。上部胃腸道出血通過內窺鏡檢查可確認90% W上的 出血病灶，而且眾所周知，40~50%的出血病灶的原因在于胃潰瘍或十二指腸潰瘍出血。
[0004] 最近，較多的進行胃或大腸的息肉切除術、用于治療早期胃癌和大腸癌的粘膜切 除術及內窺鏡手術治療，在執行運些手術的過程中或者完成手術后，由于出血會而發生需 要進行急診手術的情況，甚至會發生死亡的情況。
[0005] 最近，為了治療如上所述的手術過程中的出血或者胃腸道出血，而進行利用內窺 鏡的止血。利用內窺鏡的上述止血方法如下，即，在使插入于體內的內窺鏡導管（醫療用導 管）接近至需要止血的粘膜損傷部位后，通過導管給藥或噴射適當的止血劑，由此完成止 血。為此，作為醫療裝置，目前使用hemospray(Cook Medical Inc.)和lindoclot?。
[0006] 上述裝置通過向與裝置相連接的醫療用導管供給規定大小的壓力來給藥或噴射 止血成分。但是，由于在止血成分的給藥過程中產生導管堵塞現象，從而存在無法及時對出 血部位進行止血的問題。
[0007] 為此，可考慮增加向醫療用導管供給的壓力的方案，但是，由于上述導管需要插入 于人體內，從而隨著壓力的增加會對手術部位產生影響，進而存在無法將壓力增加至解決 導管堵塞現象的程度的臨界點的問題。
[000引在本說明書全文中，參照了多篇論文及專利文獻，并表示了其引用。所引用的論文 及專利文獻的公開內容全部插入于本說明書作為參照，從而更加明確說明本發明所屬技術 領域的水平及本發明的內容。
【發明內容】
[0009] 技術問題
[0010] 將用于止血、傷口覆蓋等的藥理活性物質借助醫療用導管W內窺鏡的方式向體內 進行給藥時，為了開發不產生導管堵塞現象的制劑，本發明人進行了深入研究。其結果確認 了可通過具有規定粒徑的微顆粒向目標部位無醫療用導管堵塞現象地進行給藥及噴射，而 不是使用粉末狀的制劑，由此完成了本發明。
[0011] 因此，本發明的目的在于，提供借助醫療用導管的生物體內給藥性微顆粒。
[0012]本發明的再一目的在于，提供借助醫療用導管的生物體內給藥用組合物。
[001引本發明的還有一目的在于，提供能夠W0.5~2bar的壓力借助內徑為1.0~3.5mm 的醫療用導管無導管堵塞現象地W內窺鏡的方式向生物體內進行給藥的微顆粒的制備方 法。
[0014] 本發明的另一目的在于，提供將包含生物相容性及生物降解性高分子且具有100 ~350皿的粒徑的高分子微顆粒W0.5~化ar的壓力借助內徑為1.0~3.5mm的醫療用導管 W內窺鏡(endoscopical ly)的方式向生物體內進行給藥的方法。
[0015] 可通過下述發明的詳細說明、保護范圍及附圖進一步明確本發明其他目的及優 點。
[0016] 解決問題的手段
[0017] 根據本發明的一實施方式，本發明提供借助醫療用導管的生物體內給藥性微顆 粒，其特征在于，作為W0.5~化ar的壓力借助內徑為1.0~3.5mm的醫療用導管W內窺鏡的 方式向生物體內進行給藥的顆粒，上述顆粒為包含生物相容性及生物降解性高分子且具有 100~350μπι的粒徑的高分子微顆粒。
[0018] 根據本發明的再一實施方式，本發明提供包含上述借助醫療用導管的生物體內給 藥性微顆粒且借助醫療用導管的生物體內給藥用組合物。
[0019] 根據本發明的還有一實施方式，本發明提供能夠W0.5~2bar的壓力借助內徑為 1.0~3.5mm的醫療用導管無導管堵塞現象地W內窺鏡的方式向生物體內進行給藥的微顆 粒的制備方法，上述方法包括制備包含生物相容性及生物降解性高分子且具有100~350μπι 的粒徑的高分子微顆粒的步驟。
[0020] 根據本發明的另一實施方式，本發明提供將包含生物相容性及生物降解性高分子 且具有100~3 50WI1的粒徑的高分子微顆粒W 0.5~2bar的壓力借助內徑為1.0~3.5mm的醫 療用導管W內窺鏡的方式向生物體內進行給藥的方法。
[0021] 將用于止血、傷口覆蓋等的藥理活性物質借助醫療用導管W內窺鏡的方式向體內 進行給藥時，為了開發不產生導管堵塞現象的制劑，本發明人進行了深入研究。其結果確認 了可通過具有規定粒徑的微顆粒向目標部位無醫療用導管堵塞現象地進行給藥及噴射，而 不是使用粉末狀的制劑。
[0022] 基于如下的內容完成了本發明，即，當通過向具有特定內徑的醫療用導管（內窺鏡 導管)施加特定壓力來對制劑(例如，醫療用粘合劑)進行給藥時，只有具有100~350μπι的粒 徑的微顆粒才能無導管堵塞現象地進行給藥及噴射。因此，根據本發明，具有上述范圍大小 的微顆粒借助醫療用導管（內徑為1.0~3.5mm，0.5~2bar的壓力何無導管堵塞現象地向 生物體內W內窺鏡的方式進行給藥。
[0023] 在本說明書使用的術語內窺鏡的方式給藥"是指借助如插入于生物體內的導 管（內窺鏡導管）的醫療用導管向體內組織等的目標部位給藥。可舉例，如hemospray和 化doclot?利用噴射裝置W內窺鏡的方式進行給藥，上述噴射裝置W根據使用人員的操作 向設置于上述的噴射裝置的內窺鏡導管(插入于生物體內）施加壓力的方式對物質進行給 藥。但是，可適用于本發明的噴射裝置不局限于hemospray和化doclot?，只要是可借助設置 于裝置的導管向體內注入物質的裝置即可無限定地適用。
[0024] 本發明中的醫療用導管是指在醫療領域中通常使用的導管等的具有直徑的管，在 本說明書中相互交替使用醫療用導管和內窺鏡導管。
[0025] 本發明的微顆粒由生物相容性及生物降解性的高分子制備。
[0026] 在本說明書使用的術語"高分子微顆粒"或"生物體內給藥性微顆粒"是指使具有 生物相容性及生物降解性的特性的高分子W通過顆粒間力或其他物質(例如，賦形劑)來形 成集合體的方式獲得微米級的顆粒物。因此，無論何種方式的表現術語，只要是包含生物相 容性及生物降解性高分子且粒徑為100~350WI1的顆粒物(包括片劑），則屬于本發明提出的 微顆粒的范圍。例如，運種微顆粒可W是顆粒、微球、多孔性微球及微珠等。并且，可解釋成 如下，即，上述高分子微顆粒或生物體內給藥性微顆粒的范圍還包括粒徑為100~350μηι范 圍內的同族或異族的多種高分子微顆粒的集合體或混合物。
[0027] 在本說明書使用的術語"生物相容性"是指作為生物醫用材料中所需的性質，可對 生物體不起到壞影響而執行原有的功能且與生物體共存的材料的屬性，術語"生物降解性" 是指當暴露在生理溶液(physiological solution)時可被分解的性質，例如，可在包括人 類在內的哺乳動物的生物體內借助體液或微生物等被分解的性質。
[0028] 根據本發明的一實例，上述生物相容性及生物降解性高分子將葡萄糖單元作為基 本單元，并且與α及β無關地具有選自由1，3-糖巧鍵、1，4-糖巧鍵及1，6-糖巧鍵組成的組中 的糖巧鍵。作為其例子為α-葡聚糖及β-葡聚糖，α-葡聚糖為直鏈淀粉(α-1，4鍵）、支鏈淀粉 (α-1，4鍵和α-1，6鍵）、動物淀粉(α-1，4鍵和α-1，6鍵)及右旋糖酢(α-1，6鍵)等，β-葡聚糖為 纖維素酶(β-1，4鍵）、褐藻類的褐藻淀粉(β-1，3鍵)及地衣類的地衣多糖(β-1，3鍵和β-1，4 鍵)等，本發明的高分子并不限定于此。
[0029] 根據本發明的一實例，在上述葡萄糖的第二個或第五個碳可具有-0Η基、-Ν出基、- NHC0C出基或-00Η基。例如，運種高分子為右旋糖酢、殼聚糖、透明質酸、藻酸鹽、纖維素系列 及淀粉(S化rch)等。
[0030] 根據本發明的一實例，上述生物相容性及生物降解性高分子為藻酸鹽;殼聚糖;右 旋糖酢;血清白蛋白；右旋糖酢硫酸醋;纖維素酶鹿多糖;瓊脂糖;直鏈淀粉;蛋白聚糖;糖 胺聚糖;膠原蛋白；明膠;果膠;卡拉膠;聚賴氨酸;普魯蘭多糖支鏈淀粉;魚精蛋白；含氨基 聚乙二醇(PEG)、聚乳酸-?基乙酸共聚物(PLGA，poly(lactic-co-glycolic)acid)、樹狀聚 物（den化imer)、聚乳酸（PLLA，pol}fA-lactide)或聚乙締亞胺（PEI，Polyethylenimine); 包含腐胺（putrescine)、尸胺（cadaverine)、亞精胺（spermidine)或精胺（spermine)的化 合物或高分子;蛋白質或多膚。
[0031] 根據本發明的一實例，上述糖胺聚糖(glycosaminoglycan)包括透明質酸、硫酸軟 骨素、硫酸皮膚素、硫酸肝素，肝素及硫酸角質素。
[0032] 根據本發明的一實例，上述生物相容性及生物降解性高分子的重均分子量為1000 至500000。可使用聚丙締酷胺凝膠電泳（SDS-PAGE)、高效液相色譜法化PLC)的離子締合色 譜法及凝膠滲透色譜法等的方法來測定上述高分子的分子量分布及平均分子量。
[0033] 可通過本領域公知的常規微顆粒制備方法制備包含上述生物相容性及生物降解 性高分子的微顆粒。作為一例，可通過微流體系統、封裝器及乳化法等制備包含上述高分子 的微顆粒。并且，在制備作為微顆粒的顆粒的情況下，可利用流化床設備(流化床顆粒機)進 行顆粒化，但從設置于上述設備膨脹室化xpansion chamber)的上部（Top spray)或下部 (Bottom spray)的噴嘴朝向各個下部或上部的空間噴霧液體材料，從而生成與借助噴霧干 燥而成的干燥品相似的顆粒，并且使上述顆粒在裝置內部w流化狀態滯留規定時間，從而 借助液體材料使顆粒之間反復進行粘結及覆蓋，由此使顆粒直徑逐漸增大。
[0034] 根據本發明的一實例，除了生物相容性及生物降解性高分子W外，上述高分子微 顆粒還可W包含醫療用賦形劑。作為制劑時通常使用的上述賦形劑，可包括乳糖、右旋糖、 薦糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、憐酸巧、藻酸鹽，明膠、娃酸巧、微晶纖維素、聚乙 締化咯燒酬、纖維素酶、水、糖漿、甲基纖維素、徑基苯甲酸甲醋、徑基苯甲酸丙醋、滑石、硬 脂酸儀及礦物油等，但并不局限于此。除了上述成分W外，本發明的微顆粒還可額外的包含 結合劑、潤滑劑、潤濕劑、著色劑、表面活性劑、乳化劑、保鮮劑、抑調節劑等。
[0035] 根據本發明，向上述醫療用導管施加的壓力可在0.5~化ar的范圍內自由地進行 設定，可通過上述范圍的壓力并借助醫療用導管向生物體內對具有100~350WI1的粒徑的微 顆粒無堵塞現象地進行給藥。
[0036] 根據本發明的一實例，向上述醫療用導管施加的壓力為0.5~1.化ar，在一特定例 中，向上述醫療用導管施加的壓力為0.5~1.化ar，在另一特定例中，向上述醫療用導管施 加的壓力為〇.7~1.化ar。
[0037] 根據本發明的一實例，上述醫療用導管的內徑為1.0~3.5mm。
[003引在一特定例中，上述醫療用導管的內徑為1.5~3.2mm，在再一特定例中，上述醫療 用導管的內徑為1.6~3.0mm，在還有一特定例中，上述醫療用導管的內徑為1.7~2.5mm，在 另一特定例中，上述醫療用導管的內徑為1.8~2.3mm，在又一特定例中，上述醫療用導管的 內徑為1.9~2.2mm。
[0039] 發明的效果
[0040] 本發明的特征及優點如下。
[0041] (i)本發明提供借助醫療用導管的生物體內給藥性微顆粒、包含其的組合物及其 制備方法。
[0042] (ii)本發明的微顆粒在借助噴射裝置W內窺鏡的方式進行給藥時，具有不產生堵 塞現象的優點。
【附圖說明】
[0043] 圖1為在本發明實施例中制備的各高分子(藻酸鹽、殼聚糖及透明質酸)微顆粒的 掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。
[0044] 圖2為在本發明實施例中制備的各高分子(右旋糖酢、徑乙基纖維素)微顆粒的掃 描電子顯微鏡圖像。
[0045] 圖3為示出在本發明實施例中使用的噴射裝置的本體與醫療用導管的實際形狀的 照片。
[0046] 圖4為示出在本發明實施例中使用的噴射裝置的整體結合形狀(本體+內窺鏡導管 +盛有高分子微顆粒的小瓶)的照片。
【具體實施方式】
[0047] W下，通過實施例對本發明進行更詳細的說明。運些實施例僅用于更具體地說明 本發明，根據本發明的宗旨，本發明的范圍并不限定于運些實施例，對于本發明所屬技術領 域的普通技術人員而言，運是理所當然的。
[004引實施例
[0049] 實施例1.生物相容性及生物降解性高分子的顆粒化
[0050] 通過使用各種賦形劑來對生物相容性及生物降解性高分子進行粒子化(顆粒化）。 具體地，通過混合300mg的乳糖化actose#100)、550mg的微晶纖維素酶(MCC)、75mg的低取代 徑丙基纖維素化-HPC)和1500mg的所要顆粒化的高分子來制備混合物。向500mg的100%乙 醇添加 lOOmg的聚乙締化咯燒酬(PVP K-30)和8.5mg的食用色素(青色1號），并通過混合、攬 拌使上述聚乙締化咯燒酬和食用色素完全溶解，從而制備結合液。將上述混合物與結合液 相混合后，進行聯合并使用20目來制粒。
[0051] 通過干燥機對已制粒的上述顆粒進行干燥，W使上述顆粒的干燥失重為3% W下。 在使用50目從新對所干燥的混合物進行制粒后，通過添加25mg的硬脂酸儀來制備2500mg的 濕式顆粒組合物。除了揮發不見的揮發性成分W外，濕式顆粒的組合物包含3重量％ W內的 低取代徑丙基纖維素化-HPC)、12重量％ W內的乳糖化actose#100)、22重量％ W內的微晶 纖維素酶、2重量內的聚乙締化咯燒酬(PVP Κ-30)、1重量％的硬脂酸儀。
[0化2] 表1 [0化3]
[0054] 實施例2.高分子顆粒的尺寸確認
[0055] 在將金離子涂敷于通過上述方法制備的高分子顆粒之后，通過掃描型電子顯微鏡 (SirionTM/SlPERDRYn)在100倍的倍率下進行觀察。所制備的各高分子顆粒的掃描電子顯 微鏡圖像示出在圖1及圖2。
[0056]實施例3.利用高分子顆粒的噴射測試
[0057] 利用目前市場銷售中的噴射裝置(Alto化ooter，Cook Medical Inc.，壓力為 化ar)且借助長度為2m的導管（內徑為2.2mm)對被顆粒化成微米級的高分子進行噴射測試。 圖3及圖4示出使用的噴射裝置和導管的實際形狀。
[005引通過確認噴射時Alto Shooter的各部位的高分子顆粒的殘存量來評價噴射程度。 若在各部位存在較多的高分子顆粒的殘存量或者產生堵塞現象，則評價為噴射力不良，若 幾乎無殘存量或者不產生堵塞現象，則評價為噴射力優秀，由此制定評價標準來進行評價。
[0059] 評價結果如下述表2。
[0060] 評價標準
[0061] +++:在噴射裝置中幾乎無高分子顆粒的殘存量且無堵塞現象。
[0062] ++:在噴射裝置中殘存有高分子顆粒且無堵塞現象。
[0063] +:在噴射裝置中存在高分子顆粒且產生堵塞現象。
[0064] 表 2 [00 化]
[0066] 如上述表2示出，具有100~350μπι的粒徑的高分子顆粒在噴射力方面優秀，不僅在 噴射裝置的各部位幾乎無殘存量，而且不產生導管堵塞現象(表2)。而且，作為目前銷售中 產品的hemospray和化dodot?(顆粒大小為lOOymW下)產生導管堵塞現象。
[0067] 并且，在按尺寸（100皿[^下、100~350皿、350~600皿)并利用Alto Shooter總共 噴射10次高分子顆粒后，計算它們的噴射成功率，利用噴射時所噴射的量和殘留的量，在噴 射后，評價與回收率（％)(或噴射量;數學式1)相關的定量性結果，并示出在表3中。
[0068] 數學式1
[0069]
[0070] 表 3
[0071]
[0072] 如上述表3所示，具有100~350WI1的粒徑的高分子顆粒的噴射力比其他大小的顆 粒優秀且不產生導管的堵塞現象。相反，由于具有~100的粒徑的顆粒產生導管堵塞現象， 從而無法正常進行噴射，而具有350~600WI1的粒徑的顆粒沒有進行噴射(表3)。
[0073] 另一方面，根據表3的結果，在噴射具有100~350WI1的粒徑的高分子顆粒后，其回 收率為85 %，而且在噴射上述高分子顆粒后，雖然在小瓶中沒有殘存，但在裝置和導管壁面 因靜電導致略微的損失（因此，可將80~85%的回收率視為最大值）。
[0074] 進而，在利用不同內徑的導管（1.9Φ、2.0Φ、2.2Φ)并通過Alto Shooter噴射高 分子顆粒(粒徑為100~350μπι)后，評價其噴射量(數學式2)并顯示在表4中。
[00巧]數學式2
[0079] 如表4所示，在內徑為1.9~2.2mm的導管中所確認的100~350μηι大小的顆粒無導 管堵塞現象地完成了噴射(表4)。
[0080] W上，對本發明的特定部分進行了詳細的說明，對本發明所屬技術領域的普通技 術人員而言，運些具體的技術僅用于優選的實例，而不是用于限定本發明的范圍，運是非常 明確的。因此，基于所附的發明要求保護范圍和其等同物定義本發明的實際保護范圍。
【主權項】
1. 一種借助醫療用導管的生物體內給藥性微顆粒，其特征在于，作為以0.5~2bar的壓 力借助內徑為1.0~3.5_的醫療用導管以內窺鏡的方式向生物體內給藥的顆粒，上述顆粒 為包含生物相容性及生物降解性高分子且具有100~350μπι的粒徑的高分子微顆粒。2. 根據權利要求1所述的借助醫療用導管的生物體內給藥性微顆粒，其特征在于，上述 生物相容性及生物降解性高分子將葡萄糖單元作為基本單元，包含選自由1，3-糖苷鍵、1， 4-糖苷鍵以及1，6_糖苷鍵組成的組中的至少一個以上的糖苷鍵。3. 根據權利要求2所述的借助醫療用導管的生物體內給藥性微顆粒，其特征在于，在上 述葡萄糖的第二個或第五個碳具有-OH基、-NH 2基、-NHCOCH3基或-OOH基。4. 根據權利要求1所述的借助醫療用導管的生物體內給藥性微顆粒，其特征在于，除了 生物相容性以及生物降解性高分子以外，上述高分子微顆粒還包含醫療用賦形劑。5. -種借助醫療用導管的生物體內給藥用組合物，其特征在于，包含權利要求1至4中 任一項所述的借助醫療用導管的生物體內給藥性微顆粒。6. -種能夠以0.5~2bar的壓力借助內徑為1.0~3.5mm的醫療用導管無導管堵塞現象 地以內窺鏡的方式向生物體內進行給藥的微顆粒的制備方法，其特征在于，上述方法包括 制備包含生物相容性及生物降解性高分子且具有100~350μπι的粒徑的高分子微顆粒的步 驟。7. -種給藥方法，其特征在于，將包含生物相容性以及生物降解性高分子且具有100~ 350μηι的粒徑的高分子微顆粒以0.5~2bar的壓力借助內徑為1.0~3.5mm的醫療用導管以 內窺鏡的方式向生物體內進行給藥。
【文檔編號】A61K9/16GK105934242SQ201580005237
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2015年1月21日
【發明人】李恩惠, 金根洙, 李敦行, 樸永煥
【申請人】猶他-仁荷Dds及新醫療技術開發共同研究所