一種中藥制劑在制備治療血栓性靜脈炎藥物中的應(yīng)用

一種中藥制劑在制備治療血栓性靜脈炎藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種中藥制劑在制備治療血栓性靜脈炎藥物中的應(yīng)用，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。該中藥制劑以益母草、紫花地丁、赤芍、水蛭、全蝎、玄參、茵陳、薏仁、黃柏、木通、佩蘭、乳香、沒藥、山慈姑、梔子、僵蠶、澤瀉、甘草18味中藥材為原料制成。中藥制劑在治療血栓性靜脈炎方面具有療效突出、治愈率高、副作用極低等顯著的技術(shù)優(yōu)勢；并且，本發(fā)明的制備方法簡便易行、所得制劑藥效穩(wěn)定，因此，適合推廣應(yīng)用以惠及更多的患者，創(chuàng)造更大的社會(huì)價(jià)值。
【專利說明】
-種中藥制劑在制備治療血栓性靜脈炎藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種中藥制劑在制備治療血栓性靜脈炎藥物中的 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 靜脈炎（全稱血栓性靜脈炎）是指靜脈血管的急性無菌性炎癥，根據(jù)病變部位不 同，靜脈炎可分為淺靜脈炎和深靜脈炎。少數(shù)病人可有發(fā)熱、白細(xì)胞總數(shù)增高等，患者常常 陳訴疼痛腫脹。引起靜脈血栓形成的病因很多，如創(chuàng)傷、手術(shù)、妊娠、分娩、屯、臟病、惡性腫 瘤、口服避孕藥及長期站立、下蹲、久坐、久邸等，較常見的是外科手術(shù)后引發(fā)本病。
[0003] 靜脈輸入強(qiáng)刺激性、高濃度藥物或使用時(shí)間較長，損傷靜脈內(nèi)皮細(xì)胞;淺表靜脈曲 張、血液渺滯;肥胖、吸煙、外傷造成靜脈內(nèi)皮損傷;細(xì)菌感染等。靜脈血管內(nèi)膜損傷后，形成 血栓，迅速導(dǎo)致整條淺靜脈壁的炎癥反應(yīng)，甚至累及靜脈周圍組織，并有滲出液，局部表現(xiàn) 有疼痛，腫脹和壓痛的索狀硬條或串珠狀硬結(jié)，全身反應(yīng)不明顯。
[0004] 靜脈炎屬于中醫(yī)脈搏、血搏、惡脈、腫脹、筋搏、疲血流注等癥范疇，多見于中、老年 人。其臨床特點(diǎn)為患部腫脹、疼痛，站立或勞累加重，患部皮色加深、皮溫升高。其病機(jī)為濕 熱下注，氣血疲阻和氣血失和而致。靜脈炎可W發(fā)生于身體的各個(gè)部位，通常多發(fā)于四肢， 其次是胸腹壁，少數(shù)呈游走性發(fā)作。單側(cè)發(fā)病時(shí)、左側(cè)多于右側(cè)。血栓性靜脈炎從中醫(yī)角度 上來說，按照病情發(fā)展嚴(yán)重程度分為Ξ種類型。 1、陽虛寒凝型(相當(dāng)于第一期） 患肢發(fā)涼、麻木，局部皮色蒼白，觸之冰涼，有陣發(fā)性抽搖痛。舌淡，苔白，脈沉細(xì)。 治則:溫陽散寒，通絡(luò)止痛。
[0005] 2、血疲郁熱型（相當(dāng)于第二期） 患肢皮膚發(fā)紫暗色，行走劇痛，或徹夜不眠，食納少。舌質(zhì)紅或紫暗，寸口脈沉細(xì)澀。 治則:血疲郁熱型宜活血化疲，清熱通絡(luò)止痛。
[0006] 3、陰虛濕毒型（相當(dāng)于第Ξ期） 患肢劇痛或灼痛，外形枯橘，甚則焦黑壞死，或肉爛筋腐，指趾節(jié)脫落，面色晦暗或蒼 白。屯、煩納差。舌質(zhì)紅絳，苔黃膩，寸口脈滑數(shù)，洪大或弦數(shù)。
[0007] 治則:滋陰解毒，活血桂腐。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是開發(fā)一種中藥制劑在制備治療血栓性靜脈炎藥物中 的應(yīng)用。
[0009]為解決上述技術(shù)問題，發(fā)明人所采取的技術(shù)方案為： 一種中藥制劑在制備治療血栓性靜脈炎藥物中的應(yīng)用，所述中藥制劑的中藥組方W重 量份表示為:益母草15-45份、紫花地下9-27份、赤巧7-25份、水賠11-31份、全蝸4-12份、玄 參12-35份、茵陳12-38份、慧仁10-30份、黃柏8-24份、木通8-32份、佩蘭7-19份、乳香6-18 份、沒藥6-20份、山慈姑7-24份、檐子11-35份、僵蠶9-31份、澤瀉6-22份、甘草8-15份。
[0010] 在研發(fā)過程中優(yōu)選出來的具有優(yōu)異療效的組方配比W重量份表示為： 益母草30份、紫花地下18份、赤巧17份、水賠21份、全蝸8份、玄參22份、茵陳24份、慧仁 20份、黃柏16份、木通15份、佩蘭13份、乳香12份、沒藥13份、山慈姑15份、檐子23份、僵蠶20 份、澤瀉14份、甘草11份。
[0011] 上述中藥制劑的制備方法為W下步驟： (1 )、按本發(fā)明中藥組方準(zhǔn)確稱取各味藥材； (2) 、取黃柏、赤巧用40-70%的酒精浸泡4-24小時(shí)，漸干，粉碎，炒制，研磨，過70-120目 篩，得混合細(xì)粉，備用； (3) 、將益母草、紫花地下、水賠、全蝸、玄參、茵陳、慧仁、木通、佩蘭、乳香、沒藥、山慈 姑、檐子、僵蠶、澤瀉、甘草分別粉碎混合，加入初始藥材5-16倍重量的純化水，浸泡4-24小 時(shí)，回流煎煮1-6小時(shí)，過濾，再加入初始重量4-12倍重量的純化水，回流煎煮1-5小時(shí)，過濾 并保留濾渣，合并濾液，濃縮至55 °C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備用； (4) 、將步驟(3)的濾渣加5-14倍重量的濃度65-85%的乙醇，回流提取2次，每次1-5小 時(shí)，過濾，合并濾液，減壓蒸饋除去乙醇，并濃縮至55°C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備 用； 巧）、將步驟(3)和(4)所得的濃縮液合并，加入步驟(2)的混合細(xì)粉，混合均勻，繼續(xù)濃 縮至55 °C相對密度為1.42-1.47的中藥稠膏，備用； (6)、將步驟(5)的中藥稠膏，添加適當(dāng)?shù)妮o料，利用現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)，制成臨 床所需要的中藥成品制劑，如湯劑、丸劑(含水丸、蜜丸、濃縮丸、滴丸、蠟丸、糊丸）、片劑、町 劑、膠囊劑(含軟膠囊）、顆粒劑、散劑、糖漿劑等劑型。
[0012] 本發(fā)明中藥制劑所用原料藥材的性味、歸經(jīng)及功用功效： 益母草:本品為唇形科植物益母草的新鮮或干燥地上部分。味苦、辛，性微寒；歸肝、屯、 包經(jīng);活血調(diào)經(jīng)，利尿消腫。
[0013] 紫花地下:本品為堇菜科植物紫花地下的干燥全草。味苦、辛，性寒;歸屯、、肝經(jīng);清 熱解毒，涼血消腫。
[0014] 赤巧：本品為毛良科植物巧藥或川赤巧的干燥根。味苦，性微寒；歸肝經(jīng);清熱涼 血，散疲止痛。
[0015] 水賠:本品為水賠科動(dòng)物媽曠、水賠或柳葉媽曠的干燥體。味咸、苦，性平;歸肝經(jīng)； 破血，逐疲，通經(jīng)。
[0016] 全蝸:本品為錯(cuò)蝸科動(dòng)物東亞錯(cuò)蝸的干燥體。味辛，性平；歸肝經(jīng);息風(fēng)鎮(zhèn)疫，攻毒 散結(jié)，通絡(luò)止痛。
[0017] 玄參:本品為玄參科植物玄參的干燥根。味甘、苦、咸，性微寒;歸肺、胃、腎經(jīng);涼血 滋陰，瀉火解毒。
[0018] 茵陳:本品為菊科植物濱葛或茵陳葛的干燥地上部分。味苦、辛，性微寒;歸脾、胃、 肝、膽經(jīng);清濕熱，退黃痘。
[0019] 慧仁:本品為禾本科植物慧巧的干燥成熟種仁。味甘、淡，性涼；歸脾、胃、肺經(jīng);健 脾滲濕，除搏止瀉，清熱排濃。
[0020] 黃柏:本品為蕓香科植物黃皮樹或黃築的干燥樹皮。味苦，性寒；歸腎、膀脫經(jīng);清 熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡。
[002。 木通:為木通科植物白木通或；葉木通、木通的木質(zhì)莖。味苦，性涼;入屯、、小腸、膀 脫經(jīng);瀉火行水，通利血脈。
[0022] 佩蘭:本品為菊科植物佩蘭的干燥地上部分。夏、秋二季分兩次采割，除去雜質(zhì)，曬 干。味辛，性平。歸脾、胃、肺經(jīng)。芳香化濕，醒脾開胃，發(fā)表解暑。用于濕濁中阻，腕瘡嘔惡，口 中甜膩，口臭，多誕，暑濕表癥，頭脹胸悶。
[0023] 乳香:橄攬科乳香樹屬植物乳香樹、藥膠香樹及野乳香樹等，W其樹干皮部傷口滲 出的油膠樹脂入藥。味辛苦，性溫;入屯、、肝、脾經(jīng);調(diào)氣活血，定痛，追毒。
[0024] 沒藥:橄攬科沒藥屬植物沒藥樹及同屬他種植物的樹干皮部滲出的油膠樹脂。味 苦，性平;入肝經(jīng);散疲止痛，外用消腫生肌。
[0025] 山慈姑:本品為蘭科植物杜酷蘭、獨(dú)蒜蘭或云南獨(dú)蒜蘭的干燥假鱗莖。味甘、微辛， 性涼;歸肝、脾經(jīng);清熱解毒，化疲散結(jié)。
[0026] 檐子:本品為茜草科植物檐子的干燥成熟果實(shí)。味苦，性寒；歸屯、、肺、Ξ焦經(jīng)；果 實(shí):瀉火除煩，清熱利尿，涼血解毒。
[0027] 僵蠶:本品為蠶蛾科昆蟲家蠶4-5齡的幼蟲感染(或人工接種）白僵菌而致死的幼 蟲干燥體。味咸、辛，性平;歸肝、肺、胃經(jīng);桂風(fēng)定驚，化疲散結(jié)。
[0028] 澤瀉:本品為澤瀉科植物澤瀉的干燥塊莖。味甘，性寒;歸腎、膀脫經(jīng);利小便，清濕 熱。
[0029] 甘草:本品為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的干燥根。味甘，性平;歸屯、、肺、 脾、胃經(jīng);補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，桂疲止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥。
[0030] 本發(fā)明中藥組方的方解： 該中藥組方是W益母草、茵陳、檐子、水賠、僵蠶、玄參為君藥，活血調(diào)經(jīng)、清熱利濕、涼 血解毒、破血逐疲、化疲散結(jié)、涼血滋陰；W慧仁、紫花地下、赤巧、黃柏為臣藥，清熱排濃、涼 血消腫、散疲止痛、解毒療瘡；W全蝸、山慈姑、木通、沒藥為佐藥，通絡(luò)止痛、化疲散結(jié)、通利 血脈、散疲止痛；W佩蘭、澤瀉、乳香為使藥，芳香化濕、利水清熱、調(diào)氣活血；W甘草調(diào)和君 臣佐使諸藥性質(zhì)，使諸藥陰陽調(diào)和，表里相輔，協(xié)同作用，從而達(dá)到活血調(diào)經(jīng)、清熱利濕、涼 血解毒、破血逐疲、化疲散結(jié)、涼血滋陰、散疲止痛、解毒療瘡、化疲散結(jié)、通利血脈等功效， 對血栓性靜脈炎具有十分顯著的治療效果。
[0031] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明中藥制劑具有療效突出、治愈率高、副作用極低等顯著的 技術(shù)優(yōu)勢;并且，本發(fā)明的制備方法簡便易行、所得制劑藥效穩(wěn)定，因此，適合推廣應(yīng)用W惠 及更多的患者，創(chuàng)造更大的社會(huì)價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 實(shí)施例1 用本發(fā)明中藥組方范圍的最大值和本發(fā)明認(rèn)為最優(yōu)的工藝參數(shù)生產(chǎn)顆粒劑： (1) 、按本發(fā)明中藥組方準(zhǔn)確稱取益母草4500g、紫花地下2700g、赤巧2500g、水賠 3100g、全蝸 1200g、玄參 3500g、茵陳 3800g、慧仁 3000g、黃柏 2400g、木通 3200g、佩蘭 1900邑、 乳香1800g、沒藥2000g、山慈姑2400g、檐子3500g、僵蠶3100g、澤瀉2200g、甘草1500g; (2) 、取黃柏、赤巧用60%的酒精浸泡8小時(shí)，漸干，粉碎，炒制，研磨，過80目篩，得混合細(xì) 粉，備用； (3)、將益母草、紫花地下、水賠、全蝸、玄參、茵陳、慧仁、木通、佩蘭、乳香、沒藥、山慈 姑、檐子、僵蠶、澤瀉、甘草分別粉碎混合，加入初始藥材12倍重量的純化水，浸泡10小時(shí)，回 流煎煮2小時(shí)，過濾，再加入初始重量8倍重量的純化水，回流煎煮2小時(shí)，過濾并保留濾渣， 合并濾液，濃縮至55 °C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備用； (4 )、將步驟(3 )的濾渣加11倍重量的濃度70%的乙醇，回流提取2次，每次2小時(shí)，過濾， 合并濾液，減壓蒸饋除去乙醇，并濃縮至55°C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備用； 巧）、將步驟(3)和(4)所得的濃縮液合并，加入步驟(2)的混合細(xì)粉，混合均勻，繼續(xù)濃 縮至55 °C相對密度為1.42-1.47的中藥稠膏，備用； (6)、將步驟(5)的中藥稠膏，添加適當(dāng)?shù)妮o料，利用現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)，制成顆 粒劑，規(guī)格為:0.56g生藥/g顆粒劑。
[0033] 實(shí)施例2 用本發(fā)明中藥組方范圍的最小值和本發(fā)明認(rèn)為最優(yōu)的工藝參數(shù)生產(chǎn)顆粒劑： (1) 、按本發(fā)明中藥組方準(zhǔn)確稱取益母草1500g、紫花地下900g、赤巧700g、水賠llOOg、 全蝸400g、玄參1200g、茵陳1200g、慧仁lOOOg、黃柏800g、木通800g、佩蘭700g、乳香600g、沒 藥600g、山慈姑700g、檐子llOOg、僵蠶900g、澤瀉600g、甘草800g; (2) 、取黃柏、赤巧用60%的酒精浸泡8小時(shí)，漸干，粉碎，炒制，研磨，過80目篩，得混合細(xì) 粉，備用； (3) 、將益母草、紫花地下、水賠、全蝸、玄參、茵陳、慧仁、木通、佩蘭、乳香、沒藥、山慈 姑、檐子、僵蠶、澤瀉、甘草分別粉碎混合，加入初始藥材12倍重量的純化水，浸泡10小時(shí)，回 流煎煮2小時(shí)，過濾，再加入初始重量8倍重量的純化水，回流煎煮2小時(shí)，過濾并保留濾渣， 合并濾液，濃縮至55 °C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備用； (4 )、將步驟(3 )的濾渣加11倍重量的濃度70%的乙醇，回流提取2次，每次2小時(shí)，過濾， 合并濾液，減壓蒸饋除去乙醇，并濃縮至55°C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備用； 巧）、將步驟(3)和(4)所得的濃縮液合并，加入步驟(2)的混合細(xì)粉，混合均勻，繼續(xù)濃 縮至55 °C相對密度為1.42-1.47的中藥稠膏，備用； (6)、將步驟(5)的中藥稠膏，添加適當(dāng)?shù)妮o料，利用現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)，制成顆 粒劑，規(guī)格為:0.56g生藥/g顆粒劑。
[0034] 實(shí)施例3 用本發(fā)明中藥組方范圍的任意值和本發(fā)明認(rèn)為最優(yōu)的工藝參數(shù)生產(chǎn)顆粒劑： (1) 、按本發(fā)明中藥組方準(zhǔn)確稱取益母草4500g、紫花地下900g、赤巧2400g、水賠1200邑、 全蝸500g、玄參3400g、茵陳1300g、慧仁3000g、黃柏2400g、木通900g、佩蘭1800g、乳香800邑、 沒藥lOOOg、山慈姑2200g、檐子1300g、僵蠶3000g、澤瀉700g、甘草1400g; (2) 、取黃柏、赤巧用60%的酒精浸泡8小時(shí)，漸干，粉碎，炒制，研磨，過80目篩，得混合細(xì) 粉，備用； (3) 、將益母草、紫花地下、水賠、全蝸、玄參、茵陳、慧仁、木通、佩蘭、乳香、沒藥、山慈 姑、檐子、僵蠶、澤瀉、甘草分別粉碎混合，加入初始藥材12倍重量的純化水，浸泡10小時(shí)，回 流煎煮2小時(shí)，過濾，再加入初始重量8倍重量的純化水，回流煎煮2小時(shí)，過濾并保留濾渣， 合并濾液，濃縮至55 °C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備用； (4 )、將步驟(3 )的濾渣加11倍重量的濃度70%的乙醇，回流提取2次，每次2小時(shí)，過濾， 合并濾液，減壓蒸饋除去乙醇，并濃縮至55°C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備用； 巧）、將步驟(3)和(4)所得的濃縮液合并，加入步驟(2)的混合細(xì)粉，混合均勻，繼續(xù)濃 縮至55 °C相對密度為1.42-1.47的中藥稠膏，備用； (6)、將步驟(5)的中藥稠膏，添加適當(dāng)?shù)妮o料，利用現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)，制成顆 粒劑，規(guī)格為:0.56g生藥/g顆粒劑。
[0035] 實(shí)施例4 用本發(fā)明中藥組方的優(yōu)選配比值和本發(fā)明認(rèn)為最優(yōu)的工藝參數(shù)生產(chǎn)顆粒劑： (1) 、按本發(fā)明中藥組方準(zhǔn)確稱取益母草3000g、紫花地下1800g、赤巧1700g、水賠 2100g、全蝸800g、玄參 2200g、茵陳 2400g、慧仁 2000g、黃柏 1600g、木通 1500g、佩蘭 1300g、乳 香1200g、沒藥1300g、山慈姑1500g、檐子2300g、僵蠶2000g、澤瀉1400g、甘草llOOg; (2) 、取黃柏、赤巧用60%的酒精浸泡8小時(shí)，漸干，粉碎，炒制，研磨，過80目篩，得混合細(xì) 粉，備用； (3) 、將益母草、紫花地下、水賠、全蝸、玄參、茵陳、慧仁、木通、佩蘭、乳香、沒藥、山慈 姑、檐子、僵蠶、澤瀉、甘草分別粉碎混合，加入初始藥材12倍重量的純化水，浸泡10小時(shí)，回 流煎煮2小時(shí)，過濾，再加入初始重量8倍重量的純化水，回流煎煮2小時(shí)，過濾并保留濾渣， 合并濾液，濃縮至55 °C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備用； (4 )、將步驟(3 )的濾渣加11倍重量的濃度70%的乙醇，回流提取2次，每次2小時(shí)，過濾， 合并濾液，減壓蒸饋除去乙醇，并濃縮至55°C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備用； 巧）、將步驟(3)和(4)所得的濃縮液合并，加入步驟(2)的混合細(xì)粉，混合均勻，繼續(xù)濃 縮至55 °C相對密度為1.42-1.47的中藥稠膏，備用； (6)、將步驟(5)的中藥稠膏，添加適當(dāng)?shù)妮o料，利用現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)，制成顆 粒劑，規(guī)格為:0.56g生藥/g顆粒劑。
[0036] 實(shí)施例5 本發(fā)明中藥制劑的毒性試驗(yàn) (1)、試驗(yàn)材料 試驗(yàn)動(dòng)物:SPF級KM小鼠，體重20 ± 4g，SD大鼠，體重226 ± 13g，均雌雄各半，從上海生旺 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物養(yǎng)殖有限公司購買。
[0037] 試驗(yàn)藥物:本發(fā)明實(shí)施例1-4所生產(chǎn)的顆粒劑，規(guī)格為0.56g生藥/g顆粒劑。
[0038] (2)、急性毒性試驗(yàn) 小鼠按〇.7g/ml，50ml/kg劑量灌胃給予本發(fā)明中藥顆粒劑，一天3次，間隔地。給藥后連 續(xù)觀察14d，所有受試小鼠皮膚、毛色正常，鼻、眼、口腔正常且無異常分泌物，無嘔吐現(xiàn)象， 體重增長、活動(dòng)、飲食飲水及二便正常，動(dòng)物未出現(xiàn)不良情況和死亡。第15天處死及解剖動(dòng) 物，肉眼觀察主要臟器未發(fā)現(xiàn)異常。大鼠按0.7g/ml，50ml/kg劑量灌胃給予本發(fā)明中藥顆粒 劑，一天3次，藥后連續(xù)觀察14d，所有受試大鼠皮膚、毛色正常，鼻、眼、口腔正常且無異常分 泌物，無嘔吐現(xiàn)象，體重增長、活動(dòng)、飲食飲水及二便正常，動(dòng)物未出現(xiàn)不良情況和死亡。第 15天處死及解剖動(dòng)物，肉眼觀察主要臟器未發(fā)現(xiàn)異常。本品小鼠、大鼠的一天給藥總量是成 人(0.42g生藥/kg/d)的250倍，提示本發(fā)明中藥顆粒劑用藥安全性很高。
[0039] (3)、長期毒性試驗(yàn) 選用SD大鼠，雌雄各半，隨機(jī)分組:空白對照組及本發(fā)明中藥顆粒劑高、中、低劑量組， 本發(fā)明中藥顆粒劑高、中、低劑量:lOO.Sg生藥/kg/d、33.6g生藥/kg/d、ll .2g生藥/kg/d，分 別為成人日臨床擬用量的180、60、20倍，采用灌胃給藥，每日一次，連續(xù)給藥6個(gè)月，并停藥1 個(gè)月作恢復(fù)性觀察。試驗(yàn)期間觀察動(dòng)物的外觀、一般行為、體重、飲食飲水量變化，對各組進(jìn) 行血液分析、血液生化分析及臟器系數(shù)，空白對照組及高劑量組進(jìn)行病理組織學(xué)指標(biāo)檢查。 [0040]試驗(yàn)結(jié)果表明：空白對照組及本發(fā)明中藥組合物中、低劑量組動(dòng)物一般狀態(tài)良好， 外觀體征、行為活動(dòng)、腺體分泌、呼吸、二便、體重增長、給藥反應(yīng)及飲水飲食量均無異常變 化。高劑量組動(dòng)物體重出現(xiàn)降低，偶見軟便，但停藥后恢復(fù)。在血液分析方面，有個(gè)別指標(biāo)與 對照組比較有差異，血液生化分析指標(biāo)未見異常改變。給藥3個(gè)月、停藥1個(gè)月后各給藥組臟 器系數(shù)與空白對照組比較無明顯差。給藥3個(gè)月、給藥6個(gè)月、停藥1個(gè)月后各組動(dòng)物主要臟 器的色澤、質(zhì)地正常，肉眼未見有明顯的變化。病理學(xué)檢查，空白對照組與高劑量組主要臟 器組織未見與藥物相關(guān)的病理學(xué)變化。結(jié)果表明本發(fā)明中藥顆粒劑連續(xù)6個(gè)月給藥對大鼠 灌胃給藥無明顯影響，無明確的毒性祀器官和敏感指標(biāo)，恢復(fù)期觀察也未見延遲性毒性反 應(yīng)，提示本發(fā)明中藥顆粒劑臨床應(yīng)用的劑量安全性很高。
[0041 ] 實(shí)施例6 本發(fā)明中藥制劑的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn) 1、本品對大鼠血小板最大聚集率的影響（比濁法） 取Wistar大鼠80只，隨機(jī)分為對照組；陽性對照藥抗栓膠囊（國藥準(zhǔn)字Z20003274，陜西 華西制藥股份有限公司）12.4g/kg組;本發(fā)明實(shí)施例3所制造的顆粒劑(規(guī)格為:0.56g生藥/ g顆粒劑）16.8邑/1^、8.4邑/1^、4.2邑/4邑組（臨床日用量的40、20、10倍），本發(fā)明實(shí)施例4所制 造的顆粒劑（規(guī)格為:0.56g生藥/g顆粒劑）16.8g/kg、8.4g/kg、4.2g/kg組（臨床日用量的 40、20、10倍），共8組，每組10只。受試藥物用蒸饋水配制成混懸液，大鼠 ig給藥15ml/kg，對 照組給予同體積蒸饋水，每天給藥1次，連續(xù)5天，于末次給藥后Ih，器械用2%桂油一石油酸 娃化，戊己比妥鋼麻醉，主動(dòng)脈取血，構(gòu)祿酸鋼9:1抗凝，1500轉(zhuǎn)離屯、20min上清為富血小板 血漿(PRP)，4000轉(zhuǎn)離屯、20min上清為貧血小板血漿(PRP)，校正血小板聚集儀，測血小板最 大聚集率。結(jié)果表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用組間t檢驗(yàn)。各組動(dòng)物末次給藥后化血 小板最大聚集率如表1所示。
[0042]表1本發(fā)明中藥制劑對大鼠血小板最大聚集率的影響（左巧D，n=l〇)
注：與對照組比較，沖< ο . ο 5，*沖< ο . ο 1，**沖< ο . ο ο 1;與抗栓膠囊組比較&P < 0.05，&&P<0.01。
[0043] 從表1所列的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可W看出，本發(fā)明中藥制劑組和抗栓膠囊組動(dòng)物的血小板 最大聚集率均明顯低于對照組。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明中藥制劑對大鼠血小板最大聚 集率具有明顯的抑制作用，并且運(yùn)種抑制作用高、中劑量組非常顯著優(yōu)于抗栓膠囊，低劑量 組顯著優(yōu)于抗栓膠囊;提示本發(fā)明中藥制劑有明顯的抗血栓作用，對靜脈炎有較好的療效， 并且其療效顯著優(yōu)于抗栓膠囊。
[0044] 2、本發(fā)明中藥制劑對小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響 取昆明種小鼠80只，雌雄各半，平均分成8個(gè)組，每組10只。給藥:空白對照組(等容積 蒸饋水），阿司匹林組(〇.2g/kg)，實(shí)施例3實(shí)驗(yàn)組分別給本發(fā)明實(shí)施例3所制造的顆粒劑高、 中、低3個(gè)劑量的顆粒劑，實(shí)施例4實(shí)驗(yàn)組分別給本發(fā)明實(shí)施例4所制造的顆粒劑高、中、低3 個(gè)劑量的顆粒劑，劑量同上。各組小鼠 W20mL/kg灌胃給藥，于給藥后化靜脈注入0.5%伊 文思藍(lán)生理鹽水溶液0 . Iml/lOg體重，隨即腹腔注射0.7%的醋酸，0.2ml/只，20min后將小 鼠脫頸椎處死，剪開腹部皮膚肌肉，用10ml生理鹽水分?jǐn)?shù)次洗涂腹腔，吸取洗涂液并合并至 10ml ,3000轉(zhuǎn)/分離屯、15min;取上清液用752型分光光度計(jì)于590皿處比色測定其吸光度，W t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果見表2。
[0045] 表2中藥制劑對小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響(n=10)(革接反）
注:與空白對照組比較，沖<0.05，*沖<0.01;與阿司匹林組相比，&P<0.05。
[0046] 表2結(jié)果顯示，實(shí)施例3、實(shí)施例4所制顆粒劑和阿司匹林均可極顯著降低小鼠腹腔 毛細(xì)血管通透性，表明實(shí)施例3、實(shí)施例4所制顆粒劑和阿司匹林均有一定的抗炎作用，并 且，運(yùn)種作用強(qiáng)度3個(gè)劑量均顯著優(yōu)于阿司匹林。
[0047] 3、對0.6%HAC致小鼠疼痛反應(yīng)的鎮(zhèn)痛作用： 取雄性健康小鼠80只，隨機(jī)分為8組，本發(fā)明實(shí)施例3制備的中藥顆粒劑高、中、低劑量 組，本發(fā)明實(shí)施例4制備的中藥顆粒劑高、中、低劑量組，抗栓膠囊組和空白對照組，劑量同 上，均按0.25ml/10g體重的體積灌胃給藥，空白對照組給等體積的水灌胃給藥，連續(xù)3天，分 別測定末次藥后1小時(shí)腹腔注射〇.6%HAC，0.1ml/10g鼠重，記錄出現(xiàn)扭體反應(yīng)的潛伏期和15 分鐘內(nèi)的扭體次數(shù)，按公式計(jì)算疼痛抑制率(％)，結(jié)果W奪主日巧表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用 組間t檢驗(yàn)，結(jié)果如表3所示。
[004引
表3本發(fā)明中藥顆粒劑對0.6%HAC致小鼠疼痛反應(yīng)的作用(安強(qiáng)拉，n=10)
注:與空白組比較沖< ο. 05，*沖< ο. ο 1;與抗栓膠囊組相比較&P < ο. 05。
[0049] 由表3結(jié)果可見，本發(fā)明中藥顆粒劑高、中劑量均能明顯抑制小鼠的扭體潛伏期。 與空白對照組比較有不同程度的顯著性差異;本發(fā)明中藥顆粒劑高、中、低劑量和抗栓膠囊 均能明顯減少小鼠的扭體次數(shù)，與空白組比較有不同程度的顯著性差異，提示本發(fā)明中藥 顆粒劑有較好的鎮(zhèn)痛作用。從疼痛抑制率結(jié)果看:本發(fā)明中藥顆粒劑高、中、低劑量均優(yōu)于 抗栓膠囊，高、中劑量具有顯著性差異。
[0050] 綜上所述，藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，本發(fā)明中藥顆粒劑有較好的抗血栓、消炎和鎮(zhèn)痛作 用，提示本發(fā)明中藥制劑對血栓性靜脈炎可能會(huì)有顯著的療效。
[0化1 ] 實(shí)施例7 本發(fā)明中藥制劑的臨床試驗(yàn) 此次臨床試驗(yàn)的受試者有342例，均來自某市人民醫(yī)院，年齡43-68歲，將所有患者隨機(jī) 分成Ξ組，分別為對照組、試驗(yàn)1組和試驗(yàn)2組，每組114例。Ξ組患者的年齡、性別、癥狀、病 程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>〇. 05)，具有可比性。對照組患者口服抗栓膠囊（國藥準(zhǔn)字 Z20003274,陜西華西制藥股份有限公司），每日3次，每次8粒，3周為一個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè) 療程。試驗(yàn)1組口服本發(fā)明實(shí)施例3所制造的顆粒劑(規(guī)格為:0.56g生藥/g顆粒劑），每日3 次，每次15g，3周為一個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。試驗(yàn)2組口服本發(fā)明實(shí)施例4所制造的顆粒 劑(規(guī)格為:〇.56g生藥/g顆粒劑），服用方法同試驗(yàn)1組。所有患者治療結(jié)束后，將治療結(jié)果 統(tǒng)計(jì)分析如表4所示。
[0052]表4試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)表
表4試驗(yàn)結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗(yàn)組的療效顯著，特別是試驗(yàn)2組的治愈率達(dá) 52.6%，是對照組的3.15倍，總有效率86.8%，比對照組高出20.1個(gè)百分點(diǎn)；因此，與現(xiàn)有技術(shù) 相比本發(fā)明中藥制劑具有十分突出的治療優(yōu)勢，所W本發(fā)明在其領(lǐng)域內(nèi)有著十分顯著的技 術(shù)優(yōu)勢，獲得了令人矚目的技術(shù)成果，其創(chuàng)造性是顯而易見的。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種中藥制劑在制備治療血栓性靜脈炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，以重量份計(jì)，所 述中藥制劑的中藥組方為:益母草15-45份、紫花地丁 9-27份、赤芍7-25份、水蛭11-31份、全 蝎4-12份、玄參12-35份、茵陳12-38份、薏仁10-30份、黃柏8-24份、木通8-32份、佩蘭7-19 份、乳香6-18份、沒藥6-20份、山慈姑7-24份、梔子11-35份、僵蠶9-31份、澤瀉6-22份、甘草 8-15份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥制劑在制備治療血栓性靜脈炎藥物中的應(yīng)用，其特征在 于，以重量份計(jì)，所述中藥制劑的中藥組方為:益母草30份、紫花地丁 18份、赤芍17份、水蛭 21份、全蝎8份、玄參22份、茵陳24份、薏仁20份、黃柏16份、木通15份、佩蘭13份、乳香12份、 沒藥13份、山慈姑15份、梔子23份、僵蠶20份、澤瀉14份、甘草11份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥制劑在制備治療血栓性靜脈炎藥物中的應(yīng)用，其特征 在于，所述中藥制劑的制備方法為以下步驟： (1 )、按中藥組方準(zhǔn)確稱取各味藥材； (2) 、取黃柏、赤芍用40-70%的酒精浸泡4-24小時(shí)，瀝干，粉碎，炒制，研磨，過70-120目 篩，得混合細(xì)粉，備用； (3) 、將益母草、紫花地丁、水蛭、全蝎、玄參、茵陳、薏仁、木通、佩蘭、乳香、沒藥、山慈 姑、梔子、僵蠶、澤瀉、甘草分別粉碎混合，加入初始藥材5-16倍重量的純化水，浸泡4-24小 時(shí)，回流煎煮1-6小時(shí)，過濾，再加入初始重量4-12倍重量的純化水，回流煎煮1-5小時(shí)，過濾 并保留濾渣，合并濾液，濃縮至55 °C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備用； (4 )、將步驟(3 )的濾渣加5-14倍重量的濃度65-85%的乙醇，回流提取2次，每次1 -5小 時(shí)，過濾，合并濾液，減壓蒸餾除去乙醇，并濃縮至55°C相對密度為1.22-1.25的濃縮液備 用； (5) 、將步驟(3)和(4)所得的濃縮液合并，加入步驟(2)的混合細(xì)粉，混合均勻，繼續(xù)濃 縮至55 °C相對密度為1.42-1.47的中藥稠膏，備用； (6) 、將步驟(5)的中藥稠膏，添加適當(dāng)?shù)妮o料，利用現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)，制成臨 床需要的中藥成品制劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥制劑在制備治療血栓性靜脈炎藥物中的應(yīng)用，其特征在 于，所述中藥制劑被制成湯劑、丸劑、片劑、酊劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑。
【文檔編號】A61K35/64GK105920433SQ201610269346
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年4月27日
【發(fā)明人】劉學(xué)鍵
【申請人】煙臺(tái)市華文欣欣醫(yī)藥科技有限公司