可吸入藥物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種干粉吸入器，它包括：儲存器，該儲存器容納干粉配方；用于從該儲存器供給計量劑量藥物的裝置；旋風解凝聚器，用于破碎干粉藥物的凝聚體；以及傳送通道，用于引導由吸入引起的空氣流通過嘴件，該傳送通道延伸至計量劑量的藥物；其中，配方包括：可吸入β2?激動劑，該可吸入β2?激動劑具有d10<1μm，d50＝1?3μm，d90＝3.5?6μm和NLT99％<10μm的顆粒尺寸分布；以及乳糖載體。
【專利說明】
可吸入藥物
技術領域
[0001 ]本發明涉及可吸入藥物，特別是可吸入02-激動劑，例如福莫特羅(formoterol)。
【背景技術】
[0002] 可吸入β2腎上腺素受體激動劑(通常簡稱為β2-激動劑)廣泛用于治療呼吸系統疾 病，特別是哮喘和C0H)。它們通常分成短效β 2-激動劑(SABA)和長效β2-激動劑(LABA)。SABA 的示例包括沙丁胺醇（salbutamol)、左旋沙丁胺醇（1 evosalbutamo 1)、特布他林 (terbutaline)、R比布特羅（pirbuterol)、異丙喹喘寧（procaterol)、克倫特羅 (clenbuterol)、奧西那林（metaproterenol)、非諾特羅（fenoterol)、比托特羅 (bitolterol)、利托君(ritodrine)和異丙腎上腺素。LABS的示例包括福莫特羅、沙美特羅 (salmeterol )、班布特羅（bambuterol )、諱達特羅（indacaterol )和卡莫特羅 (carmoterol)。很多用作制藥可接受的鹽。特別感興趣的示例是富馬酸福莫特羅。
[0003] 可吸入β2-激動劑通常使用干粉吸入器(DPI)、增壓計量劑量吸入器(pMDI)或霧化 器來給藥。在這些方法中，活性組分必須成顆粒形式，該顆粒足夠小，以便通過嘴吸入肺中。 在很多情況下，活性組分在配藥之前微粉化。這在活性組分并不處于溶液中時很重要。可吸 入β 2_激動劑的顆粒尺寸通常在1-5微米的范圍內（總氣體動力學中位數直徑）。
[0004] 可吸入β2_激動劑通過作用在呼吸道中的β2_腎上腺素受體上來治療呼吸系統疾 病。不過，這些受體也特別位于心臟和血管中，β 2_激動劑的給藥大量記錄為導致不利的心 臟副作用。據認為這些不利事件是在β2_激動劑進入血流時發生。β 2_激動劑進入血流中的共 同機理是，一些太大以至于不能吸入的顆粒沉積在喉部，并由患者吞咽。本領域中需要可吸 入β 2_激動劑的配方，該配方提供了所需的治療效果，同時使心臟副作用最小。
[0005] 這種需要擴大為組合產品。組合產品在本領域中很好地建立，并已知為提高患者 的便利性和順應性。一個示例是可吸入β2_激動劑和可吸入皮質類固醇的組合，例如富馬酸 福莫特羅和布地奈徳(budesonide)。組合產品的缺點是減少了對各活性組分的劑量的控 制。對于吸入的皮質類固醇，這并不是嚴重的問題，因為吸入的類固醇的治療窗口很寬。也 就是，患者很難超過吸入皮質類固醇的推薦每日攝入量。不過，β 2-激動劑更成為問題，因為 治療窗口較窄，且如前所述，β2_激動劑與嚴重的不利作用相關聯，包括心臟副作用。
【發明內容】
[0006] 因此，本發明提供了一種干粉吸入器，它包括：
[0007] 儲存器，該儲存器容納干粉配方；以及用于從該儲存器傳送計量劑量藥物的裝置；
[0008] 旋風解凝聚器，用于破碎干粉藥物的凝聚體；以及
[0009] 傳送通道，用于引導由吸入引起的空氣流通過嘴件，該傳送通道延伸至計量劑量 藥物；
[0010] 其中，配方包括:可吸入激動劑，該可吸入激動劑具有dl0〈lym，d50 = l-3ym， d90 = 3.5-6μπι和NLT99 %〈 1 Ομπι的顆粒尺寸分布；以及乳糖載體。
[0011] 這種DPI和配方的組合令人驚訝地表現出減少系統暴露，從而導致減小副作用。
【附圖說明】
[0012] 下面將參考附圖介紹本發明，附圖中：
[0013] 圖1表示了適合用于本發明的噴射磨機；
[0014]圖2是根據優選實施例的干粉吸入器的第一側向等距視圖；
[0015] 圖3是圖2的吸入器的第二側向分解等距視圖；
[0016] 圖4是圖2的吸入器的主組件的第二側向等距視圖；
[0017] 圖5是圖2的吸入器的主組件的第二側向等距視圖，表示了輒狀物已除去；
[0018]圖6是圖2的吸入器的主組件的第一側向分解等距視圖；
[0019]圖7是圖2的吸入器的藥物杯的分解放大等距視圖；
[0020]圖8是圖2的吸入器的料斗和解凝聚器的第一側向分解等距視圖；
[0021]圖9是圖2的吸入器的料斗和解凝聚器的旋渦腔室頂板的第二側向分解等距視圖； [0022]圖10是圖2的吸入器的機殼、凸輪和嘴件蓋的第一側向分解等距視圖；
[0023]圖11是圖2的吸入器的一個凸輪的放大側視等距視圖；
[0024]圖12是圖2的吸入器的輒狀物的第二側向等距視圖；
[0025]圖13是圖2的吸入器的輒狀物的第一側向等距視圖，表示了輒狀物的棘齒和推桿； [0026]圖14是表示藥物杯的凸臺響應圖2的吸入器的輒狀物的棘齒和推桿的縱向運動而 側向運動的示意圖；
[0027]圖15是圖2的吸入器的劑量計數器的放大等距視圖；
[0028]圖16是圖2的吸入器的劑量計數器的分解放大等距視圖；以及
[0029]圖17是圖2的吸入器的一部分的局部剖放大等距視圖，表示了藥物通過吸入器來 吸入；
[0030] 圖18是根據本發明的解凝聚器的分解等距視圖；
[0031] 圖19是圖18的解凝聚器的側視圖；
[0032]圖20是圖18的解凝聚器的俯視圖；
[0033]圖21是圖18的解凝聚器的仰視圖；
[0034]圖22是圖18的解凝聚器沿圖19的線5'-5'的剖視圖；
[0035]圖23是圖18的解凝聚器沿圖20的線6'-6'的剖視圖；
[0036]圖24表示了使用激光測量的兩批次富馬酸福莫特羅的顆粒尺寸，該富馬酸福莫特 羅通過干顆粒分散來散開；以及
[0037]圖25表示了對于兩批次的福莫特羅在一段時間中的平均福莫特羅集中。
【具體實施方式】
[0038]本發明基于提供有效計量的DPI和與β2_激動劑配方組合的旋風解凝聚器，該β2_激 動劑配方有較窄的確定顆粒尺寸分布。特別是，d90值緊密控制成提供比通常粉末更粗的顆 粒，且令人驚訝地發現這樣的粉末降低了系統對于β 2-激動劑的暴露，因此使心臟副作用最 小。
[0039]優選是，可吸入β2_激動劑從以下組選擇:沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡 布特羅、異丙喹喘寧、克倫特羅、奧西那林、非諾特羅、比托特羅、利托君、異丙腎上腺素、福 莫特羅、沙美特羅、班布特羅、茚達特羅、卡莫特羅、或者它們的制藥可接受的鹽。該列表包 括SABA和LABA(如前面定義）。特別感興趣的示例是富馬酸福莫特羅，例如富馬酸福莫特羅 二水合物。
[0040] 可吸入β2-激動劑可以通過噴射磨制來制備。方法包括以下步驟:提供成顆粒形式 的β2_激動劑;噴射磨制該β 2_激動劑；以及收集形成的微粉化的粉末。
[0041] 首先，激動劑提供為顆粒形式。顆粒形式的β2-激動劑廣泛用于磨制處理中。β2-激動劑的顆粒足夠硬，以便在磨制處理中破裂。成顆粒形式的可吸入β 2-激動劑優選是具有 >0.5GPa的楊氏模量，更優選是>lGPa，更優選是>5GPa，最優選是>10GPa。楊氏模量可以通過 納米壓痕(nanoindentation)來確定，例如使用原子力顯微鏡(AFM)。
[0042] 粉末優選是通過噴射磨制來制備。如圖1中所示，噴射磨機1使用較淺的圓柱形研 磨腔室2,高壓氣體通過歧管4而從可互換的噴嘴3進入至該圓柱形研磨腔室2中，該噴嘴3環 繞腔室2的周邊規則間隔開。氣體在固定壓力下成高能射流的形式進入研磨腔室。射流的軸 線與假想圓相切，該假想圓具有在腔室的外壁和氣體出口孔之間的半徑，該半徑是要磨制 的產品和目標顆粒尺寸的函數。因此，流體射流產生高速漩渦5,要微粉化的材料利用供給 氣體7而從供給漏斗6引入該高速漩渦5中。腔室2可以襯有襯套8。射流磨制通常在以下條件 下進行:供給壓力為8.0-10巴；研磨壓力為4.0-6.0巴，供給速度為1.8-2.2此/1 1。磨制的粉 末通過出口 9而排出。這些條件特別調整適合提供適用于本發明的β2-激動劑。較高的供給 速度使得來自研磨的能量分布在更大量的顆粒上，從而限制尺寸減小效果。
[0043] 形成的粉末被收集，并成適合吸入的形式。
[0044] 形成的β2_激動劑粉末具有以下顆粒尺寸分布:dl0〈lym，d50= l-3ym，d90 = 3.5-6 μπι，以及NLT 99 %〈 1 Ομπι。優選是，β2_激動劑粉末具有以下顆粒尺寸分布:d 10 = 0.4-0.6μπι， d50 = 1.5-2.5μπι，以及d90 = 3.6-5. Ιμπι。最優選地，其具有下述顆粒尺寸分布:(110 = 0.46-0.53μπι，d50 = 1.68-1.92μπι以及d90 = 3.68-5.07μπι。這些顆粒尺寸分布最優選地應用于β2_ 激動劑，富馬酸福莫特羅。
[0045] β2-激動劑粉末的顆粒尺寸通過激光衍射而作為例如在空氣中的干分散體來測 量，例如通過裝備有R0D0S分散器的SympatecHELOS/BF。
[0046] 本發明的配方利用DPI來給藥。載體是乳糖。乳糖載體優選是具有以下顆粒尺寸分 布：(110 = 20-65以111，(150 = 80-12(^111，(190 = 130-18(^111，以及〈1(^111=〈10%。優選是，乳糖的顆 粒尺寸分布是(110 = 20-65以111，(150 = 80-12(^111，(190 = 130-18(^111，以及〈1(^111 =〈6%。乳糖優 選是乳糖單水合物(α-乳糖單水合物），并可以通過標準技術來制備，例如篩選。乳糖的顆粒 尺寸分布可以使用上面所述的技術通過激光衍射而作為干分散體來測量。
[0047] 配方還可以包括一個或多個附加的可吸入活性組分，優選是皮質類固醇，例如布 地奈徳、二丙酸倍氯米松或氟替卡松。特別優選的組合是富馬酸福莫特羅和布地奈德。 [0048]優選是，皮質類固醇的基本全部顆粒的尺寸都小于10Μ1。這將保證顆粒有效夾帶 在空氣流中，并沉積在下部肺中，該下部肺是作用部位。優選是，皮質類固醇的顆粒尺寸分 布是 dl0〈lym，d50 =〈5ym，d90 =〈10ym，W&NLT99%〈10ym。
[0049] β2-激動劑的傳送劑量（"標簽"量，即實際傳送給患者的量)將取決于β2-激動劑的 性質。例如，優選是，富馬酸福莫特羅(作為基礎）的傳送量為每次促動l_20yg，且特殊示例 為每次促動4.5和9yg。劑量基于存在的福莫特羅的量(即，該量在并不包括有助于平衡離子 的質量的情況下來計算）。布地奈德的傳送劑量優選是每次促動50-500yg，特殊示例是每次 促動80、160和320yg。布地奈德/福莫特羅的特別優選傳送劑量(單位為yg)為80/4.5、160/ 4.5和320/9。
[0050] 活性劑的傳送劑量使用以下方法按照USP〈601 >來測量。真空栗(MSP HCP-5)與調 節器（Copley TPK 2000)連接，該調節器用于調節在DUSA取樣管（單位劑量取樣裝置， Copley)中的所需壓力降P1。吸入器插入嘴件適配器中，從而保證氣密密封。P1調節至 4.0即&(3.95-4.04即 &)的壓力降，用于試樣測試。在吸入器驅動后，01^4取出，濾紙借助于 移液吸管而向內推動。使用已知量的溶劑（乙腈：甲醇：水(40:40:20))，嘴件適配器被沖洗 于DUSA中。搖動DUSA以便完全溶解試樣。試樣溶液的一部分轉移至5mL注射器中，該注射器 裝備有Acrodisc PSF 0.45μπι過濾器。來自過濾器的前幾滴丟棄，且過濾的溶液轉移至UPLC 小瓶中。然后，使用標準UPLC技術來確定傳送至DUSA中的活性劑的量。吸入器的傳送劑量在 吸入器壽命的開始、中間和結束時采集，通常在三個不同日。
[0051] 本發明還提供了一種干粉吸入器，它包括如這里所述的配方。在本領域中已知多 種類型的DPI。在本發明的優選實施例中，干粉吸入器包括以下特征。
[0052]優選的吸入器包括:容納干粉藥物的儲存器和用于從儲存器傳送計量劑量藥物的 裝置;旋風解凝聚器，用于破碎干粉藥物的凝聚體；以及傳送通道，用于引導吸入引起的空 氣流通過嘴件，傳送通道延伸至計量劑量藥物。
[0053]在優選形式中解凝聚器包括：
[0054]內壁，該內壁確定了旋流腔室，該旋流腔室沿軸線從第一端延伸至第二端；
[0055] 干粉供給口，該干粉供給口在旋流腔室的第一端中，用于提供在吸入器的傳送通 道和旋流腔室的第一端之間的流體連通；
[0056] 至少一個進口孔，該進口孔在旋流腔室的內壁中并靠近旋流腔室的第一端，該進 口孔提供在解凝聚器外部的區域和旋流腔室的第一端之間的流體連通；
[0057]出口孔，該出口孔提供在旋流腔室的第二端和解凝聚器外部的區域之間的流體連 通；以及
[0058] 葉片，該葉片在旋流腔室的第一端處，至少局部從腔室的軸線徑向向外延伸，各葉 片有斜表面，該斜表面至少部分面對橫過軸線的方向；因此，在出口孔處的、呼吸引起的低 壓使得空氣通過干粉供給口和進口孔而流入旋流腔室中。
[0059] 在還一優選實施例中，儲存器是包括分配口的密封儲存器，且吸入器還包括：
[0060] 槽道，該槽道與分配口連通，并包括壓力釋放口；
[0061] 導管，該導管提供在密封儲存器的內部和槽道的壓力釋放口之間的流體連通；以 及
[0062] 杯組件，該杯組件可運動地接收于槽道中，并包括：凹口，該凹口用于在與分配口 對齊時接收藥物;第一密封表面，該第一密封表面用于在凹口并不與分配口對齊時密封分 配口；以及第二密封表面，該第二密封表面用于在凹口與分配口對齊時密封壓力釋放口，并 當凹口并不與分配口對齊時不密封該壓力釋放口。
[0063] 劑量計量系統包括:杯，該杯接收于槽道中，該杯可在分配器口和傳送通道之間運 動;杯彈簧，該杯彈簧將杯偏壓向分配器口和通道中的一個；以及輒狀物，該輒狀物可在至 少兩個位置之間運動。輒狀物包括棘齒，該棘齒在輒狀物處于其中一個位置時與杯接合和 防止該杯運動，并當輒狀物處于另一位置時允許杯運動。
[0064] 吸入器包括旋風解凝聚器，用于破碎活性組分和載體的凝聚體。這在粉末由患者 吸入之前進行。解凝聚器包括：內壁，該內壁確定了旋流腔室，該旋流腔室沿軸線從第一端 延伸至第二端;干粉供給口；進口孔；以及出口孔。
[0065] 供給口在旋流腔室的第一端中，用于提供在吸入器的干粉傳送通道和旋流腔室的 第一端之間的流體連通。進口孔處于旋流腔室的內壁中并靠近旋流腔室的第一端，且提供 在解凝聚器外部的區域和旋流腔室之間的流體連通。出口孔提供在旋流腔室的第二端和解 凝聚器外部的區域之間的流體連通。
[0066] 在出口孔處，呼吸引起的低壓使得空氣流通過干粉供給口和進口孔而進入旋流腔 室中。空氣流在通過出口孔離開之前相互碰撞和與旋流腔室的壁碰撞，從而活性劑與載體 (乳糖)分開。解凝聚器還包括葉片，該葉片在旋流腔室的第一端處，用于產生夾帶粉末的附 加碰撞和沖撞。
[0067] 第一呼吸驅動空氣流被引導用于從吸入器夾帶干粉進入在第一端和第二端之間 縱向延伸的腔室的第一端中，該第一空氣流沿縱向方向被引導。
[0068] 第二呼吸驅動空氣流被引導為沿基本橫向方向進入腔室的第一端，從而空氣流碰 撞和基本組合。
[0069] 然后，組合空氣流的一部分沿基本縱向方向朝向腔室的第二端偏轉，組合空氣流 的剩余部分沿螺旋通路朝向腔室的第二端引導。全部的組合空氣流和夾帶于其中的任意干 粉再從腔室的第二端傳送給患者的嘴。
[0070] 解凝聚器保證活性劑的顆粒足夠小，以便在患者的呼吸過程中使得粉末充分滲透 至患者的肺的支氣管區域中。
[0071] 優選是，吸入器有劑量計數器。吸入器包括:嘴件，用于患者吸入;劑量計量裝置， 該劑量計量裝置包括爪，該爪可在由劑量計量裝置計量通向嘴件的藥物劑量的過程中沿預 定通路運動；以及劑量計數器。
[0072] 在優選形式中，劑量計數器包括筒管、可旋轉卷軸和卷繞帶，該卷繞帶接收于筒管 上，可繞該筒管的軸線旋轉。卷繞帶具有在其上的標記，該標記在帶的第一端(該第一端固 定在卷軸上)和帶的第二端(該第二端位于筒管上)之間連續地延伸。劑量計數器還包括齒， 該齒從卷軸徑向向外伸入爪的預定通路中，從而在計量通向嘴件的劑量的過程中，卷軸通 過爪而旋轉，帶前進至卷軸上。
[0073] 優選的吸入器包括:簡單、精確和一致的機械劑量計量系統，該劑量計量系統將干 粉藥物分配成離散的量或劑量，用于患者吸入;儲存器壓力系統，該儲存器壓力系統保證一 致的分配劑量;以及劑量計數器，該劑量計數器表示在吸入器中剩余的劑量數。
[0074]參考附圖，吸入器10大致包括殼體18和接收于該殼體中的組件12(見圖3)。殼體18 包括:機殼20,該機殼20有開口端22和用于患者吸入的嘴件24;帽26,該帽26固定在機殼20 的開口端22上并關閉該開口端22;以及蓋28，該蓋28可樞轉地安裝在機殼20上，用于覆蓋組 件24(見圖2、3和10)。殼體18優選是由塑料來制造，例如聚丙烯、縮醛或模制聚苯乙烯，但是 也可以由金屬或其它合適材料來制造。
[0075]內部組件12包括:儲存器14,用于容納成塊狀形式的干粉藥物;解凝聚器10'，該解 凝聚器10 '在傳送通道34和嘴件24之間破碎藥物；以及間隔器38，該間隔器38使得儲存器與 解凝聚器連接。
[0076] 儲存器14大致由可收縮波紋管40和料斗42組成，該料斗42有分配器口 44(見圖3- 6、8和9)，用于在波紋管40至少局部收縮以便減小儲存器的內部容積時分配藥物。
[0077]料斗42用于保持成塊狀形式的干粉藥物，并有開口端46,該開口端46由柔性手風 琴狀波紋管40以基本氣密方式來關閉。
[0078]空氣過濾器48覆蓋料斗42的開口端46,并防止干粉藥物從料斗42泄露(見圖8)。 [0079] 料斗42的基部50固定在間隔器38上，該間隔器38再固定于解凝聚器10'上(見圖4- 6、8和9)。料斗42、間隔器38和解凝聚器10'優選是由塑料來制造，例如聚丙烯、縮醛或模制 聚苯乙烯，但是也可以由金屬或其它合適材料來制造。
[0080]料斗42、間隔器38和解凝聚器10'以在部件之間提供氣密密封的方式來連接。為 此，例如可以使用熱封或冷封、激光焊接或超聲波焊接。
[0081 ]間隔器38和料斗42-起確定藥物傳送通道34,該藥物傳送通道34優選是包括文氏 管36(見圖17)，用于產生夾帶空氣流。間隔器38確定了：滑動槽道52,該滑動槽道52與料斗 42的分配器口44連通；以及煙肉形部54,該煙肉形部54提供在藥物傳送通道34和解凝聚器 10'的供給口 22'之間的流體連通(見圖8和9)。滑動槽道52大致相對于吸入器10的軸線"A" 垂直地延伸。
[0082]解凝聚器10'在干粉通過嘴件24離開吸入器10之前破碎干粉藥物的凝聚體。
[0083]參考圖18-23，解凝聚器10 '在藥物由患者吸入之前破碎藥物或者藥物和載體的凝 聚體。
[0084]通常，解凝聚器10'包括內壁12'，該內壁12'確定了旋流腔室14'，該旋流腔室14' 沿軸線A'從第一端18'延伸至第二端20'。旋流腔室14'包括橫過軸線A'布置的圓形截面面 積，該圓形截面面積從旋流腔室14'的第一端18'向第二端20'減小，從而從旋流腔室的第一 端向第二端運行的任何空氣流將被壓縮，并至少局部與腔室的內壁12'碰撞。
[0085]優選是，旋流腔室14'的截面面積單調地(monotonically)減小。另外，內壁12'優 選為凸形，即朝著軸線A'向內成弓形，最好如圖23中所示。
[0086]如圖18、20和23中所示，解凝聚器10'還包括在旋流腔室14'的第一端18'中的干粉 供給口 22'，用于提供在吸入器的干粉傳送通道和旋流腔室14'的第一端18'之間的流體連 通。優選是，干粉供給口 22'面對與軸線A'基本平行的方向，從而通過供給口 22'進入腔室 14'的空氣流（由圖23中的箭頭Γ表示)至少最初與腔室的軸線A'平行地引導。
[0087]參考圖18-23,解凝聚器10'另外包括至少一個進口孔24'，該進口孔24'在旋流腔 室14'的內壁12'中并靠近或接近腔室的第一端18'，該進口孔24'提供在解凝聚器外部的區 域和旋流腔室14'的第一端18'之間的流體連通。優選是，該至少一個進口孔包括兩個徑向 相對的進口孔24 '、25 '，這兩個進口孔24 '、25 '沿基本橫過軸線A'的方向延伸，并與旋流腔 室14'的圓形截面基本相切。因此，由圖18和22中的箭頭2'和3'表示的、通過進口孔進入腔 室14'的空氣流至少首先相對于腔室的軸線A'橫向引導，并與通過供給口22'進入的空氣流 Γ碰撞，以便產生湍流。然后，組合的空氣流（由圖22和23中的箭頭4'表示）與腔室14'的內 壁12 '碰撞，形成渦流，并在它們朝向腔室的第二端20 '運動時產生附加的湍流。
[0088]參考圖18-20和23，解凝聚器10 '包括在旋流腔室14 '的第一端18 '處的葉片26 '，該 葉片26'至少局部從腔室的軸線A'徑向向外延伸。各葉片26'有斜表面28'，該斜表面28'至 少局部面對橫過腔室的軸線A'的方向。葉片26'的尺寸設置成使得組合的空氣流4'的至少 一部分4A'與斜表面28'碰撞，如圖23中所示。優選是，葉片包括四個葉片26'，各葉片26'在 與軸線A '對齊的輪轂形部30 '和旋流腔室14 '的壁12之間延伸。
[0089] 如圖18-23中所示，解凝聚器10 '還包括出口孔32 '，該出口孔32 '提供在旋流腔室 14'的第二端20'和解凝聚器外部的區域之間的流體連通。在出口孔32'處的、呼吸引起的低 壓使得空氣流Γ通過供給口22'和空氣流2'、3'通過進口孔，并抽吸組合的空氣流4'通過旋 流腔室14'。然后，組合的空氣流4'通過出口孔32'而離開解凝聚器。優選是，出口孔32'基本 橫過軸線A'延伸，從而空氣流4'將與出口孔32'的內壁碰撞，并進一步產生湍流。
[0090] 在解凝聚器10與吸入器組合地使用時，患者在出口孔32'的吸入使得空氣流Γ、 2'、3'分別通過干粉供給口 22'和進口孔而進入。盡管未示出，通過供給口 22'的空氣流Γ夾 帶干粉進入旋流腔室14'。空氣流Γ和夾帶的干粉沿縱向方向由供給口22'引導進入腔室 中，而來自進口孔的空氣流2'、3'沿橫向方向引導，因此空氣流碰撞和基本組合。
[0091] 然后，組合的空氣流4 '的一部分和夾帶的干粉與葉片26 '的斜表面28 '碰撞，從而 使得干粉的顆粒和任何凝聚體撞擊斜表面和相互碰撞。旋流腔室14'的幾何形狀使得組合 的空氣流4'和夾帶的干粉沿著湍流、螺旋通路或渦流而通過腔室。應當知道，旋流腔室14' 的減小截面連續地改變方向，并增加螺旋的組合空氣流4'和夾帶干粉的速度。因此，干粉的 顆粒和任何凝聚體恒定地碰撞旋流腔室14 '的壁12 '和相互碰撞，從而導致在顆粒和凝聚體 之間的相互研磨或粉碎作用。另外，偏轉離開葉片26'的斜表面28'的顆粒和凝聚體引起進 一步的碰撞和沖撞。
[0092] 當離開旋流腔室14'時，組合的空氣流4和夾帶的干粉的方向通過出口孔32'而再 次變化成相對于軸線A'的橫向方向。組合的空氣流4'和夾帶的干粉保持該流的漩渦分量， 從而空氣流4'和夾帶的干粉成螺旋形地旋流通過出口孔32 '。漩渦流動引起在出口孔32 '中 的附加碰撞，以便導致任何剩余的凝聚體在由患者吸入之前進一步破碎。
[0093]如圖18-23中所示，解凝聚器優選是由兩個零件形成的組件：杯狀基部40'和蓋 42'。基部40'和蓋42'進行連接，以便形成旋流腔室14'。杯狀基部40'包括壁12'和腔室的第 二端20 '，并確定了出口孔32 '。基部40 '還包括旋流腔室14'的進口孔。蓋42 '形成葉片26 '， 并確定供給口 22'。
[0094]解凝聚器的基部40'和蓋42'優選是由塑料來制造，例如聚丙烯、縮醛或模制聚苯 乙烯，但是也可以由金屬或其它合適材料來制造。優選是，蓋42 '包括抗靜電添加劑，以使得 干粉不會粘附在葉片26'上。基部40'和蓋42再以在部件之間提供氣密密封的方式連接。為 此，例如可以使用熱封或冷封、激光焊接或超聲波焊接。
[0095] 盡管吸入器10表示為有特殊的解凝聚器10'，但是吸入器10并不局限為用于所示 的解凝聚器，而是能夠用于其它類型的解凝聚器或簡單的旋流腔室。
[0096]劑量計量系統包括第一輒狀物66和第二輒狀物68,該第一輒狀物66和第二輒狀物 68安裝在殼體18內的內部組件12上，并可沿與吸入器10的軸線"A"平行的線性方向運動(見 圖3)。驅動彈簧69定位在殼體18的帽26和第一輒狀物66之間，用于沿第一方向朝向嘴件24 偏壓輒狀物。特別是，驅動彈簧69對著波紋管40偏壓第一輒狀物66，對著安裝在嘴件蓋28上 的凸輪70偏壓第二輒狀物68。
[0097]第一輒狀物66包括開口 72，該開口 72接收和保持波紋管40的冠74，從而第一輒狀 物66在朝向帽26(即逆著驅動彈簧69)運動時拉動和使得波紋管40膨脹(見圖3)。第二輒狀 物68包括:帶76，該帶76接收第一輒狀物66;以及兩個凸輪從動器78，這兩個凸輪從動器78 沿與第一輒狀物66相對的方向（見圖4、12和13)朝著嘴件蓋28的凸輪70而從帶伸出（圖10和 11)〇
[0098]劑量計量系統還包括兩個凸輪70,這兩個凸輪70安裝在嘴件蓋28上（見圖10和 11)，并可與蓋28-起在打開位置和關閉位置之間運動。凸輪70各自包括開口80,用于允許 機殼20的向外延伸鉸鏈82通過和接收于蓋28的第一凹口 84中。凸輪70還包括凸臺86，該凸 臺86向外延伸，并接收于蓋28的第二凹口 88中，從而蓋28繞鉸鏈82樞轉，凸輪70與蓋28-起 繞鉸鏈運動。
[0099] 各凸輪70還包括第一、第二和第三凸輪表面90、92、94，第二輒狀物68的凸輪從動 器78通過驅動彈簧69而偏壓抵靠凸輪表面。凸輪表面90、92、94布置成這樣，凸輪從動器78 接連地在蓋28關閉時與第一凸輪表面90接合，在蓋28局部打開時與第二凸輪表面92接合， 在蓋28完全打開時與第三凸輪表面94接合。第一凸輪表面90與第二和第三凸輪表面相比離 鉸鏈82間隔開更遠，同時，第二凸輪表面92與第三凸輪表面94相比離鉸鏈82間隔開更遠。因 此，當蓋28打開時，凸輪70使得輒狀物66、68能夠通過驅動彈簧69而與吸入器10的軸線"A" 平行地沿第一方向（朝向嘴件24)運動通過第一、第二和第三位置。當蓋28關閉時，凸輪70也 與軸線"A"平行地沿第二方向（逆著驅動彈簧69和朝向殼體18的帽26)推動輒狀物66、68通 過第三、第二和第一位置。
[0100] 劑量計量系統還包括杯組件96,該杯組件96可在儲存器14的分配器口 44和傳送通 道34之間運動。杯組件96包括藥物杯98,該藥物杯98安裝在滑板100中，該滑板100在料斗42 下面可滑動地接收于間隔器38的滑動槽道52中（見圖6和7)。藥物杯98包括凹口 102,該凹口 102用于從儲存器14的分配器口 44接收藥物，且尺寸設置成在裝滿時保持預定劑量的干粉 藥物。杯滑板100通過杯彈簧104而沿滑動槽道52從料斗42的分配器口 44朝向傳送通道34偏 壓，該杯彈簧104固定在料斗42上(見圖5和6)。
[0101] 劑量計量系統還包括在第二輒狀物68的、與杯滑板100的凸臺110接合的一個凸輪 從動器78上的棘齒106和推桿108(見圖6、12和13)。棘齒106安裝在柔性片112上，并成形為 當凸臺110與推桿108接合時允許滑板100的凸臺110在該棘齒106上按壓和通過。下面將介 紹劑量計量系統的操作。
[0102] 儲存器壓力系統包括:壓力釋放導管114,該壓力釋放導管114與儲存器14的內部 流體連通(見圖8和9);以及在滑動槽道52的壁中的壓力釋放口 116(見圖6和9)，該壓力釋放 口 116提供與料斗42的壓力釋放導管114的流體連通。
[0103] 藥物杯組件96包括第一密封表面118,該第一密封表面118用于在杯組件運動至傳 送通道34時密封分配器口44(見圖6和7)。密封彈簧120提供于滑板100和杯98之間，用于偏 壓藥物杯98抵靠料斗42的底表面，以便密封儲存器14的分配器口 44。杯98包括夾122，該夾 使得杯能夠偏壓抵靠儲存器，還將杯保持在滑板100中。
[0104] 滑板100包括:第二密封表面124,該第二密封表面124用于當杯98的凹口 102與分 配器口44對齊時密封壓力釋放口 116;以及凹痕126(見圖7)，該凹痕126用于當第一密封表 面118與分配器口 44對齊時不密封壓力釋放口 116。壓力系統的操作如后面所述。
[0105] 劑量計數系統16安裝在料斗42上，并包括帶128,該帶128有印刷于其上的連續數 字或其它合適標記，與提供于殼體18中的透明窗口 130對齊(見圖3)。劑量計數系統16包括： 可旋轉的筒管132;指引卷軸134,該指引卷軸134可沿單個方向旋轉；以及帶128,該帶128卷 繞和接收于筒管132上，并有固定于卷軸134上的第一端127,其中，當卷軸134旋轉或前進 時，帶128從筒管132上展開，從而連續顯示標記。
[0106] 卷軸134布置成在輒狀物66、68運動時旋轉，以便執行一定劑量的藥物從儲存器14 傳送至傳送通道34中，因此，在帶128上的數字前進，以便表示另一劑量已經由吸入器10分 配。帶128能夠布置成使得數字或者其它合適標記在卷軸134旋轉時增加或減小。例如，帶 128能夠布置成使得數字或者其它合適標記在卷軸134旋轉時減小，以便表示保留在吸入器 10中的劑量數。
[0107] 也可選擇，帶128能夠布置成使得數字或其它合適標記在卷軸134旋轉時增加，以 便表示由吸入器10分配的劑量數。
[0108] 優選是，指引卷軸134包括徑向延伸齒136,該徑向延伸齒在輒狀物運動時與從第 二輒狀物68的一個凸輪從動器78 (見圖4和12)伸出的爪138接合以便使得指引卷軸134旋轉 或前進。更特別是，爪138形成和布置成使得它只在嘴件24蓋28關閉和輒狀物66、68朝向殼 體18的帽26往回運動時與齒136接合和使得指引卷軸134前進。
[0109] 劑量計數系統16還包括底盤140,該底盤140將劑量計數系統固定在料斗42上，并 包括軸142、144,用于接收筒管132和指示卷軸134。筒管軸142優選是成叉形，并包括徑向凸 結146,用于對筒管132在軸142上的旋轉產生彈性阻力。離合器彈簧148接收于指示卷軸134 的端部上，并鎖定在底盤140上，以便只允許卷軸134沿單個方向（如圖15中所示的逆時針） 旋轉。下面將介紹劑量計數系統16的操作。
[0110] 圖14表示了當嘴件蓋28打開和關閉時杯滑板100的凸臺110以及第二輒狀物68的 棘齒106和推桿108的相對運動。在輒狀物66、68的第一位置中（其中，蓋28關閉，凸輪從動器 78與凸輪70的第一凸輪表面90接觸），棘齒106防止杯彈簧104使得杯滑板100運動至傳送通 道34。劑量計量系統布置成這樣，當輒狀物處于第一位置時，藥物杯98的凹口 102直接與儲 存器14的分配器口44對齊，間隔器38的壓力釋放口 116由杯滑板100的第二密封表面124來 密封。
[0111] 當蓋28局部打開，以使得凸輪70的第二凸輪表面92與凸輪從動器78接合時，促動 器彈簧69能夠使得輒狀物66、68朝向嘴件24線性運動至第二位置，并使得藥物儲存器14的 波紋管40局部收縮。局部收縮的波紋管40使得儲存器14的內部增壓，并保證從儲存器的分 配器口44分配的藥物充滿藥物杯98的凹口 102,以便提供預定劑量。不過，在第二位置中，棘 齒106防止杯滑板100運動至傳送通道34,從而藥物杯98的凹口 102保持與儲存器14的分配 器口 44對齊，間隔器38的壓力釋放口 116保持由杯組件96的第二密封表面124密封。
[0112] 當蓋28完全打開，以使得第三凸輪表面94與凸輪從動器78接合時，促動器彈簧69 能夠使得輒狀物66、68進一步朝向嘴件24運動至第三位置。當運動至第三位置時，棘齒106 脫開或落至杯滑板100的凸臺110的下面，并使得杯滑板100能夠通過杯彈簧104來運動，從 而杯98的、裝滿的凹口 102位于傳送通道34的文氏管36中，且儲存器14的分配器口44由杯組 件96的第一密封表面118來密封。另外，壓力釋放口 116由在滑板100的側表面中的凹痕126 來打開，以便從儲存器14釋放壓力，并使得波紋管40能夠進一步收縮和適應輒狀物66、68運 動至第三位置。然后，吸入器10準備由患者吸入置于傳送通道34中的該劑量藥物。
[0113] 如圖17中所示，轉向通過傳送通道34的、由呼吸引起的空氣流4'通過文氏管36,夾 帶藥物和將該藥物運送至吸入器10的解凝聚器10'。其它兩個由呼吸引起的空氣流2'、3' (只表示了一個)通過徑向相對的進口孔24'、25'而進入解凝聚器10'，并與來自傳送通道34 的、夾帶藥物的空氣流150組合。組合流4'和夾帶的干粉藥物再運行至解凝聚器的出口孔 32'，并通過嘴件24,用于患者吸入。
[0114] 一旦完成吸入，嘴件蓋28能夠關閉。當蓋28關閉時，觸發器凸輪70向上壓迫輒狀物 66、68,從而第一輒狀物66使得波紋管40膨脹，第二輒狀物68的爪138使得劑量計數系統16 的指示卷軸134前進，以便提供已經分配的劑量的視覺指示。另外，杯組件96由向上運動的 第二輒狀物68的推桿108壓回至第一位置(見圖14)，從而杯滑板100的凸臺110與第二輒狀 物68的棘齒106接合和由該棘齒106來保持。
[0115] 本發明還提供了用于治療呼吸疾病的本發明任意方面和實施例的吸入器。特別 是，呼吸疾病可以是哮喘或慢性阻塞性肺部疾病(coro)。
[0116] 在本發明的任意方面中，設想哮喘可以是任意嚴重的哮喘，例如哮喘可以為輕度、 輕度至中度、中度、中度至重度、或者重度哮喘。如本領域技術人員所知，這些哮喘可以根據 全球哮喘防治創議(GINA)指南而分類成GINA階段1、2、3或4。
[0117] 下面將參考示例介紹本發明，該示例并不用于限制。
[0118] 示例
[0119] 示例 1
[0120] 兩個富馬酸福莫特羅二水合物的試樣通過噴射磨制來微粉化。這兩批次表示為代 碼7544MA(普通磨制)和7544M0(本發明）。微粉化條件在表1中給出。
[0121] 表1.微粉化條件
[0123] 用于批次7544M0的處理使用比批次7544MA更低的研磨壓力和更高的供給速度。因 此，對于批次7544M0的處理利用比批次7544MA更低的能量來微粉化福莫特羅。這是由 7544M0處理制造的批次與由7544MA處理制造的批次相比具有一致的更高d90直徑的原因。
[0124] 兩批次的顆粒尺寸使用激光散射和干顆粒分散方法來測量，例如在空氣中，例如 通過裝備有R0D0S分散器的Sympatec HEL0S/BF，結果在表2和圖24中給出。
[0125]表2.福莫特羅批次的顆粒尺寸
[0126]
[0127] 不同批次的微粉化福莫特羅的顆粒尺寸分布表示了平均中值直徑（d50)為大約 1.7mm，范圍為1.6-1.9111111。兩個微粉化代碼(7544]\仏和7544]\?))在低于大約(150的細顆粒尺寸 部分沒有明顯不同。不過，兩個微粉化代碼表示了在它們的粗顆粒部分上的明顯差異;這在 圖25中清楚可見。表2表示了 5個7544M0福莫特羅批次的d90直徑(大約4.3mm)K7f7544MA 福莫特羅批次的(大約3.3mm)更高。
[0128] 示例2
[0129] 進行了藥物動力學(PK)臨床研究。PK研究利用逐步方法來評估多個關鍵配方參 數、計量劑量(裝置劑量杯容積）、配方混合強度、藥物顆粒尺寸和乳糖顆粒尺寸。PK研究在 中強度產品（160/4.5yg)上進行。批次A包含福莫特羅7544MA，批次B包含福莫特羅7544M0。 對于批次A和批次B，吸入器、布地奈德和乳糖都相同。
[0130]在圖25中強調了 PK研究的關鍵發現。數據表示更粗顆粒尺寸福莫特羅明顯降低了 Cmax，即超過20 %。
【主權項】
1. 一種干粉吸入器，包括： 儲存器，所述儲存器容納干粉配方；以及用于從所述儲存器傳送計量劑量藥物的裝置； 旋風解凝聚器，用于破碎干粉藥物的凝聚體；以及 傳送通道，用于引導由吸入引起的空氣流通過嘴件，所述傳送通道延伸至計量劑量藥 物； 其中，配方包括：可吸入02-激動劑，所述可吸入02-激動劑具有dl0〈lym，d50 = 1-3μηι， d90 = 3.5-6μπι和NLT99 %〈 1 Ομπι的顆粒尺寸分布；以及乳糖載體。2. 根據權利要求1所述的吸入器，其中:解凝聚器包括： 內壁，所述內壁確定了旋流腔室，所述旋流腔室沿軸線從第一端延伸至第二端； 干粉供給口，所述干粉供給口在旋流腔室的第一端中，用于在吸入器的傳送通道和旋 流腔室的第一端之間提供流體連通； 至少一個進口孔，所述進口孔在旋流腔室的內壁中并靠近旋流腔室的第一端，所述進 口孔提供在解凝聚器外部的區域和旋流腔室的第一端之間的流體連通； 出口孔，所述出口孔提供在旋流腔室的第二端和解凝聚器外部的區域之間的流體連 通； 葉片，所述葉片在旋流腔室的第一端處，至少局部從旋流腔室的軸線徑向向外延伸，各 葉片具有斜表面，所述斜表面至少部分面對橫過軸線的方向；因此，在出口孔處的、呼吸引 起的低壓使得空氣通過干粉供給口和進口孔而流入旋流腔室中。3. 根據權利要求1或2所述的吸入器，其中：儲存器是包括分配口的密封儲存器，且吸入 器還包括： 槽道，所述槽道與分配口連通，并包括壓力釋放口； 導管，所述導管提供在密封儲存器的內部和槽道的壓力釋放口之間的流體連通；以及 杯組件，所述杯組件可運動地接收于槽道中，并包括：凹口，所述凹口用于在與分配口 對齊時接收藥物;第一密封表面，所述第一密封表面用于在凹口并不與分配口對齊時密封 分配口；以及第二密封表面，所述第二密封表面用于在凹口與分配口對齊時密封壓力釋放 口，并當凹口并不與分配口對齊時不密封所述壓力釋放口。4. 根據前述任意一項權利要求所述的吸入器，其中：β2_激動劑從以下組選擇:沙丁胺 醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡布特羅、異丙喹喘寧、克倫特羅、奧西那林、非諾特羅、比托 特羅、利托君、異丙腎上腺素、福莫特羅、沙美特羅、班布特羅、茚達特羅、卡莫特羅、或者它 們的制藥可接受的鹽。5. 根據權利要求4所述的吸入器，其中：可吸入的β2-激動劑是福莫特羅，優選是富馬酸 福莫特羅。6. 根據前述任意一項權利要求所述的吸入器，其中：配方還包括一種或多種附加的可 吸入活性組分。7. 根據權利要求6所述的吸入器，其中：附加的可吸入活性組分是皮質類固醇。8. 根據前述任意一項權利要求所述的吸入器，其中：配方包含富馬酸福莫特羅、布地奈 德和乳糖載體，富馬酸福莫特羅具有以下顆粒尺寸分布:dlO〈 Ιμπι，d50 = 1-3μηι，d90 = 3.5-6 μπι，以及NLT99%〈10ym。9. 根據前述任意一項權利要求所述的吸入器，其中:激動劑具有以下顆粒尺寸分布： (110 = 0.4-0.6，(150 = 1.5-2.5，以及(190 = 3.6-5.1。10. 根據權利要求9所述的吸入器，其中:β2_激動劑具有以下顆粒尺寸分布:(110 = 0.46- 0.53，d50 = 1.68-1.92,以及d90 = 3.68-5.07。11. 根據前述任意一項權利要求所述的吸入器，用于治療呼吸疾病。12. 根據權利要求11所述的吸入器，其中：呼吸疾病是哮喘或慢性阻塞性肺部疾病。13. 根據權利要求12所述的吸入器，其中：哮喘為分類為GINA階段1、2、3和4的輕度、中 度或重度哮喘。
【文檔編號】A61K31/167GK105916491SQ201480067131
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2014年11月19日
【發明人】E·范阿克索文, J·基格斯特拉, M·I·格勒爾
【申請人】藥物化學有限責任公司