依替唑侖的穩定片劑及制備方法
【專利摘要】本發明提供一種穩定的依替唑侖片及制備方法，屬于醫藥制劑技術領域。本發明的片劑由以下組份構成：依替唑侖：填充劑：崩解劑：潤滑劑=1：93.5～97.9：1.0～5.0：0.1～0.5。本發明的依替唑侖片劑處方合理及制備工藝簡單穩定，崩解和溶出迅速，生物利用度高，生產成本較低。
【專利說明】
依替性侖的穩定片劑及制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥制劑技術領域，特別設及一種穩定的依替挫侖片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 依替挫侖屬苯二氮類抗焦慮藥，其抗焦慮作用比地西泮強3~5倍，但其作用又與 地西泮不完全相同。本品可抑制腦內去甲腎上腺素的周轉率和肌李縮(2型），其作用機制主 要是通過對大腦邊緣系統尤其是扁桃核，抑制網狀結構激活系統而產生鎮靜和催眠作用。 常用的苯二氮類藥物抗肌李縮而致的驚厥，對丫型肌李縮強而對α型肌李縮弱，本品則對丫 型和α型肌李縮均有較強的抑制作用，因而具有很強的中樞性肌松作用。
[0003] 本品由日本吉福制藥株式會社研發，由田巧Ξ菱製薬株式會社於1984年3月17日 在日本率先上市，其上市的適應癥為:①神經疾患及抑郁癥的焦慮、緊張、抑郁、神經衰弱癥 狀，W及身屯、疾患（高血壓、胃及十二指腸潰瘍）的焦慮、緊張、抑郁;②頸椎疾患、腰痛、肌收 縮性頭痛的焦慮、緊張、抑郁及肌緊張;③神經疾患、抑郁癥、精神分裂癥、屯、身疾患（高血 壓、胃十二指腸潰瘍)之睡眠障礙。
[0004] 本品口服可迅速自胃腸道吸收，最后自糞便及尿排出體外。經肝臟代謝，原形藥的 血漿tl/2約為3小時，代謝物的tl/2為8~16小時。長期服用無蓄積作用。急性毒性較小。藥 物依賴性幾乎與現有的苯二氮類相同。
[0005] 依替挫侖的化學基本信息如下： 英文名:Etizolam 日文名：工予^弓厶 中文化學名：4-(2-氯苯基）-2-乙基-9-甲基-6H-嚷吩并[3,2-f ][1，2,4]Ξ挫[4,3- a][l，4]二氮雜卓 英文化學名：4-(2-化lo;rophenyl)-2-ethyl-9-methyl-細-thieno[3,2-f ] [1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]diazepine 結構式： 分子式:Ci化5CIN4S
分子量:342.85 基本理化性質：本品為白色或微黃白色結晶性粉末，無臭、無味。可溶于甲醇、氯仿、 0.1 mo 1 /1鹽酸試溶液，易溶于乙醇，略溶于醋酸乙醋、乙酸，幾乎不溶于水。烙點146~149 Γ。
[0006] 原研廠商田巧Ξ菱製薬株式會社上市的依替挫侖片劑公開的處方為:素片處方為 依替挫侖、一水乳糖、纖維素、玉米淀粉、滑石、白糖;包衣處方為聚乙二醇6000、氧化鐵，徑 丙基甲基纖維素，己西棟桐蠟，Ξ氧化二鐵。
[0007] 1991年12月，日本仿制廠商公工幸化/夕株式會社上市的依替挫侖片劑公開的處方 為:素片處方為依替挫侖、玉米淀粉，乳糖水合物，微晶纖維素，徑丙基纖維素，交聯簇甲基 鋼，滑石粉;包衣處方為硬脂酸儀，徑丙基甲基纖維素，二氧化鐵。
[0008] 依替挫侖，幾乎不溶於水，在酸中不穩定，容易水解開環生成開環的氨基-酬雜質； 另外，光照也可W產生氧化的乙酷基化合物雜質，故制備工藝簡單、儲存穩定的依替挫侖片 劑是困難的。
[0009] 國內外學者也沒有發表關于依替挫侖片的研制報道，尚不知實際制造含有依替挫 侖的片劑的例子。
[0010] 因此，本領域技術人員期待有一種新的方法來制備具有良好藥學特征的依替挫侖 固體制劑特別是依替挫侖片劑顯得尤其迫切。
【發明內容】
[0011] 為了克服現有技術的不足，本發明通過大量試驗對輔料篩選和工藝優化，提供了 一種穩定的依替挫侖片劑。該片劑的質量穩定，崩解和溶出迅速，生物利用度高，片子硬度 適中，制備工藝簡單。
[0012] 本發明的目的是運樣實現的： 一種穩定的依替挫侖片劑，包含依替挫侖、填充劑、崩解劑和潤滑劑，按重量計，依替挫 侖:填充劑:崩解劑:潤滑劑=1:93.5~97.9:1.0~5.0:0.1~0.5;其中，填充劑選自一水乳 糖和馬鈴馨淀粉的混合物;崩解劑選自交聯簇甲基纖維素鋼;潤滑劑選自硬脂酸儀。
[0013]每片中含有依替挫侖的量0.25mg~1 .Omg;且馬鈴馨淀粉含量為總重量的10~ 15%;交聯簇甲基纖維素鋼含量為總重量的4~5%;其中一水乳糖和馬鈴馨淀粉的重量比是6 ~7:1。
[0014]本發明也提供了一種穩定的依替挫侖片的制備方法，采用的是直接壓片法，其制 備方法包括W下步驟： ① 、將各物料分別粉碎并通過孔徑<60目的篩； ② 、將處方量75%的馬鈴馨淀粉分散在純化水中加熱糊化制得10%的淀粉糊； ③ 、將處方量的依替挫侖、一水乳糖和65%處方量交聯簇甲基纖維素鋼置流化床制粒機 中，加入步驟②混合制粒； ④ 、將制粒產物中間體干燥得到水份含量為Iwt%或更低的顆粒產物中間體； ⑤ 、向步驟④所得的顆粒中加入余量的馬鈴馨淀粉、交聯簇甲基纖維素鋼和硬脂酸儀， 混合均勻， ⑥ 、控制環境相對濕度50%W下，用直徑6.2mm的沖頭，調節壓力，壓制片重約lOOmg及厚 度約2.8mm，即得。
[0015] 與現有技術相比，本發明設及的依替挫侖片劑具有如下有益的技術效果： ① 、穩定性高。通過加速試驗研究，本發明制備的依替挫侖片在加速6個月后，有關物質 含量不超過0. 4,運表明其質量穩定，顯著優于現有技術； ② 、崩解和溶出迅速。通過崩解時限和溶出度考察試驗研究，本發明制備的阿依替挫侖 片硬度達到4.0~5.0kg，且在15~25°C水中，50s內全部崩解并通過2號篩;并且在pHl.2鹽 酸溶液、pH4.0醋酸-醋酸鋼緩沖液(0.05mol/L)、抑6.8憐酸鹽緩沖液及水溶液中的溶出度 與市售片沒有顯著性差異。運表明本發明的片劑在具備較大硬度的同時崩解和溶出速度 快，預示著生物利用度高； ③ 、包裝成本低。本發明制備的依替挫侖片的片子硬度達到4.OkgW上，不易產生碎片， 無須采用特殊包裝材料，大大降低了包裝成本； ④ 、制備工藝簡單。本發明篩選的依替挫侖片劑的處方可W采用濕法制粒后直接壓片， 即可獲得質量穩定、崩解和溶出迅速的片劑，適合工業化大生產。
【具體實施方式】
[0016] 下面的實施例可W對本發明進行進一步的描述，然而，運些實施例不應作為對本 發明范圍的限制。
[0017] 實施例1依替挫侖片的制備 處方：
制備工藝： ① 、將各物料分別粉碎并通過孔徑<60目的篩； ② 、將處方量75%的馬鈴馨淀粉分散在純化水中加熱糊化制得10%的淀粉糊； ③ 、將處方量的依替挫侖、一水乳糖和65%處方量交聯簇甲基纖維素鋼置流化床制粒機 中，加入步驟②混合制粒； ④ 、將制粒產物中間體干燥得到水份含量為Iwt%或更低的顆粒產物中間體； ⑤ 、向步驟④所得的顆粒中加入余量的馬鈴馨淀粉、交聯簇甲基纖維素鋼和硬脂酸儀， 混合均勻， ⑥ 、控制環境相對濕度50%w下，用直徑6.2mm的沖頭，調節壓力，壓制片重約lOOmg及厚 度約2.8mm，即得。
[0018]實施例2影響因素試驗對比研究結果 高溫試驗 取本品（實施例 1，0.25mg/片，批號：20160402; 0.5mg/片，批號：20160404; Img/片，批 號:20160406)及上市對照藥(尹>、°乂錠?，Img/片，批號：S05276)，置于溫度為60°C的恒溫干 燥箱中放置10天，分別于第5天與10天取樣，對性狀、水分、溶出度、有關物質和標示量等考 察項目進行測定，結果見下表：
高濕度試驗 取本品（實施例 1，0.25mg/片，批號：20160402; 0.5mg/片，批號：20160404; Img/片，批 號：20160406)及上市對照藥(尹>、°乂錠@，1111旨/片，批號：505276)，置于恒濕密閉干燥器中， 在25°C、相對濕度為92.5%條件下放置10天，分別于第5天與10天取樣，對性狀、水分、溶出 度、有關物質和標示量等考察項目進行測定，結果見下表：
強光照射試驗 取本品（（實施例 1，0.25mg/片，批號：20160402; 0.5mg/片，批號：20160404; Img/片，批 號：20160406)及上市對照藥（尹>、°乂錠@，1111旨/片，批號：505276)，置于45001^(下光照10天， 分別于第5天與10天取樣，對性狀、水分、溶出度、有關物質和含量等考察項目進行測定，結 果見下表：
上述試驗結果表明，本發明樣品在高溫、高濕及強光照射條件下分別放置10天，各指標 無明顯變化。相對于上市對照藥有很大改善。
[0019]實施例3崩解時限的測定 取本發明（（實施例 1，0.25mg/片，批號：20160402; 0.5mg/片，批號：20160404; Img/片， 批號：20160406)及上市對照藥(尹>、°乂錠?，Img/片，批號：S05276)，各6片，置250ml燒杯中， 加15~25°C的水100ml，振搖3分鐘，測定崩解時限。試驗結果見下表：
實施例4溶出度的測定 按照溶出度測定法（中國藥典2015版二部附錄XC第二法)漿法測定。取本發明（實施例 1，1111肖/片，批號：20160406)及上市對照藥(尹>、°乂錠@，1111肖/片，批號：505276)各12片，分別 WpHl. 2鹽酸、pH4.0醋酸-醋酸鋼緩沖液(0.05mol/L)、pH6.如溝酸鹽緩沖液及水為溶劑，轉 速為50轉/分鐘，依法操作，分別于5，10，15，30，45分鐘取溶液適量濾過，棄去至少10ml初濾 液，取續濾液適量，加水稀釋制成每1ml中含ο. 56yg的溶液，精密量取5ml，精密加乙臘5ml， 混勻，作為供試品溶液。另精密稱取經l〇5°C干燥3小時的對照品適量，加甲醇溶解并稀釋制 成每1ml中含0.5mg的溶液，精密量取適量，加水稀釋制成每1ml中含0.扣g的溶液，再精密量 取5ml，精密加乙臘5ml，混勻，作為對照品溶液。分別精密量取上述兩種溶液各50μ1，注入液 相色譜儀，記錄色譜圖；按外標法W峰面積計算溶出量。
[0020]色譜條件與系統適用性試驗W十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，W水-乙臘（1: 1)為流動相，檢測波長為243nm，設定柱溫為30°C，調整流速使依替挫侖峰的保留時間約為7 分鐘，理論板數按依替挫侖峰計算應不低于3000,試驗結果見下表：
根據W上實驗結果可W看出，本發明制備的依替挫侖片在pHl.2鹽酸溶液、PH4.0醋酸- 醋酸鋼緩沖液(0. 〇5mo 1/L)、抑6.如溝酸鹽緩沖液及水溶液中的溶出度比市售片溶出略高。 運表明本發明的片劑在具備較大硬度的同時溶出迅速。
【主權項】
1. 一種穩定的依替唑侖片劑，其特征在于，包含依替唑侖、填充劑、崩解劑和潤滑劑，按 重量計，依替唑侖:填充劑:崩解劑:潤滑劑=1:93.5~97.9:1.0~5.0:0.1~0.5;其中，所述 的填充劑選自一水乳糖和馬鈴薯淀粉的混合物，所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉， 所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂。2. 權利要求1所述的片劑，其中每片中含有依替唑侖的量0.25mg~l.Omg。3. 權利要求1所述的片劑，其中所述的馬鈴薯淀粉含量為總重量的10~15%。4. 權利要求1所述的片劑，其中所述的交聯羧甲基纖維素鈉含量為總重量的4~5%。5. 權利要求1所述的片劑，其中所述的填充劑一水乳糖和馬鈴薯淀粉的重量比是6~7: 1〇6. 權利要求1所述的一種穩定的依替唑侖片劑，其特征在于:該制備方法采用直接壓片 法制備。7. 權利要求1~6任一項所述的片劑的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： ① 、將各物料分別粉碎并通過孔徑〈60目的篩； ② 、將處方量75%的馬鈴薯淀粉分散在純化水中加熱糊化制得10%的淀粉糊； ③ 、將處方量的依替唑侖、一水乳糖和65%處方量交聯羧甲基纖維素鈉置流化床制粒機 中，加入步驟②混合制粒； ④ 、將制粒產物中間體干燥得到水份含量為lwt%或更低的顆粒產物中間體； ⑤ 、向步驟④所得的顆粒中加入余量的馬鈴薯淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂， 混合均勻， ⑥ 、控制環境相對濕度50%以下，用直徑6 · 2mm的沖頭，調節壓力，壓制片重約IOOmg及厚 度約2.8mm，即得。
【文檔編號】A61K47/36GK105919956SQ201610413471
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年6月14日
【發明人】徐奎, 王亞麗, 劉麗
【申請人】安徽省逸欣銘醫藥科技有限公司