一種經磷酸鈣沉淀輔助并常壓過濾制備布洛芬微球的方法
【專利摘要】一種經磷酸鈣沉淀輔助并常壓過濾制備布洛芬微球的方法，屬于藥物制劑技術領域。即在水中依次加入L?谷氨酸、磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、尿素、硝酸鈣和檸檬酸三鈉后，再將溶液轉移至放有布洛芬和聚乙烯醇的反應容器中并在100℃下反應24小時后隨爐冷卻，將反應溶液搖動后再常壓過濾，將過濾產物干燥并分離磷酸鈣沉淀后，即得到布洛芬微球。本方法工藝簡單、原料價格低且易于工業化生產。布洛芬微球球形度高、流動性好，在水中懸浮或沉底，有利于布洛芬微球的直接使用和后續包裹工藝。布洛芬微球在水中的溶解度大幅度提高，有利于增強布洛芬的藥用效果。
【專利說明】
一種經磷酸鈣沉淀輔助并常壓過濾制備布洛芬微球的方法
技術領域
[0001]—種經磷酸鈣沉淀輔助并常壓過濾制備布洛芬微球的方法，屬于藥物制劑技術領域。
【背景技術】
[0002]布洛芬在治療消炎、鎮痛、抗風濕和解熱等疾病方面有廣泛的應用，但布洛芬的溶解度低、味苦、半衰期短，患者需頻繁給藥，目前市場上出現的緩釋劑型可以在一定程度上減少患者服藥次數。在對原料藥布洛芬進行包衣、制微丸和壓片等制劑過程中，布洛芬晶體呈針狀，密度小、疏水性強和水中漂浮的特點使布洛芬的液相制劑過程的效率不高;而壓片過程中布洛芬流動性差、易粘模具，給后續的壓片工序帶來非常大的不方便。
[0003]發展布洛芬微粒或微球的制備方法，如采用熔融成型、乳液-擴散和熔融-擠出成型方法將布洛芬加工成微粒狀時，后續制劑工藝包括包衣、制微丸和壓片等效率將大大提高。在布洛芬的熔融成型過程中，加入化學助劑可使布洛芬的熔融溫度降低，加入稀釋劑使熔體的粘度改變，在高速剪切作用下使布洛芬熔體在水溶液中形成粒狀。其中，高速剪切作用力會使布洛芬顆粒的形狀不夠完整，球形度也不夠好。
[0004]雖然布洛芬熔體在水溶液中即成為球形，但直至固化時將布洛芬滴保存下來非常困難，相關研究報道非常少。在水溶液中加入聚乙烯醇雖然可以穩定布洛芬液滴，但固化得到的布洛芬微球的球形非常不規則、流動性差，這源于作為表面活性劑的聚乙烯醇經過濾后依然存在于布洛芬液滴內部，在固化過程中水和聚乙烯醇排除后布洛芬球體形狀將不再規則。到目前為止，通過化學沉淀輔助并常壓過濾制備布洛芬微球的研究尚未報道。
【發明內容】
[0005]本發明的目的是提供一種經磷酸鈣沉淀輔助并常壓過濾制備布洛芬微球的方法，即將布洛芬加入反應溶液中，在一定溫度下布洛芬的熔融和磷酸鈣的沉淀反應同時發生，隨爐冷卻后將反應溶液搖動使布洛芬形成液滴，再經常壓過濾、干燥和分離磷酸鈣沉淀后得到布洛芬微球。為實現上述目的，本發明所采用的技術方案步驟如下:
(1)先將L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉加入去離子水中，使L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的濃度分別為0.091、0.024和0.039摩爾每升，待完全溶解后加入尿素、硝酸鈣和朽1檬酸三鈉，使尿素、硝酸1丐和朽1檬酸三鈉的濃度為0.056、0.026和0.013摩爾每升，完全溶解后將溶液加入至放有聚乙烯醇和布洛芬的反應容器中，聚乙烯醇選擇分子量為105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為1.65?3.31:1和1.22X 10—3:1;
(2)將反應溶液升溫至100°C并保溫24小時后隨爐冷卻，再將反應溶液以200轉每分鐘的轉速搖動I分鐘，常壓過濾并將過濾產物在40°C下干燥24小時，分離磷酸鈣沉淀后得到布洛芬微球。
[0006]其中常壓過濾的速度為3.0?4.8毫升/分鐘，通過布洛芬的濃度和搖動轉速可以調控布洛芬微球的大小。
[0007]本發明的有益效果在于:
1.本方法所采用原料的價格低廉、工藝簡單，易于工業化生產；
2.本方法制備的布洛芬微球由磷酸鈣沉淀輔助完成，磷酸鈣沉淀粒度小，可通過過篩等剪短手段將布洛芬微球和磷酸鈣沉淀分離，同時磷酸鈣的生物相容性好，易降解；
3.本方法制備的布洛芬微球球形度高、流動性好，在水中懸浮或沉底，為布洛芬微球的直接使用和后續包裹工藝提供了更大的便利；
4.本方法制備的布洛芬微球在水中的溶解度高，可大幅度提高布洛芬的藥用效果。
【附圖說明】
[0008]圖1是本發明經實施例1制備得到的布洛芬微球的SEM掃描電子顯微鏡照片。
【具體實施方式】
[0009]實施例1
(1)在90毫升去離子水中依次加入L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉，使L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的濃度分別為0.091、0.024和0.039摩爾每升，待完全溶解后，再加入尿素、硝酸媽和梓檬酸三鈉，使尿素、硝酸媽和梓檬酸三鈉的濃度為0.056、0.026和0.013摩爾每升，完全溶解后將溶液加入至放有布洛芬和聚乙烯醇的反應容器中，聚乙烯醇選擇分子量為105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為1.65:1和1.22X 10—3:1;
(2)將反應溶液升溫至100°C并保溫24小時后隨爐冷卻，在200轉每分鐘的轉速下搖動I分鐘，以4.8毫升每分鐘的過濾速度常壓過濾，在40°C下干燥12小時后分離磷酸鈣沉淀，即得布洛芬微球。
[0010]經測試，布洛芬微球的球形度高(見圖1)。在37 °C磷酸鹽緩沖液(pH=7.2)中浸泡72小時后，步驟(I)所采用的布洛芬原料的溶解度為75.3微克每毫升，而布洛芬微球的溶解度高達1195.8微克每毫升。
[0011]實施例2
(1)在90毫升去離子水中依次加入L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉，使L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的濃度分別為0.091、0.024和0.039摩爾每升，待完全溶解后，再加入尿素、硝酸媽和梓檬酸三鈉，使尿素、硝酸媽和梓檬酸三鈉的濃度為0.056、0.026和0.013摩爾每升，完全溶解后將溶液加入至放有布洛芬和聚乙烯醇的反應容器中，聚乙烯醇選擇分子量為105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為3.31:1和1.22X 10—3:1;
(2)將反應溶液升溫至100°C并保溫24小時后隨爐冷卻，在200轉每分鐘的轉速下搖動I分鐘，以3.0毫升每分鐘的過濾速度常壓過濾，在40°C下干燥12小時后分離磷酸鈣沉淀，SP得布洛芬微球。
[0012]經測試，在37°C的磷酸鹽緩沖液(pH=7.2)中浸泡72小時后，步驟(I)所采用的布洛芬原料的溶解度為75.3微克每毫升，而布洛芬微球的溶解度高達666.7微克每毫升。
【主權項】
1.一種經磷酸鈣沉淀輔助并常壓過濾制備布洛芬微球的方法，其特征是包括以下步驟: 步驟1.先將L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉加入去離子水中，使L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的濃度分別為0.091、0.024、0.039摩爾每升，待完全溶解后加入尿素、硝酸I丐和梓檬酸三鈉，使尿素、硝酸1丐和朽1檬酸三鈉的濃度為0.056、0.026和0.013摩爾每升，完全溶解后將溶液加入至放有聚乙烯醇和布洛芬的反應容器中，聚乙烯醇選擇分子量為105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為1.65?3.31:1和1.22X 10—3:1; 步驟2.將經步驟I配制的反應溶液升溫至100°C并保溫24小時后隨爐冷卻，再將反應溶液以200轉每分鐘的轉速搖動I分鐘，常壓過濾后將過濾產物在40°C下干燥24小時，分離磷酸鈣沉淀后得到布洛芬微球。2.如權利要求1所述的一種經磷酸鈣沉淀輔助并常壓過濾制備布洛芬微球的方法，其特征在于:步驟2所提及的常壓過濾的速度為3.0?4.8毫升每分鐘。
【文檔編號】A61K47/32GK105919948SQ201610502411
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年6月30日
【發明人】李成峰, 陸昊, 王文浩, 王環, 張廣立, 葛筱璐
【申請人】山東理工大學