一種穩定的氟比洛芬酯凍干乳及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種注射用氟比洛芬酯凍干乳及其制備方法。本發明研究人員通過嚴格控制各種輔料配比和制備工藝，采用特殊配比的混合凍干保護劑，制備了含有氟比洛芬酯的凍干乳。本發明所制備的氟比洛芬酯凍干乳不僅提高了氟比洛芬酯的穩定性，延長了氟比洛芬酯注射液的保質期，同時提高了氟比洛芬酯注射用的臨床用藥安全。
【專利說明】
-種穩定的氣比洛芬醋凍干乳及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明設及醫藥技術領域，具體來說設及一種穩定的氣比洛芬醋凍干乳及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 氣比洛芬醋是氣比洛芬的前體，是一種在臨床上應用十分廣泛的非醬體抗炎藥 物，具有解熱、抗炎W及止痛的作用。其作用機理主要是抑制花生四締酸環氧酶的活性，從 而抑制疼痛和炎癥反應的前列腺素的合成，起到鎮痛的作用。其化學名為（± )2-(2-氣-4- 聯苯基）丙酸-1-乙酷氧基乙醋，結構式如下：
目前臨床上主要使用的氣比洛芬醋制劑即氣比洛芬醋注射液(商品名凱紛），它主要由 脂微球W及其所包裹的氣比洛芬醋共同構成。脂微球是一種W脂肪油作為軟基質且被憐脂 膜所包封的微粒體的分散系，其平均的直徑為200mm，內層是軟基質油，外膜則為卵憐脂，其 中主要包裹著脂溶性的藥物。氣比洛芬脂微球注射液具有一定的祀向性和緩釋性，能降低 藥物的給藥劑量，減少藥物的毒性，提高藥物的穩定性等。運一制劑能夠免去口服藥物對胃 腸粘膜的損傷，同時也給吞咽困難的患者提供一種理想的給藥途徑，且起效較之于口服藥 劑更快。
[0003] 然而已有的氣比洛芬醋脂肪乳注射液的處方和制備工藝仍然存在著不足。首先， 在制備工藝中采用高溫滅菌，由于高溫和高速剪切下仍然存在大豆油和憐脂的降解和氧 化，在放置過程中易出現破乳、分層現象，影響制劑的穩定性，從而影響該制劑的臨床應用； 其次，目前上市的氣比洛芬醋脂肪乳劑為非均相液體制劑，屬于熱力學和動力學的不穩定 體系，長期放置過程中乳滴粒子易于合并，出現粒徑增大等現象，極大的限制了氣比洛芬醋 脂肪乳的穩定性和安全性;再次，雖然目前使用的氣比洛芬醋脂肪乳注射液安全性能好，無 刺激，在臨床上被廣泛用于慢性風濕關節炎等鎮痛消炎，尤其適用于手術后等中重度疼痛 及癌性疼痛，但是脂肪乳的穩定性差，在血液中半衰期短，因此該已有制劑的藥物組織祀向 性也有待增強;最后，氣比洛芬醋水解生成氣比洛芬和1-徑乙基乙酸醋，后者進一步降解成 乙酸(雜質A)和甲醒雜質（雜質B)，從而影響制劑的安全性。為了克服氣比洛芬醋脂肪乳注 射液的上述缺點，研發人員不斷的對氣比洛芬醋注射液的處方和制備工藝進行改進，例如 專利 CN102988291A、CN1621035A、CN102188393A、CN102552133A、CN102670502A、 CN104173279A、CN104188905A均報道了氣比洛芬醋注射液改進的相關方法，但是氣布洛芬 醋注射液作為普通脂肪乳劑易破乳、不穩定的性質依然存在，產品質量依然沒有得到本質 上的提升。
【發明內容】
[0004] 本發明的研究人員為了徹底解決氣比洛芬醋脂肪乳存在的缺陷，經過深入研究、 反復試驗開發了氣比洛芬醋凍干乳劑。本發明所選的氣比洛芬醋凍干乳制劑配方中凍干保 護劑的玻璃轉化溫度(Tg)高，吸水性差，結晶率低，同時不含還原基團，該凍干保護劑有效 預防了藥物在凍干過程中出現藥物滲漏現象，同時保護劑吸水性差使得乳劑在凍干過程中 的升華階段水分去除更徹底，所制備的干乳劑含水量更低，提高干乳劑的穩定性。制備過程 中本發明人員嚴格控制各種輔料配比和制備工藝，不僅使得凍干前的乳液，油相分散度好， 乳滴粒徑小而均勻，而且經凍干工藝后，所制備的凍干乳的復溶效果好，復溶后的乳滴粒徑 變化小而分散均勻，本發明所制備的氣比洛芬醋凍干乳不僅提高了氣比洛芬醋的穩定性， 延長了氣比洛芬醋注射液的保質期，同時提高了氣比洛芬醋注射用的臨床用藥安全。
[0005] 本發明所述的注射用氣比洛芬醋凍干乳劑，其組成包含活性成分氣比洛芬醋，還 含有油性溶劑、乳化劑、助乳化劑、凍干保護劑、等滲調節劑、抑調節劑及其他藥學上可接受 的賦形劑，按照冷凍干燥前或后復溶后，每lOOOmL藥液中W質量體積百分比計算，其中各組 分含量如下： 氣比洛芬醋 0.0001%-〇.002〇/〇 油性溶劑 5.00%-35.00〇/〇; 乳化劑 0.100%-15.00〇/〇; 助乳化劑 0.01%-2.00%; 凍干保護劑 1.00%-15.00〇/〇 等滲調節劑 0.50%-10.00% pH調節劑 用量至藥液pH 3-11 本發明中所述的油性溶劑選自天然油脂或、合成油脂、中鏈甘油Ξ酸醋中一種或幾種 混合物，其中天然油脂可W是植物油也可W選動物油或者二者混合物，植物油可W是大豆 油、藍麻油、芝麻油、橄攬油、玉米油、菜巧油等，動物油可W選自魚油、海狗油、海貍油等，油 性溶劑還可W選自任意種類油中的一種或幾種混合物，其中優選大豆油、芝麻油、藍麻油、 油酸、中鏈甘油Ξ酸醋中的一種或幾種，其用量可進一步優選為8.00%~20.00% (W/V%)。
[0006] 本發明所述的乳化劑可W選自徑丙甲基纖維素、吐溫類、司盤類、大豆卵憐脂、蛋 黃卵憐脂、氨化豆憐脂、二油酷基卵憐脂、二硬脂酷卵憐脂、聚乙二醇-憐脂酷膽堿(PEG- PC)、泊洛沙姆、聚氧乙締脂肪醇酸類或膽固醇藥學上可接受的一種或一種W上按任意比例 的混合物，其中優選大豆卵憐脂、蛋黃卵憐脂、聚乙二醇-憐脂酷膽堿(PEG-PC)、膽固醇、泊 洛沙姆中的一種或一種W上按任意比例的混合物，其用量優選1.00%~10.00% (W/V%)。
[0007] 本發明所述的助乳化劑可W選自膽固醇、無水亞硫酸(氨)鋼、油酸、油酸鋼、膽酸 或脫氧膽酸及其鋼鹽等中的一種或一種W上按任意比例的混合物，其中優選油酸或者脫氧 膽酸。
[0008] 凍干保護劑對凍干乳劑的形成及加水復溶后乳劑的穩定性及釋藥性均有較大的 影響，本發明所述的凍干保護劑為混合的凍干保護劑，該混合凍干保護劑中含有必須成分 葡萄糖、甘露醇或者二者混合物，其他的凍干保護劑可W選自糖類、多徑基化合物、氨基酸、 糊精、水溶性高分子物質和無機鹽等，其中糖類可W選自單糖、二糖、寡聚糖或多糖，例如甘 露糖、半乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、薦糖、乳糖，可W是一種也可W選自幾種混合物，多徑 基化合物可W是山梨醇、肌醇，水溶性高分子物質可W是聚乙二醇、聚乙締化咯燒酬、阿拉 伯膠、徑乙基纖維素等，凍干保護劑的用量可進一步優選2%~10%(W/V%)，其中必須成分葡 萄糖、甘露醇或者二者混合物與其他凍干保護劑的質量比為1: :6.5。
[0009]本發明所述的氣比洛芬醋凍干乳中還可W含有等滲調節劑、抑調節劑及其他藥學 上可接受的賦形劑，其中等滲調節劑可W是甘油、葡萄糖、氯化鋼中的一種或幾種混合物， 抑調節劑可W選自氨氧化鋼、憐酸鋼、構祿酸鋼、醋酸、憐酸、構祿酸、鹽酸中的一種或幾種， 藥液的抑是3~11，其中優選5~9。
[0010]本發明所述的氣比洛芬醋凍干乳的制備方法如下： (1) 將主藥氣比洛芬醋溶解于油性溶劑中作為油相； (2) 將等滲調節劑溶于水中作為水相； (3) 乳化劑和助乳化劑分散于水相或者分散于油相中，還可W將乳化劑和助乳化劑分 成兩部分同時溶于水相和油相； (4) 將油相在攬拌的條件下加入水相中或水相在攬拌的條件下加入油相中，在恒溫50 °C-70°C水浴條件下初乳化，并調節藥液至抑5~9,得到初乳； (5) 將初乳通過均質機均質，得到均質的乳狀液，得到溶液A; (6) 將凍干保護劑用水溶解得到溶液B; (7) 將溶液A和溶液B混合，定容，經冷凍干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋凍干乳劑。
[0011] 本發明所制備的氣比洛芬醋凍干乳復溶之后的平均粒徑為200nm~300nm。
[0012] 本發明所制備的氣比洛芬醋凍干乳制劑在使用時，可W使用注射用水、水、氯化鋼 溶液、葡萄糖溶液、空白脂質乳或其他水溶液進行復溶，水合振蕩后復溶成乳劑，供注射使 用。
[0013] 本發明的氣比洛芬醋凍干乳劑在制備工藝上避免了高溫滅菌對氣比洛芬醋穩定 性的影響，有效降低了藥物在制備和膽存時出現的破乳、分層等現象對藥物安全性及穩定 性的影響，其次，本發明所制備的氣比洛芬醋凍干乳在使用時采用一定量的復溶試劑進行 復溶，復溶后形成粒徑均勻的乳狀液體，避免了脂肪乳由于長期放置而導致的乳滴粒徑增 大等現象，有效延長了氣比洛芬醋的保質期，最后本發明的氣比洛芬醋凍干乳選用特殊的 制劑配方和工藝，有效降低了氣比洛芬醋在生產和膽存過程中雜志的產生，進一步保證了 氣比洛芬醋的臨床用藥安全。 具體實施方案
[0014] W下用實施例來進一步說明本發明，進一步了解氣比洛芬醋凍干乳劑及其制備方 法，但本發明不受其限制。
[0015] W下實施例制備的乳劑、凍干乳劑，如無另外說明，均用同一型號高壓均質機和冷 凍干燥機進行制備。
[0016] 實施例1: 1、 將Img主藥氣比洛芬醋、O.lg油酸和lOg蛋黃卵憐脂溶解于lOOg大豆油中作油相； 2、 將15g甘油分散與水中作水相； 3、 將油相在攬拌的條件下加入水相，在60°C高速攬拌下初乳化，用氨氧化鋼調節抑至 7,得到初乳； 4、 初乳通過80化ar高壓均質，得到均一的乳液； 5、 將lOg甘露醇和lOg薦糖用適量水溶解得到溶液I; 6、 將乳液與溶液I攬拌混合，定容至1000ml，并經過0.22WI1濾器進行無菌過濾，經冷凍 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋凍干乳劑，W上過程均在充氮的條件下完成。
[0017]實施例2: 1、 將5mg主藥氣比洛芬醋、lOg油酸和50g蛋黃卵憐脂溶解于200g芝麻油中作油相； 2、 將5g氯化鋼分散與水中作水相； 3、 將油相在攬拌的條件下加入水相，在60°C高速攬拌下初乳化，用鹽酸調節抑至5,得 到初乳； 4、 初乳通過80化ar高壓均質，得到均一的乳液； 5、 將15g甘露醇和30g乳糖用適量水溶解得到溶液I; 6、 將乳液與溶液I攬拌混合，定容至1000ml，并經過0.22WI1濾器進行無菌過濾，經冷凍 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋凍干乳劑，W上過程均在充氮的條件下完成。
[001引實施例3: 1、 將lOmg主藥氣比洛芬醋、20g脫氧膽酸和lOOg大豆卵憐脂溶解于150g大豆油中作油 相； 2、 將50g甘油分散與水中作水相； 3、 將油相在攬拌的條件下加入水相，在60°C高速攬拌下初乳化，用氨氧化鋼調節抑至 8,得到初乳； 4、 初乳通過80化ar高壓均質，得到均一的乳液； 5、 將20g薦糖和60g薦糖用適量水溶解得到溶液I; 6、 將乳液與溶液I攬拌混合，定容至1000ml，并經過0.22WI1濾器進行無菌過濾，經冷凍 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋凍干乳劑，W上過程均在充氮的條件下完成。
[0019] 實施例4: 1、 將15mg主藥氣比洛芬醋、5g脫氧膽酸和40g蛋黃卵憐脂溶解于80g魚油中作油相； 2、 將40g甘油分散與水中作水相； 3、 將油相在攬拌的條件下加入水相，在60°C高速攬拌下初乳化，用醋酸調節抑至5,得 到初乳； 4、 初乳通過80化ar高壓均質，得到均一的乳液； 5、 將20g葡萄糖和80g海藻糖用適量水溶解得到溶液I; 6、 將乳液與溶液I攬拌混合，定容至1000ml，并經過0.22WI1濾器進行無菌過濾，經冷凍 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋凍干乳劑，W上過程均在充氮的條件下完成。
[0020] 實施例5: 1、 將20mg主藥氣比洛芬醋、始脫氧膽酸和80g大豆卵憐脂溶解于lOOg魚油中作油相； 2、 將lOOg甘油分散與水中作水相； 3、 將油相在攬拌的條件下加入水相，在70°C高速攬拌下初乳化，用氨氧化鋼調節抑至 7,得到初乳； 4、 初乳通過80化ar高壓均質，得到均一的乳液； 5、 將lOg甘露醇和50g山梨醇用適量水溶解得到溶液I; 6、 將乳液與溶液I攬拌混合，定容至1000ml，并經過0.22WI1濾器進行無菌過濾，經冷凍 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋凍干乳劑，w上過程均在充氮的條件下完成。
[0021] 實施例6: 1、 將lOmg主藥氣比洛芬醋、15g油酸和50g蛋黃卵憐脂溶解于150g藍麻油中作油相； 2、 將50g甘油分散與水中作水相； 3、 將油相在攬拌的條件下加入水相，在60°C高速攬拌下初乳化，用氨氧化鋼調節抑至 9,得到初乳； 4、 初乳通過80化ar高壓均質，得到均一的乳液； 5、 將8g葡萄糖和5?山梨醇用適量水溶解得到溶液I; 6、 將乳液與溶液I攬拌混合，定容至1000ml，并經過0.22WI1濾器進行無菌過濾，經冷凍 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋凍干乳劑，W上過程均在充氮的條件下完成。
[0022] 比較例1 1、 將lOmg主藥氣比洛芬醋、O.lg油酸和Ig蛋黃卵憐脂溶解于350g大豆油中作油相； 2、 將105g甘油分散與水中作水相； 3、 將油相在攬拌的條件下加入水相，在60°C高速攬拌下初乳化，用鹽酸調節抑至3,得 到初乳； 4、 初乳通過80化ar高壓均質，得到均一的乳液； 5、 將20g甘露醇和140g薦糖用適量水溶解得到溶液I; 6、 將乳液與溶液I攬拌混合，定容至1000ml，并經過0.22WI1濾器進行無菌過濾，經冷凍 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋凍干乳劑，W上過程均在充氮的條件下完成。
[0023] 比較例2 1、 將lOmg主藥氣比洛芬醋、30g脫氧膽酸和180g大豆卵憐脂溶解于50g芝麻油中作油 相； 2、 將4.5g甘油分散與水中作水相； 3、 將油相在攬拌的條件下加入水相，在60°C高速攬拌下初乳化，用氨氧化鋼調節抑至 11，得到初乳； 4、 初乳通過80化ar高壓均質，得到均一的乳液； 5、 將lOOg葡萄糖和50g薦糖用適量水溶解得到溶液I; 6、 將乳液與溶液I攬拌混合，定容至1000ml，并經過0.22WI1濾器進行無菌過濾，經冷凍 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋凍干乳劑，W上過程均在充氮的條件下完成。
[0024] 試驗例1復溶試驗 采用Malvern Ze化sizer nano-ZS型粒度測定儀測定實施例及比較例所制備的樣品粒 徑的分布情況，結果如表1: 表1氣比洛芬醋凍干乳劑凍干前后粒徑變化情況
w上試驗結果表明，實施例制得的凍干乳劑用注射水復乳后，粒徑均符合要求，且樣品 凍干前后評價粒徑大小和粒徑分布范圍均沒有明顯改變，另外凍干品外觀性狀、復溶情況 均比較理想。
[0025] 試驗例2穩定性試驗 采用恒溫加速試驗法，分別在25°C下進行加速試驗，測定實施例和比較例在加速條件 下的穩定性，表2為主藥含量變化，表3為制劑粒徑變化： 表2穩定性試驗結果一主藥氣比洛芬醋的含量
表3穩定性試驗結果一平均粒徑
w上試驗結果表明，本發明制得的氣比洛芬醋凍干乳劑產品質量穩定，有效保證了臨 床的用藥安全。
【主權項】
1. 一種注射用氟比洛芬酯凍干乳劑，其特征在于凍干乳劑中含活有性成分氟比洛芬 酯，還含有油性溶劑、乳化劑、助乳化劑、凍干保護劑、等滲調節劑、PH調節劑及其他藥學上 可接受的賦形劑，按照冷凍干燥前或復溶后，每1000 mL藥液中以質量體積百分比計算，其中 各組分含量如下： 氟比洛芬酯 0·0001%-0·002% 油性溶劑 5·00%-35·00%; 乳化劑 0·100%-15·00%; 助乳化劑 0.01%-2.00%; 凍干保護劑 1.00%-15.00% 等滲調節劑 0.50%-10.00% pH調節劑 用量至藥液pH 3-11。2. 根據權利要求1所述的注射用氟比洛芬酯凍干乳劑，其特征在于凍干保護劑為混合 凍干保護劑，其中葡萄糖、甘露醇或者二者的混合物為混合凍干保護劑的必需成分。3. 根據權利要求1、2所述的注射用氟比洛芬酯凍干乳劑，其特征在于混合凍干保護劑 中還可以選自甘露糖、半乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、肌醇、聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、羥乙基纖維素或者糊精中的一種或幾種。4. 根據權利要求1-3所述的注射用氟比洛芬酯凍干乳劑，其特征在于混合凍干保護劑 中必需成分葡萄糖、甘露醇或者二者混合物與其他凍干保護劑的質量比為1:1~1:6.5。5. 根據權利要求1所述的注射用氟比洛芬酯凍干乳劑，其特征在于油性溶劑可選自大 豆油、蓖麻油、芝麻油、橄欖油、玉米油、菜籽油、魚油、海狗油、海貍油或者中鏈甘油三酸酯， 其中優選大豆油、芝麻油、蓖麻油、油酸、中鏈甘油三酸酯。6. 根據權利要求1所述的注射用氟比洛芬酯凍干乳劑，其特征在于乳化劑可以選自羥 丙甲基纖維素、吐溫類、司盤類、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二 硬脂酰卵磷脂、聚乙二醇-磷脂酰膽堿(PEG-PC)、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪醇醚類或膽固醇 藥學上可接受的一種或一種以上按任意比例的混合物，其中優選大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、 聚乙二醇-磷脂酰膽堿(PEG-PC)、膽固醇、泊洛沙姆中的一種或一種以上按任意比例的混合 物，其用量優選1.00%~10.00% (W/V%)。7. 根據權利要求1所述的注射用氟比洛芬酯凍干乳劑，其特征在于助乳化劑可以選自 膽固醇、無水亞硫酸(氫)鈉、油酸、油酸鈉、膽酸或脫氧膽酸及其鈉鹽中的一種或一種以上 按任意比例的混合物，其中優選油酸或者脫氧膽酸。8. 根據權利要求1所述的注射用氟比洛芬酯凍干乳劑，其特征在于制劑中還可以含有 等滲調節劑、PH調節劑及其他藥學上可接受的賦形劑，其中等滲調節劑可以是甘油、葡萄 糖、氯化鈉中的一種或幾種混合物，PH調節劑可以選自氫氧化鈉、磷酸鈉、枸櫞酸鈉、醋酸、 磷酸、枸櫞酸、鹽酸中的一種或幾種。9. 根據權利要求1或8所述的注射用氟比洛芬酯凍干乳劑，其特征在于pH調節劑可以是 氫氧化鈉、醋酸、鹽酸，藥液的pH 5~9。10. -種注射用氟比洛芬酯凍干乳，其制備方法如下： (1) 將主藥氟比洛芬酯溶解于油性溶劑中作為油相； (2) 將等滲調節劑溶于水中作為水相； (3) 乳化劑和助乳化劑分散于水相或者分散于油相中，還可以將乳化劑和助乳化劑分 成兩部分同時溶于水相和油相； (4) 將油相在攪拌的條件下加入水相中或水相在攪拌的條件下加入油相中，在恒溫50 °C _70°C水浴條件下初乳化，調節藥液pH，得到初乳； 將初乳通過均質機均質，得到均質的乳狀液，得到溶液A; (5) 將凍干保護劑用水溶解得到溶液B;將溶液A和溶液B混合，定容，經冷凍干燥去除水 分，得干燥的氟比洛芬酯凍干乳劑。11.根據權利要求1或10所述的注射用氟比洛芬酯凍干乳劑及其制備方法，其特征在于 凍干乳復溶之后的平均粒徑200nm~300nm〇
【文檔編號】A61K31/222GK105919949SQ201610241266
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年4月19日
【發明人】盧迪, 邢旭亞, 佟淑文, 趙焰平, 周麗瑩, 劉亞男
【申請人】北京泰德制藥股份有限公司