一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸及其制備方法。由內到外依次包括含藥丸芯和控釋包衣層，所述的含藥丸芯由主料和輔料按10?30%：70?90%的比例組成，所述主料由溶解性極好的磷酸替米考星和難溶的替米考星堿按25?100：0?75%的比例組成，所述輔料包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；所述控釋包衣層由在胃腸道中不溶解的聚合物、可溶解或脫落的致孔劑、增塑劑和抗黏劑按80?85%：3?5%：0.3?0.5%：10?15%的比例組成。本發明不僅可以包得住苦味，而且溶得出有效成分，保證了血藥濃度恒定長效，避免了藥物在未完全釋放前就隨糞便排出的缺陷。
【專利說明】
-種微孔膜控釋包衣替米考星微丸及其制備方法
技術領域
[0001 ]本發明設及動物藥品制劑領域，更具體地，設及一種微孔膜控釋包衣替米考星微 丸及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 替米考星是動物專用大環內醋類抗生素，具有很強的抗菌活性，目前已廣泛用于 豬、牛、羊、雞等動物的感染性疾病的防治。但是替米考星味道極苦，國內外現有的口服固體 劑型如可溶性粉、預混劑等普遍存在因味苦、刺激性強而導致動物拒食的問題。如:20%替米 考星預混劑通過拌料的方式給豬服用，當劑量濃度高于2(K)ppm，豬群的采食量立即下降甚 至直接拒食。而替米考星在豬上的推薦使用劑量高達200-4(K)ppm。亦即是說，由于味苦，添 加劑量無法達到40化pm的理想有效治療量。
[0003] 為解決運個問題，已有很多的研究和專利通過制備微囊或腸溶包衣的方法來掩蓋 替米考星的苦味。例如:專利CN103830187A描述了一種選用單硬脂酸甘油醋、硬脂醇、硬脂 酸、飽和甘油Ξ脂、甘油單脂、石蠟、動物蠟、植物蠟、或脂肪粉中的一種或幾種作為載體，經 流化噴霧工藝制備得到的替米考星固體顆粒。但是，單硬脂酸甘油醋和動物蠟、植物蠟、月旨 肪粉等都有運樣的缺陷：它們的熱烙點較低，達到60°C即開始發生融化，當藥物拌在全價飼 料并在制粒加工過程中可因溫度升高而發生熱烙析出；另外運一類載體為生物溶蝕性材 料，在體內的溶蝕較慢，可能會有藥物釋放過慢的問題。專利CN104606141A公布了一種改善 替米考星適口性和在酸性環境下不穩定問題的腸溶替米考星微丸。但已有研究證明替米考 星在PH2-7.4中，即在胃酸環境中是穩定的，通過制成腸溶制劑提高生物利用度的思路缺乏 理論基礎。同時由于制劑在胃中不溶解，到達小腸部位才開始釋放，藥物從胃到達小腸需要 有一個時間過程，運必然導致藥物起效延遲的結果，目前沒有任何研究資料證明替米考星 在豬消化道的哪一節段為最佳吸收部位。專利CN104983718A描述了一種用藥后能夠持續釋 放的緩釋替米考星微丸，該方法采用替米考星為原料，由于替米考星本身為難溶物，用它制 成緩釋制劑后釋藥會更慢，可能會造成蛋服用后長時間未能到達有效血藥濃度;?藥物還 沒釋放完，就已離開吸收部位。
[0004] 總結現有技術中存在的類似運些問題:·:否普通可溶性粉、預混劑味道極苦，影響動 物攝入劑量;;變低烙點微囊材料不耐全價飼料制粒過程的高溫;ii腸溶制劑延遲了藥物釋 放時間，起效慢，且縮短了消化道吸收區段;議緩釋制劑由于釋放過慢未能到達血藥濃度或 未釋放完全已離開吸收部位。
【發明內容】
[0005] 本發明為了解決上述現有技術中存在的缺陷和不足，提供了一種不僅可W包得住 苦味，而且溶得出有效成分，保證了血藥濃度恒定長效，避免了藥物在未完全釋放前就隨糞 便排出的缺陷的微孔膜控釋包衣替米考星微丸及其制備方法。
[0006] 本發明的技術方案:一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸，由內到外依次包括含藥 丸忍和控釋包衣層， 所述的含藥丸忍由主料和輔料按10-30%: 70-90%的比例組成，所述主料由溶解性極好 的憐酸替米考星和難溶的替米考星堿按25-100:0-75%的比例組成，所述輔料包括微晶纖維 素、淀粉、乳糖、糊精、簇甲基淀粉鋼、簇甲基纖維素鋼中的一種或幾種； 所述控釋包衣層由在胃腸道中不溶解的聚合物、可溶解或脫落的致孔劑、增塑劑和抗 黏劑按80-85%: 3-5%: 0.3-0.5%: 10-15% 的比例組成。
[0007]優選地，所述在胃腸道中不溶解的聚合物由聚甲基丙締酸樹脂、甲基丙締酸甲醋 和丙締酸下醋共聚物、商品化的化化agit肥30D中的一種或一種W上組成； 所述可溶解或可脫落的致孔劑由？66、口￥口、冊1(：、乳糖、滑石粉中的一種或一種^上組 成； 所述增塑劑由巧樣酸Ξ乙醋、苯二酸甲醋中的一種或兩種組成； 所述抗黏劑由滑石粉、硬脂酸儀中的一種或兩種組成。
[000引優選地，所述的含藥丸忍由24%憐酸替米考星、20%微晶纖維素、5%簇甲淀粉鋼、51% 乳糖組成，所述控釋包衣層由EiKlragit肥30D水分散體20kg、PVPlkg、滑石粉3kg、巧樣酸 Ξ乙醋0.1kg組成。
[0009] 優選地，所述的含藥丸忍由24%憐酸替米考星、20%微晶纖維素、5%簇甲淀粉鋼、51% 乳糖組成，所述控釋包衣層由EiKlragit肥30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、巧樣酸 Ξ乙醋0.3kg組成。
[0010] 優選地，所述的含藥丸忍由憐酸替米考星、6%替米考星堿、10%微晶纖維素、5% 簇甲淀粉鋼、61 %淀粉組成，所述控釋包衣層由Eu化agit肥30D水分散體20kg、PVP化g、滑 石粉3kg、巧樣酸Ξ乙醋0.1kg組成。
[0011] 優選地，所述的含藥丸忍由憐酸替米考星、6%替米考星堿、10%微晶纖維素、5% 簇甲淀粉鋼、61%淀粉組成，所述控釋包衣層由EiKlragit肥30D水分散體60kg、PVP3kg、滑 石粉9kg、巧樣酸Ξ乙醋0.3kg組成。
[001 ^ 優選地，所述的含藥丸忍由14%憐酸替米考星、14%替米考星堿、15%微晶纖維素、5% 簇甲淀粉鋼、61%淀粉組成，所述控釋包衣層由化化agit肥30D水分散體20kg、HPMC1 kg、二 氧化鐵1kg、硬脂酸儀化g、巧樣酸Ξ乙醋0.1kg組成。
[001引優選地，所述的含藥丸忍由14%憐酸替米考星、14%替米考星堿、15%微晶纖維素、5% 簇甲淀粉鋼、61%淀粉組成，所述控釋包衣層由化化agit肥30D水分散體60kg、HPMC3kg、二 氧化鐵3kg、硬脂酸儀化g、巧樣酸Ξ乙醋0.3kg組成。
[0014] -種微孔膜控釋包衣替米考星微丸的制備方法，包括下述步驟： 1) 制備含藥丸忍:取10-30%主料、70%-90%置混合機中混合均勻，加適量5%徑丙甲基纖 維素鋼溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經0.6-0.8mm篩網擠出、滾圓，然后經沸騰干燥，得到 含藥丸忍； 2) 制備兩種包衣增重的包衣液體：由在胃腸道中不溶解的聚合物、可溶解或脫落的致 孔劑、增塑劑和抗黏劑按80-85%: 3-5%: 0.3-0.5%: 10-15%的比例制備包衣液體A和包衣液體 B， 3) 進行包衣:砰取100kg含藥丸忍置流化床內，在流化狀態下，分別通過噴槍噴入上述 包衣液體A或包衣液體B，包衣結束后升溫烘干至水分低于10%即得微丸A和微丸B; 4)將微丸A和微丸B投入V型混合機中，混合8分鐘，得到成品。
[0015] 本發明通過控制包衣膜和丸忍的組成成分而使藥物在預定時間內自動按預定速 度釋放，血藥濃度在較長時間恒定維持在有效濃度范圍內的制劑。它有如下優點:?有效掩 蓋了替米考星的苦味，使拌料添加量輕松達到40化pm的治療量而絲毫不影響動物采食量； 譚:可W耐全價飼料的高溫制粒過程;;'星口服之后，速釋部分在消化道前面區段包括胃和小 腸快速釋放，遲釋部分在較長時間內按預定速度釋放，從而總體起到起效快、恒定藥效維持 時間長的目的。連、:全部有效成分在8-12小時內全部釋放完全，避免藥物在沒有完全釋放吸 收之前被排泄掉。
[0016] 總而言之，不僅包得住苦味，而且溶得出有效成分，保證了血藥濃度恒定長效，避 免了藥物在未完全釋放前就隨糞便排出的缺陷。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合實施例對本發明作進一步詳細的說明，但并不是對本發明保護范圍的限 制。
[001引實施例一 制備含藥丸忍:取24%憐酸替米考星、20%微晶纖維素、5%簇甲淀粉鋼、51%乳糖置混合機 中混合均勻，加適量5%徑丙甲基纖維素鋼溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經0.6-0.8mm篩網 擠出、滾圓，然后經沸騰干燥，得到含藥丸忍。
[0019] 制備不同包衣增重的微丸： 包衣增重A處方:Eiulragit肥30D水分散體20kg、PVPlkg、滑石粉3kg、巧樣酸Ξ乙醋 0.1kg。
[0020] 包衣增重B處方:Eiulragit肥30D水分散體60kg、PVP：3kg、滑石粉9kg。
[0021] 砰取100kg含藥丸忍置流化床內，在流化狀態下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B 液體。包衣參數:風機頻率30,物料溫度25 °C，噴液速度0.化g/min。包衣結束后升溫烘干至 水分低于10%即得半成品。
[0022] 總混:將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機中，混合8分鐘，得到成品。
[0023] 實施例二 制備含藥丸忍：取憐酸替米考星、6%替米考星堿、10%微晶纖維素、5%簇甲淀粉鋼、 61%淀粉置混合機中混合均勻，加適量5%徑丙甲基纖維素鋼溶液作為粘合劑制作軟材，軟材 經0.6-0.8mm篩網擠出、滾圓，然后經沸騰干燥，得到含藥丸忍。
[0024] 制備不同包衣增重的微丸： 包衣增重A處方:Eiulragit肥30D水分散體20kg、HPMClkg、滑石粉3kg、巧樣酸Ξ乙醋 0.1kg。
[00巧]包衣增重B處方:Eiulragit肥30D水分散體60kg、HPMC3kg、滑石粉化g、巧樣酸Ξ 乙醋0.3kg。
[00%]砰取100kg含藥丸忍置流化床內，在流化狀態下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B 液體。包衣參數:風機頻率35,物料溫度28 °C，噴液速度0.4kg/min。包衣結束后升溫烘干至 水分低于10%即得半成品。
[0027]總混:將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機中，混合8分鐘，得到成品。
[0028] 實施例Ξ 制備含藥丸忍:取14%憐酸替米考星、14%替米考星堿、15%微晶纖維素、5%簇甲淀粉鋼、 61%淀粉置混合機中混合均勻，加適量5%徑丙甲基纖維素鋼溶液作為粘合劑制作軟材，軟材 經0.6-0.8mm篩網擠出、滾圓，然后經沸騰干燥，得到含藥丸忍。
[0029] 制備不同包衣增重的微丸： 包衣增重A處方:Eu化agit肥30D水分散體20kg、冊MClkg、二氧化鐵1kg、硬脂酸儀 化邑、巧樣酸Ξ乙醋0.1kg。
[0030] 包衣增重B處方:Eiulragit肥30D水分散體60kg、HPMC3kg、二氧化鐵3kg、硬脂酸 儀化g、巧樣酸Ξ乙醋0.3kg。
[0031] 砰取100kg含藥丸忍置流化床內，在流化狀態下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B 液體。包衣參數:風機頻率35，物料溫度30°C，噴液速度0 .化g/min。包衣結束后升溫烘干至 水分低于10%即得半成品。
[0032] 總混:將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機中，混合8分鐘，得到成品。
[0033] 本發明實施例2的產品與現有其它類似藥物的性能對比如下表：
【主權項】
1. 一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸，由內到外依次包括含藥丸芯和控釋包衣層，其 特征在于： 所述的含藥丸芯由主料和輔料按10-30%: 70-90%的比例組成，所述主料由溶解性極好 的磷酸替米考星和難溶的替米考星堿按25-100:0-75%的比例組成，所述輔料包括微晶纖維 素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種； 所述控釋包衣層由在胃腸道中不溶解的聚合物、可溶解或脫落的致孔劑、增塑劑和抗 黏劑按80-85%: 3-5%: 0 · 3-0 · 5%: 10-15% 的比例組成。2. 根據權利要求1所述的一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸，其特征在于:所述在胃腸 道中不溶解的聚合物由聚甲基丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯共聚物、商品化 的Eudragit NE 30D中的一種或一種以上組成； 所述可溶解或可脫落的致孔劑由PEG、PVP、HPMC、乳糖、滑石粉中的一種或一種以上組 成； 所述增塑劑由檸檬酸三乙酯、苯二酸甲酯中的一種或兩種組成； 所述抗黏劑由滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或兩種組成。3. 根據權利要求2所述的一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸，其特征在于:所述的含藥 丸芯由24%磷酸替米考星、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、51%乳糖組成，所述控釋包衣層由 Eudragit NE 30D水分散體20kg、PVPlkg、滑石粉3kg、梓檬酸三乙酯0.1kg組成。4. 根據權利要求2所述的一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸，其特征在于:所述的含藥 丸芯由24%磷酸替米考星、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、51%乳糖組成，所述控釋包衣層由 Eudragit NE 30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、梓檬酸三乙酯0.3kg組成。5. 根據權利要求2所述的一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸，其特征在于:所述的含藥 丸芯由18%磷酸替米考星、6%替米考星堿、10%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、61%淀粉組成，所 述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體20kg、PVPlkg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1 kg 組成。6. 根據權利要求2所述的一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸，其特征在于:所述的含藥 丸芯由18%磷酸替米考星、6%替米考星堿、10%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、61%淀粉組成，所 述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、梓檬酸三乙酯0.3kg 組成。7. 根據權利要求2所述的一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸，其特征在于:所述的含藥 丸芯由14%磷酸替米考星、14%替米考星堿、15%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、61%淀粉組成，所 述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體20kg、HPMClkg、二氧化鈦lkg、硬脂酸鎂2kg、檸 檬酸三乙酯0.1kg組成。8. 根據權利要求2所述的一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸，其特征在于:所述的含藥 丸芯由14%磷酸替米考星、14%替米考星堿、15%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、61%淀粉組成，所 述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體60kg、HPMC3kg、二氧化鈦3kg、硬脂酸鎂6kg、檸 檬酸三乙酯0.3kg組成。9. 根據權利要求2所述的一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸的制備方法，其特征在于： 其包括下述步驟： 1)制備含藥丸芯：取10-30%主料、70%-90%置混合機中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖 維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經0.6-0.8mm篩網擠出、滾圓，然后經沸騰干燥，得到 含藥丸芯； 2) 制備兩種包衣增重的包衣液體：由在胃腸道中不溶解的聚合物、可溶解或脫落的致 孔劑、增塑劑和抗黏劑按80-85%: 3-5%: 0.3-0.5%: 10-15%的比例制備包衣液體A和包衣液體 B， 3) 進行包衣:秤取IOOkg含藥丸芯置流化床內，在流化狀態下，分別通過噴槍噴入上述 包衣液體A或包衣液體B，包衣結束后升溫烘干至水分低于10%即得微丸A和微丸B; 4) 將微丸A和微丸B投入V型混合機中，混合8分鐘，得到成品。10.根據權利要求9所述的一種微孔膜控釋包衣替米考星微丸的制備方法，其特征在 于:所述步驟3)中的包衣參數:風機頻率30，物料溫度25 °C，噴液速度0.5kg/min。
【文檔編號】A61K47/36GK105919980SQ201610529737
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年7月7日
【發明人】張傳斌, 陳劍英
【申請人】杭州愛力邁動物藥業有限公司