一種阿普斯特口服液及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種阿普斯特口服液，包括：阿普斯特0.05wt％～0.3wt％；磺丁基-β-環糊精0.5wt％～20wt％；醇類溶劑1wt％～30wt％；表面活性劑0～2wt％；余量的水。本發明采用磺丁基-β-環糊精對阿普斯特進行包合，使其呈無定型狀態，增加了水溶性，可以將阿普斯特的濃度提高至1mg/ml以上，制成口服溶液后，不僅便于分劑量，同時由于沒有固體制劑的崩解與溶出過程，將使生物利用度大大提高。同時，并沒有由于制成口服制劑而影響其穩定性，經測定，所述阿普斯特口服液的穩定性與片劑相當。
【專利說明】
-種阿普斯特口服液及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明設及藥物制劑技術領域，尤其設及一種阿普斯特口服液及其制備方法。
【背景技術】
[0002] Apremilast是細胞基因（Celgene)公司開發的新型口服的選擇性憐酸二醋酶-4 (PDE4)抑制劑，于2014年3月21日首次獲FDA批準用于治療銀屑病性關節炎，同年9月23日增 加新適應癥用于適合光療和系統療法的中重度斑塊狀銀屑病患者的治療。Apremilast選擇 性地抑制PDE4,阻止類風濕滑膜細胞分泌腫瘤壞死因子a(TNF-a)而產生抗炎活性，能夠減 輕關節腫脹并改善關節部位的生理機能。PDE4作為一個有效的抗炎分子祀點至少有30年歷 史，但阿普斯特是第一個也是唯一一個獲FDA批準用于治療銀屑病關節炎和斑塊型銀屑病 治療的PDE4抑制劑。PDE4抑制劑除了抗炎W外也被開發用于治療多種其它疾病，其中包括 憂郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森氏病、阿爾茨海默氏癥、多動癥、中風、慢性阻塞性肺病 (C0PD)、哮喘和類風濕性關節炎等。但絕大多數PDE4抑制劑因為療效一般且耐受性不好而 未能獲批在臨床使用。阿普斯特的臨床應用還在繼續開發，可能還將應用于類風濕性關節 炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎等多個適應證的治療。
[0003] 體內研究顯示，在有人類微粒體(tl/2〉60min)存在時，Apremilast是穩定的。90 % 蛋白在人體血漿中結合。口服和靜脈給藥雌性大鼠，顯示Apremilast具有良好的藥代動力 學，低清除力，適中的容積分布，口服生物利用度為64 %。
[0004] 但是阿普斯特在水中幾乎不溶，因此極大地阻礙了其有效藥物組合物的發展。目 前，阿普斯特上市制劑為片劑，雖然服用劑量從10mg、20mg逐步上升到30mg，但由于水溶性 差，口服后溶出緩慢，藥物吸收依然不理想。
【發明內容】
[000引有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種阿普斯特口服液及其制備方 法，顯著改善了阿普斯特在水溶液中的溶解度，更易吸收。
[0006 ]本發明提供了 一種阿普斯特口服液，包括： 時普斯特 0.05wt%~0.3wt%; 礁了基-β-環癡精 0.5wt%~20wt%;
[0007 ]醇類溶劑 1 wt% ~30wt%; 表面活性劑 0-2wl%: 余量的水。
[0008] 優選的，所述醇類溶劑為聚乙二醇、丙二醇、丙Ξ醇和乙醇中的任意一種或多種。
[0009] 優選的，所述表面活性劑為十二烷基橫酸鋼或吐溫-80。
[0010] 優選的，所述阿普斯特口服液還包括：
[0011] 甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑和著色劑中的任意一種或多種。
[0012] 優選的，所述甜味劑含量為ο . οIwt %~ο . 5wt % ;所述矯味劑含量為ο . οIwt %~ 0.1 wt% ;所述芳香劑含量為O.Olwt%~0.1 wt% ;所述防腐劑含量為0.05wt%~0.25wt% ; 所述著色劑含量為0.04wt %~0.06wt %。
[0013] 優選的，所述防腐劑為對徑基苯甲酸甲醋和對徑基苯甲酸丙醋。
[0014] 本發明還提供了一種阿普斯特口服液的制備方法，包括：
[0015] A)將阿普斯特和表面活性劑在醇類溶劑中溶解，得到阿普斯特溶液；
[0016] B)將橫下基-β-環糊精在熱水中攬拌溶解，得到橫下基-β-環糊精溶液；
[0017] C)將步驟Α)得到的溶液和步驟Β)得到的溶液混合并高剪切分散，得到阿普斯特口 服液；
[0018] 所述阿普斯特、表面活性劑、醇類溶劑、橫下基-β-環糊精的質量比為（0.05~ 0.3):(0~2):(1~30):(0.5~20)。
[0019] 優選的，所述熱水的溫度為50°C ±5°C。
[0020] 優選的，所述步驟C)高剪切分散后，還包括：
[0021] 將對徑基苯甲酸甲醋和對徑基苯甲酸丙醋用純水溶解并煮沸，與高剪切分散后的 體系混合。
[0022] 與現有技術相比，本發明提供了一種阿普斯特口服液，包括:阿普斯特0.05wt%~ 0.3wt% ;橫下基-β-環糊精0.5wt%~20wt% ;醇類溶劑Iwt%~30wt% ;表面活性劑0~ 2wt%;余量的水。本發明采用橫下基-β-環糊精對阿普斯特進行包合，使其呈無定型狀態， 增加了水溶性，可W將阿普斯特的濃度提高至Img/mlW上，制成口服溶液后，不僅便于分劑 量，同時由于沒有固體制劑的崩解與溶出過程，將使生物利用度大大提高。同時，并沒有由 于制成口服制劑而影響其穩定性，經測定，所述阿普斯特口服液的穩定性與片劑相當。
【具體實施方式】
[0023] 本發明提供了 一種阿普斯特口服液，包括： 阿普斯特 0.05 wt%~0.3wt%; 蹟了基-β-環媽精 0.5wt%~20wt%;
[0024] 醇類溶劑 1 -wt%~30wt%; 表面活性劑 0.…; 余量的水。
[0025] 本發明采用橫下基-β-環糊精對阿普斯特進行包合，使其呈無定型狀態，增加了水 溶性，可W將阿普斯特的濃度提高至Img/mlW上，制成口服溶液后，不僅便于分劑量，同時 由于沒有固體制劑的崩解與溶出過程，將使生物利用度大大提高。同時，并沒有由于制成口 服制劑而影響其穩定性，經測定，所述阿普斯特口服液的穩定性與片劑相當。
[0026] 其中，阿普斯特的含量優選為0.05wt %~0.3wt %，更優選為0.1 wt %~0.%。
[0027] 所述橫下基-β-環糊精作為阿普斯特的增溶劑，能夠較大程度的增加阿普斯特的 水溶性，其含量優選為0.5wt%~20wt %，更有選為3wt %~12wt%，在本發明的某些具體實 施例中，所述含量為3wt%，4wt%，5wt%，6wt%，12wt%。
[0028] 所述醇類溶劑優選為聚乙二醇、丙二醇、丙Ξ醇和乙醇中的任意一種或多種，更優 選為聚乙二醇或丙二醇。其含量優選為Iwt%~30wt%，更優選為lOwt%~20wt%。
[0029] 所述表面活性劑優選為十二烷基橫酸鋼或吐溫-80,其含量優選為0~%，更有 選為0~Iwt%。
[0030] 本發明通過對上述各組分及其用量的限定，能夠將阿普斯特的濃度提高至Img/ml 社。
[0031] 本發明優選的，所述阿普斯特口服液還包括：
[0032] 甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑和著色劑中的任意一種或多種。
[0033] 所述甜味劑優選為Ξ氯薦糖、糖精鋼、阿斯帕坦、安賽蜜和甜蜜素中的任意一種或 多種，其含量優選為O.Olwt%~0.5wt%。
[0034] 所述矯味劑可W為各種天然或合成的香精，優選為澄皮糖漿、薄荷醇。其含量優選 為O.Olwt%~0.1 wt%。
[0035] 所述芳香劑優選為薄荷油、香蘭素、復方澄皮醋、桂皮水和渡蘿香精中的任意一種 或多種，其含量優選為0.0 lwt %~0.1 wt %。
[0036] 所述防腐劑優選為對徑基苯甲酸甲醋和對徑基苯甲酸丙醋，其含量優選為 0.05wt % ~0.25wt %。
[0037] 所述著色劑優選為姻脂紅，其含量優選為0.04wt %~0.06wt %。
[003引本發明還提供了一種阿普斯特口服液的制備方法，包括：
[0039] A)將阿普斯特和表面活性劑在醇類溶劑中溶解，得到阿普斯特溶液；
[0040] B)將橫下基-β-環糊精在熱水中攬拌溶解，得到橫下基-β-環糊精溶液；
[0041] C)將步驟Α)得到的溶液和步驟Β)得到的溶液混合并高剪切分散，得到阿普斯特口 服液；
[0042] 所述阿普斯特、表面活性劑、醇類溶劑、橫下基-β-環糊精的質量比為（0.05~ 0.3):(0~2):(1~30):(0.5~20)。
[0043] 所述熱水的溫度優選為50°C±5°C。
[0044] 所述步驟B)、C)沒有順序先后。
[004引本發明優選的，所述步驟C)高剪切分散后，還包括：
[0046] 將對徑基苯甲酸甲醋和對徑基苯甲酸丙醋用純水溶解并煮沸，與高剪切分散后的 體系混合。
[0047] 優選的，混合后，再加入甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑和著色劑中的任意一種或 多種，加水至全量，攬拌，混合均勻，0.45WI1微孔濾膜過濾，灌裝，即可得到所述阿普斯特口 服液。
[0048] 為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供的阿普斯特口服液及其制 備方法進行詳細描述。
[0049] 實施例1
[0050] 口服液處方組成：
[0051]
[0053] 制備工藝：
[0054] 將阿普斯特原料藥與聚乙二醇(PEG)混合均勻，超聲5min，備用。另取橫下基-β-環 糊精溶解于約600ml純化水，并加熱至50°C±5°C，保溫。向該溶液中緩慢加入之前配置的阿 普斯特混合液，同時使用高剪切乳化機(300化pm)分散溶解4小時。過濾，得到透明的阿普斯 特包合物水溶液。
[0055] 將對徑基苯甲酸甲醋、對徑基苯甲酸丙醋用少量純化水加熱溶解煮沸30分鐘，加 入到溶液上述溶液中。再加入Ξ氯薦糖、渡蘿香精，攬拌溶解。加水至1000ml，攬拌，藥液均 勻后取樣檢測，合格后過濾，分裝。
[0056] 實施例2
[0057] 口服液處方組成：
[005引
[0059] ~制備工藝:
' '
[0060] 將阿普斯特與醇性共溶劑，表面活性劑混合均勻，超聲5min，備用。其余工藝同實 施例1。
[0061] 實施例3
[0062] 口服液處方組成：
[0063]
[0064] 制備工藝同實施例2。
[0065] 比較例1
[0066] 口服液處方組成：
[0067]
[006引制備工藝：
[0069] 將阿普斯特原料藥與聚乙二醇(PEG)、吐溫-80混合均勻，超聲5min，備用。另取β- 環糊精分散于約600ml純化水，并加熱至50°C±5°C，保溫。其余工藝同實施例1。
[0070] 比較例2
[0071] 日服液處方組成：
[0072]
[0073] 制備工藝：
[0074] 將阿普斯特原料藥與聚乙二醇(PEG)、吐溫-80混合均勻，超聲5min，備用。另取徑 丙基-β-環糊精分散于約600ml純化水，并加熱至50°C±5°C，保溫。其余工藝同實施例1。
[007引 實施例4
[0076]穩定性試驗
[0077]將實施例1~3,比較例1~2制備的樣品，W及市售阿普斯特片劑，在4(TC條件下放 置，此性狀、含量、有關物質作為檢測指標，分別測定其0月、加速1月、2月、3月指標變化。試 驗結果如見表1:
[0078] 表1實施例4穩定性測試數據匯總
[0079]
[0080]
[0081]
[0082] 根據表1可W看出，本申請實施例1~3制備的阿普斯特口服液具有很好的穩定性， 且阿普斯特包合物溶解度較大。
[0083] 實施例5~13
[0084] 溶解度試驗
[0085] 按照表2配比，將阿普斯特與醇類溶劑、吐溫-80混合均勻，超聲5min，另取β-環糊 精或其衍生物溶解于約400ml純化水，并加熱至50°C±5°C，保溫。向該溶液中緩慢加入之前 配置的阿普斯特混合液，同時使用高剪切乳化機(300化pm)分散溶解4小時。過濾，用高效液 相色譜法測定阿普斯特水溶液的濃度。
[0086] 表2實施例5~13處方組成W及溶解度測定結果匯總
[0087]
[0088] 【含量測定】:按照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。
[0089] 色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（150mm X 4.6mm，加 m)，W〇. 2 %冰醋酸溶液為流動相A，W乙臘為流動相B，洗脫梯度程序見下表3;流 速為Iml/min;檢測波長為240nm。理論板數按阿普斯特峰計算應不低于10000,分離度符合 要求。
[0090] 表3實施例5~13洗脫梯度程序
[0091]
'[0092]測定方法:分別取實施例5~13樣品適量，精密稱定，加乙臘適量，超聲使溶解，并 稀釋制成每1ml中約含0.2mg的溶液，精密量取10μ1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿普 斯特對照品適量，同法測定，按外標法W峰面積計算，即得。結果見表2,表2是實施例5~13 處方組成W及溶解度測定結果匯總。
[0093] 由表2可W看出，加入橫下基-β-環糊精，阿普斯特在水中的溶解度增加最大，能夠 達到用藥要求。
[0094] 由上述實施例及比較例可知，本發明通過各組分及其用量的限定，制備的阿普斯 特口服液具有較高的水溶性，且穩定性不受影響。
[0095] W上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核屯、思想。應當指出，對 于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可W對本發明進行 若干改進和修飾，運些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種阿普斯特口服液，包括： 阿普斯特 0.05wt%~0.3wt%; 磺丁基-β-壞糊精 0.5wt%~20wt%; 醇類溶劑 1 wt%~30wt%; 表面活性劑 0~2wt%; 余量的水。2. 根據權利要求1所述的阿普斯特□服液，其特征在于，所述醇類溶劑為聚乙二醇、丙 二醇、丙三醇和乙醇中的任意一種或多種。3. 根據權利要求1所述的阿普斯特口服液，其特征在于，所述表面活性劑為十二烷基磺 酸鈉或吐溫-80。4. 根據權利要求1所述的阿普斯特口服液，其特征在于，還包括： 甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑和著色劑中的任意一種或多種。5. 根據權利要求4所述的阿普斯特口服液，其特征在于，所述甜味劑含量為0.0 lwt %~ 0.5wt% ;所述矯味劑含量為O.Olwt%~0· lwt% ;所述芳香劑含量為O.Olwt%~0· lwt% ; 所述防腐劑含量為〇 · 〇5wt %~0 · 25wt % ;所述著色劑含量為0 · 04wt %~0 · 06wt %。6. 根據權利要求4所述的阿普斯特口服液，其特征在于，所述防腐劑為對羥基苯甲酸甲 酯和對羥基苯甲酸丙酯。7. -種阿普斯特口服液的制備方法，包括： A) 將阿普斯特和表面活性劑在醇類溶劑中溶解，得到阿普斯特溶液； B) 將磺丁基-β_環糊精在熱水中攪拌溶解，得到磺丁基-β_環糊精溶液； C) 將步驟Α)得到的溶液和步驟Β)得到的溶液混合并高剪切分散，得到阿普斯特口服 液； 所述阿普斯特、表面活性劑、醇類溶劑、磺丁基-β-環糊精的質量比為(0.05~0.3):(0 ~2):(1~30):(0.5~20)。8. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述熱水的溫度為50°C ±5°C。9. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟C)高剪切分散后，還包括： 將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯用純水溶解并煮沸，與高剪切分散后的體系 混合。
【文檔編號】A61P17/06GK105919927SQ201510957709
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2015年12月18日
【發明人】王森弘, 余灝, 賀耘
【申請人】重慶兩江藥物研發中心有限公司