一種替曲朵辛腸溶緩釋微丸、制備方法及其應用

文檔序號：10559602閱讀：722來源：國知局

一種替曲朵辛腸溶緩釋微丸、制備方法及其應用
【專利摘要】一種替曲朵辛腸溶緩釋微丸及其制備方法，涉及藥物制劑技術及應用領域。所述腸溶緩釋微丸由內到外依次包括空白丸芯、上藥層、緩釋層、隔離層、腸溶層；所述上藥層為含有助溶劑、粘合劑的替曲朵辛，按照重量比，所述緩釋層重量為含藥微丸重量的20％～40％，隔離層重量為緩釋微丸重量的2％～8％，腸溶層重量為隔離微丸重量的10％～30％。以空白丸芯為藥物載體，采用流化床上藥法制備替曲朵辛載藥微丸，依次噴上緩釋層、隔離層、腸溶層制得替曲朵辛腸溶緩釋微丸，具有釋藥可控、長周期鎮痛作用、臨床使用順應性好、安全性高等優點。此外，該空白丸芯流化床上藥包衣法適于極低規格替曲朵辛藥物口服緩釋制劑的制備、上藥率高、含量均勻性好。
【專利說明】
-種替曲朵辛腸溶緩釋微丸、制備方法及其應用
技術領域
[0001] 本發明設及藥物制劑技術及應用領域，具體設及一種替曲朵辛腸溶緩釋微丸及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 替曲朵辛(河豚毒素)是一種主要從河豚魚內臟中提取獲得的海洋生物毒素，為高度選擇性的鋼離子通道阻斷劑，具有戒毒、鎮痛等作用。替曲朵辛活性高、毒性大，臨床使用劑量為微克級，因此，制備成注射液或凍干制劑具有含量均勻度較好，劑量易于準確控制等優點。
[0003] 現有國內外臨床研究中替曲朵辛藥物的劑型設計大多為注射劑，用W肌注或靜注給藥。
[0004] 據文獻報道，替曲朵辛肌注給藥后，藥物在體內的半衰期較短，有效血藥濃度僅能維持2小時左右。為維持藥效，需頻繁肌注給藥，難W適應大多數患者治療的需要，臨床順應性差。同時，替曲朵辛臨床使用肌注劑量通常不高于30微克，如此低微的含量，采用現有技術如混合制粒法制備口服片劑或膠囊難W解決替曲朵辛藥物制劑含量均勻性差的難題，從而制約了口服制劑的應用研究。
[0005] 本發明要解決的技術問題是替曲朵辛藥物開發中存在的藥物半衰期短，臨床應用注射劑順應性差（不能口服給藥)等問題。通過提供一種既能拓展替曲朵辛臨床應用治療窗，又可口服給藥，臨床順應性好的制劑來解決上述技術問題。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的一在于提供一種安全性好、具有長周期鎮痛作用且釋藥可控的替曲朵辛腸溶緩釋微丸;本發明目的二是提供一種適于極低規格替曲朵辛腸溶緩釋微丸的制備方法。
[0007] 為實現上述本發明的目的一，本發明采用的技術方案如下：
[000引一種替曲朵辛腸溶緩釋微丸，所述腸溶緩釋微丸由內到外依次包括空白丸忍、上藥層、緩釋層、隔離層、腸溶層;所述上藥層為含有助溶劑、粘合劑的替曲朵辛，按照重量比，緩釋層重量為上藥后微丸重量的20%~40%，隔離層重量為緩釋微丸重量的2%~8%，腸溶層重量為隔離微丸重量的10%~30%。
[0009] 在其中一個實施例中，所述替曲朵辛用量為空白丸忍的0.0025%~0.3%，助溶劑用量為替曲朵辛的20%~300%，粘合劑用量為空白丸忍的0.1875%~1.6875%
[0010] 在其中一個實施例中，所述助溶劑選自構祿酸、醋酸、鹽酸、抗壞血酸中的一種或多種，優選構祿酸。
[OOW 在其中一個實施例中，所述粘合劑為選自徑丙基甲基纖維素（化PMC E5)、聚維酬 (PVP)、糖漿、淀粉漿、簇甲纖維素鋼、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素中的一種或多種，優選徑丙基甲基纖維素或聚維酬。
[0012] 在其中一個實施例中，所述空白丸忍為薦糖丸忍或微晶纖維素丸忍。
[0013] 在其中一個實施例中，所述緩釋層的材料為藥用丙締酸樹脂，所述藥用丙締酸樹脂優選為丙締酸乙醋與甲基丙締酸甲醋共聚物(商品名化化agit肥30D)。
[0014] 在其中一個實施例中，所述隔離層的材料為徑丙基甲基纖維素。
[0015] 在其中一個實施例中，所述緩釋層還包含抗粘劑。
[0016] 在其中一個實施例中，所述腸溶層，按腸溶層重量100 %計，包含5%~10 %的抗粘劑、2%~4%的增塑劑、85%~95%的腸溶層材料;所述腸溶層的材料為藥用丙締酸樹脂，所述腸溶層材料優選為甲基丙締酸與丙締酸乙醋共聚物(商品名化化agit L30D-55)。
[0017] 在其中一個實施例中，腸溶層重量為隔離微丸重量的10%~30%。
[0018] 在其中一個實施例中，所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸儀、二氧化娃，優選滑石粉；
[0019] 在其中一個實施例中，所述增塑劑為巧樣酸Ξ乙醋、巧樣酸Ξ下醋，優選巧樣酸Ξ 乙醋
[0020] 所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸可裝填于膠囊或添加適宜輔料后壓成片劑后給藥，其給藥方式為口服給藥。所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，具有長周期鎮痛作用，釋藥可控。
[0021] 為實現上述本發明的目的二，本發明采用的技術方案如下：
[0022] -種替曲朵辛腸溶緩釋微丸的制備方法，其包括如下步驟：
[0023] (1)含藥微丸的制備
[0024] 按配方稱取替曲朵辛，加入配方量的助溶劑溶液溶解，然后溶于包含有粘合劑的水溶液中配制成含藥層包衣液;將配方量的空白丸忍置于流化床中進行包衣，包衣液噴完后，流化干燥；
[0025] (2)緩釋微丸的制備：
[0026] 抗粘劑和水高速乳化均質后倒入緩釋層材料溶液中，過篩制得緩釋層包衣液;將含藥微丸置于流化床中進行包衣，緩釋層包衣液噴完后，進行流化干燥；
[0027] (3)隔離微丸的制備：
[00%]加入配方量的抗粘劑和隔離層材料水溶液，高速乳化均質后，過篩得隔離層包衣液;將緩釋微丸置于流化床中進行包衣，隔離層包衣液噴完后，進行流化干燥；
[0029] (4)腸溶微丸的制備：
[0030] 按配方量稱取的抗粘劑、水、增塑劑，高速乳化均質后攬拌下緩慢倒入腸溶層材料的水溶液中，過篩得腸溶層包衣液;將隔離微丸置于流化床中進行包衣;腸溶層包衣液噴完后，流化干燥。
[0031] 步驟（1)流化床參數設置為風機風量150~180m3 · h-1，供液累轉速2~7r · min-1，物料溫度控制在25~40°C，霧化壓力0.16MPa;
[0032] 在其中一個實施例中，步驟(2)所述流化床包衣參數設置為風機風量180m3 · ΙΓ?，供液累轉速5~15r · mirTi，物料溫度控制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa;包衣液噴完后，于 30 °C下流化干燥15m i η;
[0033] 在其中一個實施例中，步驟(3)所述流化床包衣參數設置為風機風量180m3 · ΙΓ?，供液累轉速5~15r · mirTi，物料溫度控制在25~30°C，霧化壓力0.3MPa，包衣液噴完后，于 30 °C流化干燥15min;
[0034] 在其中一個實施例中，步驟(4)所述流化床包衣參數設置為風機風量180m3 · ΙΓ?，供液累轉速5~15r · mirTi，物料溫度控制在25~30°C，霧化壓力ο.3MPa;包衣液噴完后，于 30 °C流化干燥15min。
[0035] 進一步地，步驟（1)、步驟(2)、步驟(3)或步驟(4)所述包衣液噴完后，于30°C下，流化干燥15min。
[0036] 本發明上下文中，含藥微丸是指空白丸忍噴上上藥層包衣液，干燥之后的微丸;緩釋微丸是指含藥微丸噴上緩釋層包衣液，干燥之后的微丸，同樣的，隔離微丸是指緩釋微丸噴上隔離層包衣液，干燥之后的微丸;腸溶微丸是指隔離微丸噴上腸溶包衣液，干燥之后的微丸。
[0037] 本發明優點：
[0038] 本發明針對替曲朵辛藥物開發中存在的藥物半衰期短，臨床應用注射劑順應性差等問題，基于微丸制劑的顯著優點，W空白丸忍為藥物載體，采用流化床上藥法制備替曲朵辛載藥微丸，然后依次噴上緩釋層、隔離層、腸溶層制得替曲朵辛腸溶緩釋微丸，所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸具有釋藥可控、具有長周期鎮痛作用、臨床使用順應性好、安全性高等優點。此外，該空白丸忍流化床上藥包衣法適于極低規格替曲朵辛藥物口服緩釋制劑的制備、上藥率高、含量均勻性好。
【具體實施方式】
[0039] W下結合具體實施例對本發明的上述內容作詳細的說明，但不應將此理解為本發明技術方案僅限于W下實施例。
[0040] 實施例1配方1 [0041 ]薦糖空白丸忍400g
[0042] 上藥層:替曲朵辛lOmg，構樣酸lOmg，徑丙基甲基纖維素化PMC E5)0.75g;
[0043] 緩釋層：滑石粉40g，E；u化agit 肥30D l：34g;
[0044] 隔離層:滑石粉4.8g，HPMC E5 9.6g;
[0045] 腸溶層:滑石粉14g，巧樣酸Ξ乙醋5.4g，Eu化agitL30D-55 181g;
[0046] 水894.4g
[0047] 制備方法：
[004引（1)含藥微丸的制備:按配方稱取替曲朵辛lOmg，加入0.1 %構樣酸溶液lOmL溶解，然后溶于含有HPMC E5(0.75g)的純水溶液中配制成上藥溶液150g。將空白丸忍400g置于流化床中，啟動流化床，上藥參數設置為風機風量150m3 · h-i，供液累轉速化· min-i，物料溫度控制在25~40°C，霧化壓力0.16MPa。上藥完成后，含藥微丸于30°C流化干燥15min;
[0049] (2)緩釋微丸的制備:按配方量稱量純水146g，加入滑石粉40g，高速乳化均質10分鐘，攬拌下緩慢倒入化化agit肥30D分散體134g中，過60目篩得緩釋層包衣液。含藥微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量180m3 · h-i，供液累轉速5r · min-i，物料溫度控制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30°C流化干燥15min。
[0050] (3)隔離微丸的制備：按配方量稱量滑石粉4.8g，加入2.5%HPMC E5水溶液384g (含HPMC E5 9.6g)，高速乳化均質10分鐘，過60目篩得隔離層包衣液。緩釋微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量180m3 · h-i，供液累轉速7r · min-i，物料溫度控制在25~ 30 °C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30 °C流化干燥15min。
[0051] (4)腸溶微丸的制備：按配方量稱取滑石粉14g，加入純水180g，巧樣酸Ξ乙醋 5.4g，高速乳化均質10分鐘，攬拌下緩慢倒入含Eu化agit L30D-55分散體181g，純水5?的混合液中，過60目篩得腸溶層包衣液。隔離微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量180m3 · h-i，供液累轉速化· min-i，物料溫度控制在化~30°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30 °C流化干燥15m i η。
[0化2] 實施例2配方2 [0化3]薦糖空白丸忍400g
[0化4] 上藥層：替曲朵辛60mg、構樣酸60mg、HPMC E5 1.5g;
[0055] 緩釋層：滑石粉80g、化化agit肥30D 267g;
[0化6]隔離層:滑石粉9.3g、HPMC E5 18.7g;
[0057] 腸溶層:滑石粉22g、巧樣酸Ξ乙醋8.8g、Eu化agitL30D-55 294g;
[005 引純水 1531.8g [0化9]制備方法：
[0060] (1)含藥微丸的制備:按配方稱取替曲朵辛60mg，加入0.3 %構樣酸溶液20mL溶解，然后溶于含有HPMC E5(1.5g)的純水溶液中配制成上藥溶液150g。將空白丸忍400g置于流化床中，啟動流化床，上藥參數設置為風機風量150m3 · h-i，供液累轉速化· min-i，物料溫度控制在25~40°C，霧化壓力0.16MPa。上藥完成后，含藥微丸于30°C流化干燥15min。
[0061] (2)緩釋微丸的制備:按配方量稱量純水293g，加入滑石粉80g，高速乳化均質10分鐘，攬拌下緩慢倒入化化agit肥30D分散體267g中，過60目篩得緩釋層包衣液。將含藥微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量180m3 · h-i，供液累轉速虹· min-i，物料溫度控制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30°C流化干燥15min。
[0062] (3)隔離微丸的制備：按配方量稱量滑石粉9.3g，加入2.5%HPMC E5溶液748g(其中含HPMC E5 18.7g)，高速乳化均質10分鐘，過60目篩得隔離層包衣液。緩釋微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量180m3 · ΙΓ?，供液累轉速7r · mirTi，物料溫度控制在25 ~30 °C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30 °C流化干燥15min。
[0063] (4)腸溶微丸的制備：按配方量稱取滑石粉22g，加入純水293g，巧樣酸Ξ乙醋 8.8g，高速乳化均質10分鐘，攬拌下緩慢倒入含Eu化agit L30D-55分散體294g，純水8始的混合液中，過60目篩得腸溶層包衣液。隔離微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量180m3 · h-i，供液累轉速化· min-i，物料溫度控制在化~30°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30 °C流化干燥15m i η。
[0064] 實施例3配方3 [00化]薦糖空白丸忍400g;
[0066] 上藥層:替曲朵辛120mg、構樣酸120mg、HPMC E5 4.5g;
[0067] 緩釋層:Eiulragit 肥 30D 333g、滑石粉lOOg;
[006引隔離層:HPMC E5 32g、滑石粉16g;
[0069] 腸溶層:EiKlragit L30D-55 400g、滑石粉30g、巧樣酸Ξ乙醋 12g;
[0070] 純水 2258.5g;
[0071] 制備方法：
[00巧（1)含藥微丸的制備：按配方稱取替曲朵辛120mg，加入0.6 %構樣酸溶液20mL溶解，然后溶于含有HPMC E5(4.5g)的純水溶液中配制成上藥溶液150g。將空白丸忍400g置于流化床中，啟動流化床，上藥參數設置為風機風量150m3 · h-i，供液累轉速化· min-i，物料溫度控制在25~40°C，霧化壓力0.16MPa。上藥完成后，于30°C流化干燥15min。
[0073] (2)緩釋微丸的制備：按配方量稱量純水367g，加入滑石粉lOOg，高速乳化均質10 分鐘，攬拌下緩慢倒入EiKlragit肥30D分散體333g中，過60目篩得緩釋層包衣液。含藥微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量180m3 · h-i，供液累轉速虹· min-i，物料溫度控制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，含藥微丸于30°C流化干燥15min;
[0074] (3)隔離微丸的制備：按配方量稱量滑石粉16g，加入2.5%HPMC E5溶液1280g(含 HPMC E5 32g)，高速乳化均質10分鐘，過60目篩得隔離層包衣液。緩釋微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量180m3 · h-i，供液累轉速化· min-i，物料溫度控制在化~30°C，霧化壓力〇.3MPa。包衣完成后于30°C流化干燥15min。
[0075] (4)腸溶微丸的制備:按配方量稱取滑石粉30g，加入純水398g，巧樣酸Ξ乙醋12g，高速乳化均質10分鐘，攬拌下緩慢倒入含EiKlragit L30D-55分散體400g，純水120g的混合液中，過60目篩得腸溶層包衣液。隔離微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量 180m3 · h-i，供液累轉速7r · min-i，物料溫度控制在25~30°C，霧化壓力0.3M化。包衣完成后，于30 °C流化干燥15m i η。
[0076] 實施例4處方4
[0077] 薦糖空白丸忍400g;
[007引含藥層:替曲朵辛1200mg、構樣酸1200mg、HPMC E5 0.75g;
[00巧]緩釋層:Eiulragit 肥30D 267g、滑石粉80g;
[0080]隔離層:HPMC E5 18.7g、滑石粉9.3g;
[0081 ] 腸溶層:滑石粉22g、巧樣酸Ξ乙醋8.8g、Eu化agitL30D-55 294g;
[0082]純水 1532.55g;
[00削制備方法：
[0084] (1)流化床底噴上藥:按配方稱取替曲朵辛1200mg，加入6 %構樣酸溶液20mL溶解，然后溶于含有HPMC E5(0.75g)的純水溶液中配制成上藥溶液150g。將空白丸忍400g置于流化床中，啟動流化床，上藥參數設置為風機風量150m3 · h-i，供液累轉速化· min-i，物料溫度控制在25~40°C，霧化壓力0.16MPa。上藥完成后，于30°C流化干燥15min。
[0085] (2)流化床包衣-緩釋層：按配方量稱量純水293g，加入滑石粉80g，高速乳化均質 10分鐘，攬拌下緩慢倒入化化agit肥30D分散體267g中，過60目篩得緩釋層包衣液。含藥微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量180m3 · h-i，供液累轉速虹· min-i，物料溫度控制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30°C流化干燥15min。
[0086] (3)流化床包衣-隔離層:按配方量稱量滑石粉9.3g，加入2.5%HPMC E5 748g(含 HPMC E5 18.7g)，高速乳化均質10分鐘，過60目篩得隔離層包衣液。緩釋微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量180m3 · h-i，供液累轉速7r · min-i，物料溫度控制在25~30 °C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30 °C流化干燥15min。
[0087] (4)流化床包衣-腸溶層：按配方量稱取滑石粉22g，加入純水293g，巧樣酸Ξ乙醋 8.8g，高速乳化均質10分鐘，攬拌下緩慢倒入含Eu化agit L30D-55分散體294g，純水8始的混合液中，過60目篩得腸溶層包衣液。隔離微丸置于流化床中包衣，包衣參數設置為風機風量180m3 · h-1，供液累轉速化· min-1，物料溫度控制在化~30°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30 °C流化干燥15m i η。
[0088] 為了說明所述的替曲朵辛腸溶緩釋微丸制劑具有臨床使用安全性高等特點，我們采用急性毒性試驗加 W說明：
[0089] 實驗方法
[0090] SPF級SD大鼠，雌雄各半，180-220g，在SPF屏障系統飼養環境下適應3天，動物稱重、標記、分組，每組10只，緩釋微丸分5個劑量組如下：146化g · kg-i、1100yg · kg-i、825y g · kg-i、61祉g · kg-i、464yg · kg-i，lmL/100g水灌胃送服，給藥后觀察7d，記錄中毒癥狀和死亡動物。采用B1 i SS法進行運算，計算LDsg，結果見表1。
[0091] 表1替曲朵辛腸溶緩釋微丸急性毒性實驗結果
[0092]
[0094] 采用bliss法進行運算：
[00 巧]LD已〇 = 840.13yg/k 邑
[0096] LD日日的95 %可信限為706.32~999.2祉g/kg
[0097] 動物中毒癥狀觀察：
[0098] 替曲朵辛緩釋微丸給藥后無明顯中毒反應，2hr后高劑量組動物逐漸出現少動，喘息，眼險無力，肌顫，死亡多發生在3-化r，持續到20hr，之后無死亡，且動物狀態較正常。死亡動物大體解剖，未觀察到明顯變化。
[0099] 為了說明所述的替曲朵辛腸溶緩釋微丸制劑具有長周期鎮痛作用的效果，我們采用如下藥理實驗加 W說明：
[0100] (1)熱板法評價替曲朵辛腸溶緩釋微丸對熱刺激的鎮痛作用
[0101] 實驗方法
[0102] 雌性大鼠180~220g，給藥前篩選動物，熱板溫度53° ±0.5% W動物出現祿后足的時間作為痛闊值，痛闊值在5-30S為合格，剔除痛反應異常動物及痛闊值不在此區間動物。合格動物隔15min再測一次取均值，作為基礎痛闊值。稱重，分組，標記，灌胃給W替曲朵辛腸溶緩釋微丸受試藥物，水送服Iml/lOOg，對照組給空白制劑水送服Iml/lOOg，陽性藥采用布洛芬對應制劑。給藥后計時，分別于給藥后不同時間點測定痛闊值。若60s內無痛反應，避免燙傷立即取出，按60s計算。進行組間對照t-檢驗，比較各組間的差異。計算鎮痛百分率。
[0103] 痛闊提高率（％ )=(藥后痛反應時間-藥前痛反應時間均值)/藥前痛反應時間均值 X100%
[0104] 數據處理及作用評價
[0105] 計算各組痛闊提高百分率，進行組間對照t-檢驗，比較各組間的差異。結果用Mean ±SEM表示，采用組間對照t-test進行兩兩比較，p<0.05為有顯著性差異。
[0106] 藥效評價原則:組間統計有統計學意義，同時滿足鎮痛百分率大于50%時，才能認為有較好的鎮痛效力。
[0107] 實驗結果
[0108] 實驗結果見表2所示，空白制劑在各時間點痛闊提高百分率無明顯變化，在較低水平下波動。2化g/kg緩釋微丸低劑量組略有作用，4化g/kg緩釋微丸3~化r痛闊提高百分率均能在50 % W上，6化g/kg作用更強，痛闊提高百分率3~1她r均在50 % W上，8化g/kg組給藥后，2虹左右即達到50%，持續到12虹左右。
[0109] 表2熱板法評價替曲朵辛腸溶釋微丸對熱刺激的鎮痛作用
[0110]
[0111] (2)扭體法評價替曲朵辛腸溶緩釋微丸對內臟痛的鎮痛作用
[0112] 實驗方法
[0113] SD大鼠180~220g，稱重，分組，標記，灌胃給W替曲朵辛速釋微丸受試藥物，水送月良Iml/lOOg，對照組給空白制劑水送服Iml/lOOg，陽性藥采用布洛芬對應制劑。給藥后計時，分別于給藥后1.化、3h、化、9h、12h、1她和2地時間點給W 2 %醋酸溶液，記錄30min內大鼠出現的扭體次數。進行組間對照t-檢驗，比較各組間的差異。并計算鎮痛作用抑制百分率。
[0114] 鎮痛作用抑制百分率（％ )=(對照組扭體次數-給藥組扭體次數)/對照組扭體次數 XlOO%
[0115] 數據處理及作用評價
[0116] 計算各組潛伏期，各時間點扭體次數，進行組間對照t-檢驗，比較各組間的差異。結果用Mean + SEM表示，采用組間對照t-test進行兩兩比較，p<0.05為有顯著性差異。
[0117] 藥效評價原則:組間統計有統計學意義，同時滿足鎮痛抑制百分率大于50%時，才能認為有較好的鎮痛效力。
[011引實驗結果
[0119] 實驗結果如表3所示，40，60，8化g/kg緩釋微丸在給藥后1.5-1她r對扭體抑制抑制百分率均達到50 % W上，除60yg/kg的化r、12hr特殊點W外。3~化r作用最強，劑量依賴性地增加鎮痛百分率。整體趨勢隨時間延長，藥效減弱，但60yg/kg和80yg/kg兩個劑量組9~ 12hr后，抑制率又重新升高到70% W上，提示了運兩個劑量更強的鎮痛作用潛力，可能與藥物分布或其他作用機制有關。
[0120] 表3扭體法評價替曲朵辛腸溶緩釋微丸對內臟痛的鎮痛作用
[0121]
[0122] 結合替曲朵辛腸溶緩釋微丸制劑的口服LDso為840.13yg/kg，本實驗結果提示，替曲朵辛腸溶緩釋微丸在LDso的1/40-1/20即具有較好的鎮痛作用，屬于較安全的劑量，同時，鎮痛作用持續時間含12h，說明替曲朵辛腸溶緩釋制劑臨床使用順應性好、安全性高且具有長周期鎮痛作用。
[0123] 為了說明所述的替曲朵辛腸溶緩釋微丸制劑具有釋藥可控等特點，我們通過體外釋放度試驗對制備的微丸制劑進行研究。
[0124] 結合CP2010年版二部附錄XD"釋放度測定法"第二法方法2和CP2010年版二部附錄 XC"溶出度測定法"第Ξ法對微丸制劑的替曲朵辛釋放度進行了考察。結果如表4所示，各配方組微丸樣品在酸中釋放2小時，替曲朵辛釋放度均小于10%，在抑5.8的緩沖液中可控緩慢釋放12小時，詳見表4;說明制備的替曲朵辛腸溶緩釋制劑具有在胃中不釋放，進入小腸端后開始緩慢釋放，具有釋藥可控等特點。
[0125] 表4替曲朵辛腸溶緩釋微丸體外釋放度試驗
[0126]
【主權項】
1. 一種替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于:所述腸溶緩釋微丸由內到外依次包括空白丸芯、上藥層、緩釋層、隔離層、腸溶層;所述上藥層為含有助溶劑、粘合劑的替曲朵辛，按照重量比，所述緩釋層重量為含藥微丸重量的20%~40%，隔離層重量為緩釋微丸重量的 2 %~8%，腸溶層重量為隔離微丸重量的10 %~30 %。2. 如權利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于:所述替曲朵辛用量為空白丸芯的0.0025%~0.3%，助溶劑用量為替曲朵辛的20%~300%，粘合劑用量為空白丸芯的 0.1875%~1.6875%。3. 如權利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于，所述助溶劑為枸櫞酸、醋酸、鹽酸、抗壞血酸中的一種或多種，優選枸櫞酸。4. 如權利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于，所述粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、糖漿、淀粉漿、羧甲纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素中的一種或多種，優選羥丙基甲基纖維素或聚維酮。5. 如權利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述空白丸芯為蔗糖丸芯或微晶纖維素丸芯。6. 如權利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述緩釋層的材料為藥用丙烯酸樹脂，優選丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯共聚物。7. 如權利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述隔離層的材料為羥丙基甲基纖維素。8. 如權利要求1，6或7任一所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述緩釋層或隔離層還包含抗粘劑。9. 如權利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述腸溶層，按腸溶層重量 100 %計，包含5 %~10 %的抗粘劑、2 %~4 %的增塑劑、85 %~95 %的腸溶層材料。10. 如權利要求10所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述腸溶層的材料為藥用丙烯酸樹脂，優選為甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物。11. 如權利要求9所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯，優選檸檬酸三乙酯。12. 如權利要求1~11任一所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其應用于長周期鎮痛藥物開發。13. -種替曲朵辛腸溶緩釋微丸的制備方法，其特征在于:包括如下步驟： (1) 含藥微丸的制備按配方稱取替曲朵辛，加入配方量的助溶劑溶液溶解，然后溶于包含有粘合劑的水溶液中配制成含藥層包衣液;將配方量的空白丸芯置于流化床中進行包衣，包衣液噴完后，流化干燥； (2) 緩釋微丸的制備：往步驟（1)稱取配方量的抗粘劑和水，高速乳化均質，倒入配方量的緩釋層材料溶液中，過篩得緩釋層包衣液;將制得的含藥微丸置于流化床中進行包衣，包衣液噴完后，進行流化干燥； (3) 隔離微丸的制備：往步驟(2)稱取配方量的抗粘劑和隔離層材料水溶液，高速乳化均質后，過篩得隔離層包衣液;將制得的緩釋微丸置于流化床中包衣，包衣液噴完后，進行流化干燥； (4)腸溶微丸的制備：往步驟(3)稱取配方量的抗粘劑、水、增塑劑，高速乳化均質，攪拌下緩慢倒入配方量腸溶層材料的水溶液中，過篩得腸溶層包衣液;將制得的隔離微丸置于流化床中包衣;包衣液噴完后，流化干燥。14.如權利要求13所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸的制備方法，其特征在于：步驟（1)流化床參數設置為風機風量150~180m3 · IT1，供液栗轉速2~7r · HiirT1，物料溫度控制在25~40 °C，霧化壓力0.16MPa;步驟(2)流化床包衣參數設置為風機風量180m 3 · IT1，供液栗轉速5~ 15r · mirr1，物料溫度控制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa;包衣液噴完后，于30°C下流化干燥 15min;步驟(3)流化床包衣參數設置為風機風量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉速5~15r · mirT1，物料溫度控制在25~30°C，霧化壓力0 · 3MPa，包衣液噴完后，于30°C流化干燥15min;步驟(4) 流化床包衣參數設置為風機風量180m3 · IT1，供液栗轉速5~15r · HiirT1，物料溫度控制在25 ~30 °C，霧化壓力0 · 3MPa;包衣液噴完后，于30 °C流化干燥15min。
【文檔編號】A61P29/00GK105919979SQ201610490509
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年6月28日
【發明人】洪碧紅, 孫繼鵬, 易瑞灶
【申請人】國家海洋局第三海洋研究所

完整全部詳細技術資料下載