含微生物的組合物在增加丁酸、葉酸或煙酸的腸道生產和/或降低琥珀酸的腸道生產中的應用

含微生物的組合物在增加丁酸、葉酸或煙酸的腸道生產和/或降低琥珀酸的腸道生產中的應用
【專利摘要】本發明涉及使用含細菌的組合物來提高丁酸、葉酸或煙酸的腸道生產和/或降低琥珀酸的腸道生產。此外，本發明涉及使用所述組合物治療和/或預防腸道丁酸鹽依賴性和/或琥珀酸鹽依賴性的病理狀況。具體用于治療和/或預防腸道炎癥、腹瀉、潰瘍性結腸炎或腸道結腸病。CNCM I-157219950505
【專利說明】含微生物的組合物在増加丁酸、葉酸或煙酸的腸道生產和/或 降低琥珀酸的腸道生產中的應用
[0001] 本發明涉及使用含細菌的組合物從而提高丁酸、葉酸或煙酸的腸道生產和/或降 低琥珀酸的腸道生產。此外，本發明涉及使用所述組合物治療和/或預防腸道丁酸鹽依賴性 和/或琥珀酸鹽依賴性的病理狀況，具體用于治療和/或預防腸道炎癥、腹瀉、潰瘍性結腸炎 或腸道結腸病。
[0002] 腸道微生物群，舊稱腸道菌叢，是腸道中居住的與宿主身體共生的微生物總和，主 要由細菌組成。
[0003]腸道微生物群是一個高度復雜的生態系統，組成腸道的不同微生物之間的平衡是 確保身體健康的基礎，因為微生物群會顯著地調節宿主個體的腸道黏膜的發育和穩態。
[0004] 換言之，所述腸道微生物群相當于一個真實的器官。事實上，個體的腸道微生物群 的定性和/或定量變化，或所謂失調或微生物失調（虹8111；[(^01^81]1)，會導致腸道內穩態喪 失，由此會決定大量病理學的發病機理。
[0005] 為了治療腸道腹瀉的癥狀或在任何情況寫維持腸道微生物群的穩態，常攝取稱為 益生菌的物質，或者，按照FA0/WH0的定義，益生菌是一組〃活的微生物，當以適當的量給予 這些微生物時，能為宿主提供健康益處〃。類似地，副益生菌(paraprobiotics)對健康的有 效性也已得到證明；其被稱為"非活力微生物細胞(完整或破損)或原始細胞提取物，將其以 足夠量（口服或局部)給予時對宿主健康產生益處"（Taverniti和Guglielmetti ,2011)。
[0006] 很明顯微生物的有益活性會基于其組合物而變化，事實上常存在株系特異性活 性。
[0007] 基于上述考慮，仍需要確定微生物的可能的新型促進健康和/或治療的效果從而 開拓應用，尤其是益生菌或副益生菌中所具有的那些。
[0008] 例如，本領域仍特別需要鑒定能調控對身體特別有益和有治療性的腸道物質（如 丁酸、葉酸和煙酸)含量的微生物。
[0009] 丁酸是短鏈脂肪酸，其于生理學上在人類的結腸中通過微生物群對膳食纖維的發 酵而形成。
[0010] 丁酸是結腸細胞（colonocytes)的主要能量來源，并且因此是對人體非常重要的 營養物質。
[0011] 在腸道水平，丁酸行使各種重要的功能，例如：其刺激結腸細胞的更新和生理成 熟;其在維持黏膜完整性和修復腸道損傷過程中起關鍵作用；其刺激結腸中水和鈉的再吸 收;并且其對降低腸道PH、形成對致病菌的發展不利的環境均有貢獻。
[0012] 缺乏丁酸可導致人類的結腸炎。
[0013] 琥珀酸同樣是二羧基型的短鏈有機酸。考慮其具有潰瘍性并且可會黏膜造成嚴重 損傷。因此，琥珀酸(琥珀酸鹽)含量的增加對人體健康有害。
[0014] 葉酸(維生素 B9、或Μ或葉酸（folacin))是對全部群體來說都很重要的維生素，尤 其是50歲以上的成人和育齡女性，這是因為其介入(直接介入或在大多數情況中通過降低 高半胱氨酸的血漿水平介入)許多至關重要的過程例如DNA合成、修復和甲基化。
[0015] 缺乏葉酸可導致巨紅細胞性貧血，其可伴隨有白斑病和血小板減少癥、皮膚和黏 膜變質和胃腸道紊亂（吸收不良和腹瀉）。煙酸（或維生素 PP或維生素 B3)即尼克酸或煙堿， 其非常重要，因其是輔酶NAD和NADH的必要組分之一，它們的缺乏會導致糙皮病病理學。通 常，該病理學起始于胃腸道系統的問題，然后其伴隨有光敏性皮炎、具疲勞的精神紊亂、抑 郁和記憶紊亂。
[0016] 本發明響應上述的本領域需求，涉及包含微生物的組合物，所述微生物優選乳桿 菌(Lactobacillus)屬副干酪(paracasei)種的細菌，其能夠(直接和/或間接)增加對其進 行攝取的個體中丁酸、葉酸、煙酸和/或其鹽的腸道生產。
[0017]此外，發明人意外發現包含微生物(優選乳桿菌屬副干酪種的細菌)的組合物能夠 (直接和/或間接)降低琥珀酸和/或其鹽的腸道生產。因此，本發明組合物對治療和/或預防 腸道丁酸鹽依賴性和/或琥珀酸鹽依賴性的病理狀況尤其有效。
[0018] 本發明的其它益處將根據下文的詳細描述和實施例而更為顯見，然而，其僅僅起 說明而非限制作用。
[0019] 為了能夠更好地理解詳細說明，本發明附有圖1-4:
[0020]-圖1.1顯示統計學分析的結果，證明用本發明組合物處理之前和之后糞球菌 (Coprococcus)屬細菌群體的增加(A)，和用安慰劑處理之前和之后奠球菌屬細菌群體的減 少⑶；
[0021]-圖1.2顯示統計學分析的結果，證明用本發明組合物處理之前和之后布勞特氏菌 (Blautia)屬細菌群體的減少(A)，和用安慰劑處理之前和之后糞球菌屬細菌群體的增加 (B)；
[0022]-圖2.1顯示，在用本發明組合物處理之前和之后，糞球菌屬的細菌群的增加（深 灰)和布勞特氏菌屬的細菌群的減少(淺灰）；
[0023]-圖2.2顯示，用本發明組合物處理之前和之后(A)，糞球菌屬的細菌群的百分比增 加（深灰）和布勞特氏菌屬的細菌群的百分比減少（淺灰），以及用安慰劑處理之前和之后 (B)，糞球菌屬的細菌群的百分比減少（深灰）和布勞特氏菌屬的細菌群的百分比增加（淺 灰）；
[0024]-圖3顯示統計學分析的結果，用于證明用本發明組合物處理之前和之后煙酸代謝 的增加，和用安慰劑處理之前和之后煙酸代謝的減少；
[0025]-圖4顯示統計學分析的結果，用于證明用本發明組合物處理之前和之后，葉酸的 生物合成的增加，和相反地用安慰劑處理之前和之后沒有任何變化。
[0026] 本發明涉及含微生物(優選至少一種乳桿菌屬副干酪種的細菌）的組合物在增加 丁酸和/或其鹽、和/或葉酸和/或其鹽、和/或煙酸和/或其鹽的直接和/或間接腸道生產， 和/或降低琥珀酸和/或其鹽的直接和/或間接腸道生產中的用途。
[0027] 本文中，腸道生產表示任何腸道微生物在腸道的任何區域通過初級或次級代謝產 生的任何分子釋放到環境中。
[0028] 此外，本發明組合物還可用于減少致病微生物的腸道增殖、和/或用于提升腸道黏 膜的完整性、和/或促進腸道損傷的修復過程，優選通過增加丁酸和/或其鹽的直接和/或間 接腸道生產和/或通過降低琥珀酸和/或其鹽的直接和/或間接腸道生產發揮上述作用。
[0029] 對本發明組合物特別敏感的一些致病微生物例如腸出血性大腸桿菌 (Escherichia coli)、單核細胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)、艱難梭狀芽胞 桿菌（Clostridium difficile)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和沙門氏菌 (Salmonella spp.)〇
[0030] 本發明的上述用途針對健康個體或有病理學腸道癥狀的個體。具體地，在健康個 體的情況中，本發明組合物在攝取后的個體中產生維持微生物群的穩態的作用和/或預防 其改變的作用，并因此其可稱為益生菌組合物(或益生菌）。
[0031] 本發明的其他方面涉及組合物的醫藥用途，所述組合物包含微生物，優選至少一 種乳桿菌屬副干酪種的細菌，用于治療和/或預防腸道丁酸鹽-依賴性和/或琥珀酸鹽-依賴 性病理狀況。
[0032] 本文中，腸道丁酸鹽-依賴性和/或琥珀酸鹽-依賴性病理狀況表示對用丁酸和/或 其鹽治療和/或用琥珀酸和/或其鹽治療敏感的病理狀況。示例性的病理為：腹瀉、腸道炎 癥、潰瘍性結腸炎、胃萎縮、腸憩室、狹窄、阻塞和糖尿病神經病變。
[0033] 本發明的優選實施方式中，組合物包含副干酪乳桿菌DG細菌株系。細菌菌株副干 酪乳桿菌DG由S0FAR S.p.A.于05/05/1995在巴黎的巴斯德研究所的國家微生物保藏中心 (CNCM)保藏，保藏號為CNCM 1 - 1572。最初，保藏菌株的名稱為干酪乳桿菌DG干酪亞種 (Lactobacillus casei DG sub.casei)。
[0034] 本發明的其他實施方式中，丁酸和/或其鹽、和/或葉酸和/或其鹽、和/或煙酸和/ 或其鹽的所述直接和/或間接腸道生產增加和/或琥珀酸的所述直接和/或間接腸道生產降 低歸因于腸道微生物群，優選歸因于糞球菌屬和/或布勞特氏菌屬的細菌。
[0035] 本發明的優選實施方式中，丁酸和/或其鹽的所述直接和/或間接腸道生產增加歸 因于糞球菌屬的細菌，和/或琥珀酸的所述直接和/或間接腸道生產降低歸因于布勞特氏菌 屬的細菌。
[0036] 因此，包含微生物(優選至少一種乳桿菌屬副干酪種的細菌，更優選副干酪乳桿菌 DG細菌株系）的組合物可用于改良腸道微生物群中糞球菌屬和/或布勞特氏菌屬的細菌群 的密度，優選從而誘導糞球菌屬細菌群的增加和/或布勞特氏菌屬細菌群的降低。換句話 說，攝入本發明組合物改良腸道微生物群中糞球菌屬和/或布勞特氏菌屬細菌的含量。具體 地，給予所述組合物后糞球菌屬細菌增加和/或布勞特氏菌屬細菌降低。
[0037] 本文所用組合物包含所述微生物，優選所述至少一種乳桿菌屬副干酪種的細菌， 其為活的或死的形式，作為裂解物或提取物。
[0038] 在本發明的一個實施方式中，所述組合物包含約150億至300億個集落形成單位 (CFU)的細菌，優選200至250億個CFU的細菌。
[0039] 優選所述組合物配置為口服給予。具體而言，所述組合物以固體形式配制，優選丸 劑、膠囊劑、片劑、粒狀粉末、硬膠囊、水溶性顆粒、囊劑或粒料。
[0040] 或者，本發明的組合物被配制為液體形式，例如糖漿或飲品，或者被添加至食物， 例如酸奶、乳酪，或果汁。
[0041] 或者，本發明的組合物以能夠發揮局部作用的形式配制，例如，灌腸劑。
[0042] 在本發明的另一個實施方式中，所述組合物還包含一般經許可用于生產益生菌 和/或藥物產品的賦形劑。
[0043] 在本發明的另一個實施方式中，本發明的組合物可富含維生素、微量元素例如鋅 和硒，酶，益生元物質，例如，低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、菊粉，瓜爾豆膠或其組合。 為了本發明的用途，所述組合物優選一天攝取一次，更優選醒來后攝取。
[0044] 或者，其可在晚間攝取，優選晚餐后。 實施例
[0045] 處理
[0046] 對健康個體進行隨機、雙盲、安慰劑-對照的交叉飲食干預研究。
[0047] 志愿者按照如下標準征募：
[0048]-入選標準:健康男性和女性，年齡在18和55歲之間，簽署知情同意書；
[0049] -排除標準:在首次檢測之前一個月內有過抗生素處理;在首次檢測之前2個月內 有病毒或細菌性腸炎事件;在首次檢測前5年內有胃潰瘍或十二指腸潰瘍;妊娠或哺乳期； 近期或疑似酒精中毒或藥物攝取(吸毒)事件;與該研究方案不相容的其它狀況。
[0050] 該益生飲食干預根據交叉設計進行，如下表1所示。
[0053]在預登記階段(4周），志愿者遵循其常規飲食，不消耗益生發酵的乳品（因此允許 傳統酸奶）、益生飲食補充劑，或益生元飲食補充劑。
[0054]在預登記階段末期，每天隨機給予志愿者益生菌或安慰劑的一種膠囊，持續4周。 [0055] 舉例而言，采用Enterolactis Plus作為待給予的益生菌;其由包含240億CFU(集 落形成單位)的副干酪乳桿菌DG菌株的420mg膠囊組成。
[0056] 包含安慰劑的膠囊在外觀上與包含益生菌的那些相同，其明確地缺乏益生菌。 [0057]所述活性物質（即益生菌)的味道和顏色與安慰劑相同。
[0058]該產品在早晨于早餐前至少十分鐘空腹攝取，若忘記，則在夜間就寢之前且在任 何情況下需于最后一餐之后至少兩個小時攝取。
[0059]在第一個四周處理之后，志愿者經歷四周清洗期，與預登記階段相同。
[0000] 在清洗期終末，志愿者按照上述交叉設計每天攝取Enterolactis Plus或安慰劑 的一種膠囊，持續四周。
[0061 ]總之，該研究涉及4個階段，其各自持續4周：
[0062] ?預招募階段:所述個體既不經歷A處理，也不經歷B處理。
[0063] 處理1:所述個體經歷A處理或B處理。
[0064] ?清洗:所述個體既不經歷A處理，也不經歷B處理
[0065] 處理2:所述個體經歷B處理或A處理。處理A和B可為本發明組合物，具體示例中為 Enterolactis plus或安慰劑。處理開始時，不知曉個體攝入的是何物，僅在處理終末期知 曉攝取順序(解除雙盲）。
[0066]檢測和樣品收集。
[0067] 初始時，指示各志愿者遵循整個過程，這包括與每位志愿者的總計5次會晤。
[0068] 在第一次會晤期間，獲得知情同意書以及志愿者的個人數據。并且，告知志愿者所 述研究將如何開展的總體信息，并且指示志愿者在預登記的后續4周的飲食上的變化(禁止 消耗先前指定的產品）。4周后，志愿者攜帶糞便樣品(T0樣品）前來進行第二次會晤，所述糞 便樣品在先前24小時時程之內收集于第一次會晤交于的特定容器中。
[0069]為了確保最優保存，將糞便樣品貯存在室溫，并在24小時之內遞送至實驗室。
[0070]此外，在第二次會晤過程中，給予志愿者所述益生產品（或安慰劑），以供在接下來 的4周期間攝取。
[0071 ]并且，指示志愿者如何攝取所述產品。
[0072] 在攝取所述產品（或安慰劑）的這4周末期，志愿者攜帶另一份糞便樣品（T1樣品） 前來進行第三次會晤，所述糞便樣品在之前24小時之內收集。
[0073] 在第三次會面過程中，志愿者就源自消耗所述產品的可能效果(積極和不希望的） 完成問卷。
[0074]然后，指示志愿者有關接下來4周的操作，在這期間他或她依然不攝取先前所述的 產品。
[0075] 在這4周末期，志愿者攜帶糞便樣品（T2樣品）前來進行第四次會面，并且給予其所 述益生產品(或安慰劑）以供在接下來4周期間攝取。
[0076] 最后，在攝取所述產品（或安慰劑)4周后，志愿者前來進行第五次會面以遞交最后 一份糞便樣品(T3樣品）。
[0077] 在這最后一次會面過程中，志愿者完成與第三次會面中接收到的問卷類似的問 卷。
[0078] 在分析微生物群之前，收集的全部糞便樣品在-20°C貯存不超過7天。
[0079]糞便微生物群的分析
[0080]通過分析編碼16S rRNA細菌核糖體亞基的基因的部分的核苷酸序列來評價糞便 微生物群。更具體地，采用宏基因組學(metagenomic)策略;簡言之，其由如下步驟組成： [0081] 1.從糞便樣品提取宏基因組學DNA，并對其定量和標準化；
[0082] 2.通過PCR擴增編碼16S rRNA的細菌基因的V3高變區；
[0083] 3.對PCR產物定量；
[0084] 4.對擴增的產物測序；
[0085] 5.對序列進行生物信息學分析。
[0086] 步驟1和3的操作是本領域熟知的技術，因此，其采用本領域中常用的方案進行。例 如，實驗室手冊中描述的方法，例如見述于Sambrook等.2001或Ausubel等.1994。擴增16S核 糖體RNA基因的V3區域的步驟2通過稱為PCR的DNA擴增技術進行，采用？仰1^ 〇_1]11丨5'-CCTACGGGRSGCAGCAG-3，（SEQ ID N0:1)和Probio_Rev 5，-ATTACCGCGGCTGCT-3，（SEQ ID NO: 2)作為寡核苷酸（引物）。
[0087] 具體而言，SEQ ID N0:1和2引物對擴增16S rRNA基因的V3區域。
[0088] 步驟4可采用本領域已知的用于該目的的技術進行，例如基于桑格測序法、焦磷酸 測序法或離子激流融合引物測序法的技術，其根據Milani等.（2013)的學術論文的材料與 方法部分描述的方案用于本發明的特定實施例中。
[0089] 在離子激流技術的情況中，引物以如下方式設計并合成，以在5'端包括用于該特 定DNA測序技術中的兩個銜接子序列之一。在該情況中，所述銜接子序列是SEQ ID NO: 1和 2〇
[0090] 進行PCR的條件如下：
[0091] · 95Γ，5分鐘；
[0092] · 94°C，30秒；55°C，30秒；和72°C，90秒;進行35個循環；
[0093] ·72Γ，10 分鐘。
[0094] 在PCR結束時，通過電泳來檢驗擴增物的完整性。
[0095] 本方法的步驟5是表征微生物群落所需，可用大量先前已知用于該目的的技術進 行。更具體地，利用：分級聚類、分類分析和采用熱圖構建系統樹，按照Milani等.（2013)的 學術論文的材料與方法部分中描述的方案；更具體地，序列數據的分析采用QIIME軟件進 行。
[0096]數據的統計學分析
[0097]所述統計學分析采用STATISTICA軟件(史丹索特公司（StatSoft Inc.)，美國俄克 拉菏馬州塔爾薩)進行。
[0098]為了揭示顯著差異，數據采用參數(多變量和單變量重復測試AN0VA)和非參數(沃 爾德-沃爾福威茨與曼-惠特尼)統計學方法分析。
[00"]數據集的正態性(AN0VA的重要假設)通過夏皮洛-威爾克（Shapiro-Wilk)和柯莫 果夫-斯米爾諾夫(Ko lmogorov-Smirnov)檢驗評價。
[0100] 處理的結果
[0101] 該研究由總計22位個體(11位女性和11位男性)完成。
[0102] 初始時登記了33位個體，但其中11位因下述原因在早期退出了 ：攝入抗生素（4)， 拒絕繼續該研究（1)，頻發腹瀉（1)，在該研究期間攝入其它益生菌(3)，飲食習慣大幅變化 (1)，和，伴有穿插腹瀉的季節性流感(1)。
[0103] 在總結研究并完成兩次處理的結果分析之后，揭示雙盲結果，并且觀察到:A處理 是包含副干酪乳桿菌DG的活性處理;B處理是外表與活性處理相同的安慰劑，但缺乏乳桿 菌。
[0104] 當分析獲自該研究的數據時，就分類學而言，觀察到該研究參與者的腸道微生物 群的高穩定性。
[0105] 事實上，發現：
[0106] a)15種鑒定的細菌中的兩種細菌分離物，即，擬桿菌(Bacteroidetes)和厚壁菌 (Firmicutes)，占超過9〇%的序列；
[0107] b)131種鑒定的家族中的11種占超過90%的序列；和
[0108] c)262種鑒定的屬中的20個屬占超過90%的序列。
[0109]此外，該研究證實，處于較低分類水平（即，處于家族和屬水平）的人類腸道微生物 群在個體彼此之間高度可變。
[0110]因此，實驗證據顯示，對健康群體進行交叉干預試驗的必要性，以防止顯著的個體 間變異性會隱藏益生菌處理的可能作用或導致統計學假陽性。當評價由兩種處理誘導的腸 道微生物群的變化時，僅在接受副干酪乳桿菌DG處理(活性處理）的組中出現了以屬為單元 的統計學顯著差異。更具體地，觀察到糞球菌屬的增加。事實上，由圖1.1、2.1和2.2可見，在 用副干酪乳桿菌DG處理之前和之后，觀察到糞球菌的統計學顯著增加。相反，在接受安慰劑 處理的組中觀察到中度減少。
[0111]此外，用副干酪乳桿菌DG處理之后，觀察到布勞特氏菌屬的細菌的統計學顯著減 少。相反，在接受安慰劑處理的組中觀察到其輕微增加(圖1.2、2.1和2.2)。
[0112] 糞球菌是腸道水平的主要丁酸鹽生成者之一。
[0113] 丁酸鹽是腸道水平的基礎化合物，因為，一方面，其有助于恢復腸道粘膜的功能完 整性并隨時間進展維持該狀況，而在另一方面，其具有重要的抗炎作用，以至于其被用作腸 道結腸病(例如慢性炎性腸道疾病)的飲食處理的佐劑。
[0114] 此外，其基因組的分析揭示，這些細菌能夠利用琥珀酸鹽作為發酵底物。
[0115] 以該信息為基礎，考慮到布勞特氏菌屬的成員產生乙酸鹽和琥珀酸鹽作為葡萄糖 發酵的主要終產物。
[0116] 考慮琥珀酸鹽是產生潰瘍的因素，因此，能夠使患有潰瘍性結腸炎的個體狀況惡 化，因為其在上述疾病的活躍期間很可能造成粘膜損傷。
[0117] 因此，在采用益生菌處理之后，在該情況中，在給予副干酪乳桿菌DG之后，觀察到 屬于糞球菌屬的細菌的增加，以及進而的，腸道丁酸鹽濃度的增加。
[0118] 同時，觀察到可能造成患有潰瘍性結腸炎的個體的粘膜損傷的琥珀酸鹽的濃度直 接下降，因為在用益生菌處理之后(在本文中為給予了副干酪乳桿菌DG之后）屬于布勞特氏 菌屬的細菌間接地有所減少，這是因為增加的糞球菌群還能夠通過以琥珀酸鹽作為其發酵 加工的底物而降低琥珀酸鹽濃度。
[0119]因此，在用益生菌處理之后，在具體實施例中為給予副干酪乳桿菌DG之后，個體糞 便中的丁酸濃度增加，同時其它有機酸(例如琥珀酸)減少。
[0120]最后，在以基于細菌基因組的認知進行宏基因組學的虛擬重建為目的的生物信息 學分析中，采用與奠便微生物群的組成相關的數據(Okuda S，Tsuchiya Y，Kiriyama C， Itoh M，Morisaki H."16S rRNA基因序列的虛擬宏基因組重建（Virtual metagenome reconstruction from 16S rRNA gene sequences)''.Nat Commun.2012;3:1203);換言之， 其以電腦模擬方式建立存在何種可能的基因和給定微生物群的豐度如何。該分析使得檢驗 供于葉酸的合成和煙酸的代謝（圖3和4)的編碼基因的推定增加成為可能。這兩種分子是對 于人宿主而言重要的維生素（分別稱為維生素 B9和B3)。具體而言，維生素 B9代表首要的營 養因子，缺乏它(尤其是在特殊生理狀況，例如妊娠中）會導致嚴重的健康后果。因此，采用 本研究所用益生菌進行處理能夠促進腸道微生物群生成葉酸(維生素 B9)的能力，這對人類 宿主具有后續營養益處。
【主權項】
1. 含乳桿菌(Lactobacillus)屬副干酪(paracasei)種的至少一種細菌的組合物在增 加丁酸和/或其鹽、和/或葉酸和/或其鹽、和/或煙酸和/或其鹽的直接和/或間接腸道生產 和/或降低琥珀酸和/或其鹽的直接和/或間接腸道生產中的用途。2. 如權利要求1所述的用途，所述用途用于通過丁酸和/或其鹽的所述直接和/或間接 腸道生產的增加和/或通過琥珀酸和/或其鹽的所述直接和/或間接腸道生產的降低，減少 致病微生物的腸道增殖、和/或用于提升腸道黏膜的完整性、和/或促進腸道損傷的修復過 程。3. -種組合物，所述組合物包含乳桿菌屬副干酪種的至少一種細菌，用于治療和/或預 防腸道丁酸鹽-和/或琥珀酸鹽-依賴性病理狀況。4. 如權利要求3所述的組合物，其中所述腸道病理狀況選自：腹瀉、腸道炎癥、潰瘍性結 腸炎、胃萎縮、腸憩室、狹窄、阻塞和糖尿病神經病變。5. 如權利要求1或2所述的用途或權利要求3或4所述的組合物，其中所述乳桿菌是副干 酪乳桿菌DG株。6. 如權利要求1、2和5中任一項所述的用途，其中丁酸和/或其鹽、和/或葉酸和/或其 鹽、和/或煙酸和/或其鹽的所述直接和/或間接腸道生產的增加和/或琥珀酸的所述直接 和/或間接腸道生產的降低歸因于腸道微生物群，優選歸因于糞球菌屬和/或布勞特氏菌屬 的細菌。7. 如權利要求1、2、5和6中任一項所述的用途，其中丁酸和/或其鹽的所述直接和/或間 接腸道生產的增加歸因于糞球菌屬的細菌，和/或琥珀酸的所述直接和/或間接腸道生產的 降低歸因于布勞特氏菌屬的細菌。8. 如權利要求1、2、5-7中任一項所述的用途或權利要求3或4所述的組合物，其中所述 乳桿菌屬副干酪種的至少一種細菌為活細菌或死細菌、或細菌裂解物或提取物。9. 如權利要求1、2、5-8中任一項所述的用途或權利要求3、4、8中任一項所述的組合物， 其中所述組合物用于口服給予，優選為下述形式:丸劑、膠囊劑、片劑、粒狀粉末、硬膠囊、水 溶性顆粒、囊劑或粒料。10. 如權利要求1、2、5-9中任一項所述的用途或權利要求3、4、8、9中任一項所述的組合 物，其中所述組合物還含有益生元活性的膳食纖維，優選F0S、菊粉、瓜爾豆膠，或者含有其 他物質如維生素、微量元素和/或酶。
【文檔編號】A61P1/00GK105916513SQ201480049296
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2014年9月5日
【發明人】A·比費, R·羅西, W·斐奧, S·D·古列爾梅蒂
【申請人】索發股份公司