鹽酸普羅帕酮片及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種鹽酸普羅帕酮片，其特征在于，包括下述原料：鹽酸普羅帕酮50kg，淀粉10kg，糊精3kg，蔗糖4.5kg，微晶纖維素2.5kg，3%羥丙甲纖維素漿20kg，羧甲基淀粉鈉3.5kg，硬脂酸鎂0.4kg，按照常規方法造粒，制備片劑100萬片。本發明的復方制劑標本兼治、無副作用、價格低廉，制作簡便，具有廣闊的應用前景。
【專利說明】
鹽酸普羅帕酮片及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物技術領域，具體的，涉及一種鹽酸普羅帕酮片及其制備方法。
[0002]
【背景技術】
[0003] 心律失常(Cardiac Arrhythmia)是指心臟沖動的頻率、節律、起源部位、傳導速度 與激動次序的異常。正常的心臟激動起源于心臟的竇房結，竇房結是心臟起搏的最高"司令 部"。由"司令部"發出的"指令"按一定的順序和時間依次下傳到心房和心室，激發心臟相應 的部位產生激動。
[0004] 心律失常是臨床常見病、多發病，嚴重的心律失常是心肌肥厚、心肌缺血、心肌梗 死及心力衰竭等患者的最終死因之一。近年來，西醫的非藥物方式治療心律失常取得了重 大的進展，如射頻導管消融根治房室結折返性心動過速、房室折返性心動過速、心房撲動和 室性心動過速;埋藏式自動心臟復律除顫器（ICD)可顯著改善惡性心律失常的預后。但是， 心房顫動的射頻導管消融的療效不確切，惡性室性心律失常的射頻導管消融成功率低，或 即使接受了ICD治療也需要長期服藥。心律失常在中年人群中的發病率是非常高的。目前， 采用西藥治療心律失常主要是控制發作、減少危害、預防再發或控制心室率為治療原則，治 療心律失常的藥物主要有鈉通道阻滯藥、β受體阻滯藥、鈣通道阻滯藥、延長動作電位時程 藥四種，但是所有抗心律失常藥物均有致心律失常作用，其發生率為6%-36%，其機制與心電 沖動形成或傳導障礙有關，因此，抗心律失常西藥存在的一定用藥安全問題。
[0005] 鹽酸普羅帕酮，化學名稱:3_苯基_1-[2-[3-(丙氨基)_2_羥基丙氧基]苯基]-1-丙 酮鹽酸鹽，英文名稱:Propafenone Hydrochloric!，是常見的用于心律失常的西藥藥物，其 對有癥狀的室上性心動過速，如房室交界性心動過速，WPW綜合癥合并室上性心動過速或陣 發性心房顫動;經內科醫師判斷需要治療或致命的重癥室性心動過速有顯著療效，鹽酸普 羅帕酮屬于I C類藥物，該類藥物明顯減慢動作電位0相上升速度(Vmax)，減慢傳導，輕 度延長不應期，抑制自律性及觸發活動，降低心房、心室肌特別是心肌傳導纖維的興奮性。 然而，其會出現下述不良反應，常見的不良反應:循環紊亂，表現為體位性低血壓或長時間 站立后的直立性低血壓，特別足老年人合并心肌功能損害的患者，病人還可出現胸痛等不 良反應，普羅帕酮的促心率失常作用:使原有的心律失常惡化或引起新的心律失常，損害 心臟功能，甚至導致心跳驟停，促心律失常作用可誘發心動過緩、傳導障礙（竇房.房室.或 室內傳導阻滯)成心跳加速(如發展為室性心動過速），可能會加重病人心力衰竭，少見的不 良反應:心室撲動和/或心室顫動。胃腸道系統常見的不良反應：胃腸道不適，如食欲下降. 惡心，干嘔.腹脹、便秘.腹痛，口干，口苦，嘴麻。起始劑量較大時易干出現。
[0006] 西藥治療由于存在不良反應及藥物耐受性等原因使其應用受到限制，且西醫治療 雖然當時見效，但是停藥后容易復發不得根治，而且心律失常患者一般需要長期服藥，易產 生一系列的毒副作用，中醫中藥治療中，針灸治療療效得到廣泛的應用，但針灸治療療效難 以持久，且不方便患者堅持治療。
[0007] 祖國醫學認為，心律失常屬中醫心悸、怔忡、暈厥范疇，其病因主要為"瘀"、"熱"、 "虛"三個方面，"瘀"為淤血內阻，心脈不暢；"熱"為血分蘊熱，與淤膠結難解；"虛"為氣虛、 陰虛，涉及心、脾、擴張型心肌病病位在心，并可累及肺、脾、腎等臟器，以其與先天稟賦、特 異體質、后天調攝失當及反復感染溫熱毒邪等因素有關。溫熱毒邪自口鼻入侵，由衛氣而入 營血，毒邪內伏，營血失和，毒留經脈，久而不除，內舍于心，致心絡痹阻不通而成。毒邪貫穿 于擴張型心肌病發生、發展和變化的整個病理過程，最終因毒致瘀，因毒傷正。毒、瘀、虛是 主要病因病機，三者相互促進，形成惡性循環，毒邪深伏，病勢纏綿，病重難愈。治療上因應 以修復心肌立治，療"肌之傷"、復肌之功。促"心之氣"，和"心之血"，心肌之傷得治。
[0008] 隨著中醫學對心律失常認識的深入，在改善心律失常患者的癥狀、體征、提高患者 存活率方面體現出西醫不可比擬的優勢，與西醫相比，中藥具有不良反應少、毒副作用小和 不易產生耐藥性等特點，是良好的生物反應調解劑。
[0009]
【發明內容】
[0010]本發明參考祖國醫學對心律失常發病機理的認識以及治療的寶貴經驗，參閱已有 合理組方，辨證論治，按照中國藥典及藥理配伍，推陳致新有所增益，辨證論治一直是中醫 藥治療疾病的核心理論，如何針對主要病機用藥同時兼顧次要病機，兼顧共性與個性的治 療，從而最大程度體現中醫治療疾病的內涵與外延，是中成藥配伍的一個現實難題。按中醫 辨證理論，造成該病的主要病因病機是臟腑氣血陰陽虛損、內傷七情、氣滯血瘀交互作用致 心失所養、心脈失暢而引起。心悸屬本虛標實之證，發病乃由素體虛弱、正氣虧虛(本虛），邪 毒乘虛而入(標實），侵及心脈所致。
【發明人】通過對傳統中藥的研究，并結合辯證論證，多方 收集眾家之長，尋求最佳治療方案， 為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下： 鹽酸普羅帕酮片，其由下述原料制備而得： 鹽酸普羅帕酮20kg，中藥成分30kg，淀粉10kg，糊精3kg，鹿糖4.5kg，微晶纖維素2.5kg， 3%(重量分數)羥丙甲纖維素漿20kg，羧甲基淀粉鈉3.5kg，硬脂酸鎂0.4kg，取上述原料，按 照常規方法造粒，制備片劑100萬片。
[0011] 所述中藥成分，由下述原料制備而得： 丹參、鉤藤、石決明、麥冬、桂枝、赤芍、莪術、蒲黃、知母、熟地、王不留行、女貞子、淫羊 藿、生姜、甘草、何首烏、白術、香附、瓜蔞、金錢草、杏仁、花椒、菟絲子、乳香、沉香、皂角刺、 葛根、茵陳、蒼術、郁金、川芎、陳皮。
[0012] 優選地，所述中藥成分，由下述重量的原料制備而得： 丹參35份、鉤藤35份、石決明35份、麥冬35份、桂枝35份、 赤芍33份、莪術33份、蒲黃33份、知母33份、熟地33份、 王不留行30份、女貞子30份、淫羊藿30份、生姜30份、甘草30份、 何首烏28份、白術28份、香附28份、瓜蔞28份、金錢草25份、 杏仁25份、花椒25份、菟絲子25份、乳香25份、沉香20份、 皂角刺20份、葛根20份、茵陳20份、蒼術18份、郁金18份、 川考15份、陳皮15份。
[0013]所述中藥成分的制備方法為： 1) 稱取各原料藥，備用； 2) 取甘草、生姜、陳皮用文火炒8分鐘，粉碎過90目篩，制備成分A; 3) 取鉤藤、石決明、赤芍、莪術、蒲黃、王不留行、白術、瓜蔞、金錢草、杏仁、沉香、葛根、 蒼術、郁金、川芎放入容器內，加入5倍量的蒸餾水，浸泡1小時后，煮沸2小時，提取煎煮液； 再次加入3倍量蒸餾水，煮沸1小時，提取煎煮液;最后，加入3倍量蒸餾水，加熱煮沸1小時， 提取煎煮液;合并三次煎煮液，濃縮成密度為1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制備成分B; 4) 取剩余原料添加3倍重量70%(體積比）的乙醇，回流提取2次，每次1小時，提取液合 并，濃縮至密度為1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制備成分C; 5) 均勻混合成分A、B、C即得。
[0014]每片含鹽酸普羅帕酮20mg。
[0015]用法用量：口服：1次2~4片，一日3~4次。治療量，一日6~16片，分4~6次服用。維持量 一日6~12片，分2~4次服用。由于其局部麻醉作用，宜在飯后吞服，不得嚼碎。
[0016] 本發明藥物的組分降低了鹽酸普羅帕酮的成分配比，每片降低了60%的純西藥成 分含量，也大大降低了由于鹽酸普羅帕酮導致的諸多副作用。中草藥組分均采用天然的中 藥原料，其配制簡便，藥源廣泛，成本低廉，其遵循中醫的處方用藥原則，諸藥合用，相得益 彰。
[0017]
【具體實施方式】
[0018] 實施例1 鹽酸普羅帕酮片，其由下述原料制備而得： 鹽酸普羅帕酮20kg，中藥成分30kg，淀粉10kg，糊精3kg，鹿糖4.5kg，微晶纖維素2.5kg， 3%輕丙甲纖維素漿20kg，羧甲基淀粉鈉3.5kg，硬脂酸鎂0.4kg，取上述原料，按照常規方法 造粒，制備片劑100萬片。
[0019] 所述中藥成分，由下述重量的原料制備而得： 丹參35份、鉤藤35份、石決明35份、麥冬35份、桂枝35份、 赤芍33份、莪術33份、蒲黃33份、知母33份、熟地33份、 王不留行30份、女貞子30份、淫羊藿30份、生姜30份、甘草30份、 何首烏28份、白術28份、香附28份、瓜蔞28份、金錢草25份、 杏仁25份、花椒25份、菟絲子25份、乳香25份、沉香20份、 皂角刺20份、葛根20份、茵陳20份、蒼術18份、郁金18份、 川考15份、陳皮15份。
[0020] 所述中藥成分的制備方法為： 1) 稱取各原料藥，備用； 2) 取甘草、生姜、陳皮用文火炒8分鐘，粉碎過90目篩，制備成分A; 3) 取鉤藤、石決明、赤芍、莪術、蒲黃、王不留行、白術、瓜蔞、金錢草、杏仁、沉香、葛根、 蒼術、郁金、川芎放入容器內，加入5倍量的蒸餾水，浸泡1小時后，煮沸2小時，提取煎煮液； 再次加入3倍量蒸餾水，煮沸1小時，提取煎煮液;最后，加入3倍量蒸餾水，加熱煮沸1小時， 提取煎煮液;合并三次煎煮液，濃縮成密度為1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制備成分B; 4) 取剩余原料添加3倍重量70%(體積比）的乙醇，回流提取2次，每次1小時，提取液合 并，濃縮至密度為1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制備成分C; 5) 均勻混合成分A、B、C即得。
[0021] 每片含鹽酸普羅帕酮20mg。
[0022] 用法用量：口服：1次2~4片，一日3~4次。治療量，一日6~16片，分4~6次服用。維持量 一日6~12片，分2~4次服用。由于其局部麻醉作用，宜在飯后吞服，不得嚼碎。
[0023] 實施例2 安全性試驗 實驗動物與環境:清潔級SD大鼠，昆明種小鼠。實驗期間實驗環境溫度21Γ-25Γ，濕度 40%-58%。
[0024] 小鼠急性毒性試驗:選用體重為18g_22g的健康昆明種小鼠20只，雌雄各半。禁食 12小時后，取實施例1制備的片劑灌胃，一日共給藥兩次，間隔3小時分兩次經口灌胃。灌胃 后連續觀察兩周，記錄中毒表現及死亡情況。
[0025] 30天喂養試驗：選擇初斷乳的SD大鼠隨機分為兩組，即對照組及受試組，每組20 只，雌雄各半。對照組予以等體積的蒸餾水。分別給以受試動物灌胃，每天灌胃一次，灌胃體 積為0.2ml/l 00g. bw，連續30天。各組動物均喂以普通飼料，籠內喂養，自由飲食、飲水。 [0026] 檢驗結果： 1.急性經口 LD50結果:兩周后，大鼠一般情況良好，進食正常，皮毛光潔，無死亡發生， 因此LD50無法測出，本發明藥物使用安全，屬無毒物。
[0027] 2.30天喂養試驗結果：實驗組經口灌胃30天，試驗期間，動物生長發育良好，各劑 量組體重、增重、食物利用率、血常規指標、血生化指標、臟器系數與對照組比較，無顯著性 差異(P>0.05)。提示送檢樣品30天喂養對大鼠各項觀察指標未產生明顯毒副作用。
[0028] 實施例3 臨床資料 病例選擇 本次研究共納入心律失常病例98例，其中男性50例，女性48例，年齡33~76歲之間，房 性早搏12例，室性早搏14例，陣發性室上速8例，心房纖顫35例，痰瘀阻心型22例，心血不足 型7例。將入選病例隨機分為治療組與對照組，治療組49例，對照組49例。兩組性別、年齡、心 功能、病情等比較，差異無統計學意義(P>〇.05)，具有可比性。
[0029]治療方法 所有患者根據疾病的病因及心功能情況給予常規治療， 對照組再給與應用鹽酸普羅帕酮片150mg，一日三次或一日四次口服，根據患者情況酌 情增加或減少應用劑量，顯效后減量維持； 對照組:給與實施例1制備的鹽酸普羅帕酮片150mg-日三次或一日四次口服，根據患 者情況酌情增加或減少應用劑量，顯效后減量維持； 療效標準 心電圖療效標準 參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》制定。
[0030] 顯效：心電圖及24 h心電監護顯示早搏較前減少75%以上，心室率恢復正常或明顯 減慢，房顫發作被控制或基本被控制。
[0031] 有效：心電圖及24 h心電監護示早搏較前減少50%以上，心室率有所減慢，房顫發 作持續時間縮短，發作時間延長。
[0032]無效：心電圖及24 h心電監護示早搏較前減少50%以下，心室率無變化或加重，房 顫發作與治療前比較無變化或加重。
[0033]根據上述標準分別于治療前后行心電圖檢查，于療程前、療程后進行動態心電圖 檢查，比較早搏次數、心室率、房顫發作情況等指標。
[0034] 心悸癥狀療效標準 參照《中醫病癥診斷療效標準》中"心悸"內容制定。以患者心悸評分為癥狀評分，根據 療效指數(Λ )判定中醫證候總療效。療效指數(/3 )=(治療前積分一治療后積分)/治療前積分 Χ100%〇
[0035] 痊愈 /3 彡 70%。
[0036] 好轉 70%>/3 彡 30%。
[0037] 無效 /2<30%。
[0038] 根據上述標準，于治療后對患者的心悸癥狀進行評價，評價工具采用癥狀10級評 分量表進行半定量測量。評價由非治療操作人員進行，前后均為同一研究者，禁止采用誘導 性語言。
[0039]采用SPSS13.0統計軟件包建立數據庫，并進行數據的整理、核對以及統計分析。計 數資料組間比較采用卡方檢驗;計量資料組間比較采用?檢驗。治療效果如表1和表2所示：
本研究結果表明，本發明治療組較之對照組能更好地控制心室率，改善心悸癥狀，對心 電圖的改善亦有療效。
[0040] 本發明采用的上述各中藥互作配伍，能發揮其協同治病作用，所用中藥原料各成分之 間具有藥效相互交織相互促進和協調效能，經臨床驗證，對心律失常有很好的治療效果，而 且成本低廉，減輕患者的負擔，具有廣闊的應用前景。
【主權項】
1. 鹽酸普羅帕酮片，其特征在于，包括下述原料： 鹽酸普羅帕酮50kg，淀粉IOkg，糊精3kg，鹿糖4.5kg，微晶纖維素2.5kg，3%輕丙甲纖維 素20kg，羧甲基淀粉鈉3.5kg，硬脂酸鎂0.4kg，按照常規方法造粒，制備片劑100萬片。2. 鹽酸普羅帕酮片，其特征在于，包括下述原料： 鹽酸普羅帕酮20kg，中藥成分30kg，淀粉IOkg，糊精3kg，鹿糖4.5kg，微晶纖維素2.5kg， 3%輕丙甲纖維素20kg，羧甲基淀粉鈉3.5kg，硬脂酸鎂0.4kg，按照常規方法造粒，制備片劑 100萬片。3. 根據權利要求2所述鹽酸普羅帕酮片，其特征在于，所述中藥成分由下述原料藥制備 而得： 丹參、鉤藤、石決明、麥冬、桂枝、赤芍、莪術、蒲黃、知母、熟地、王不留行、女貞子、淫羊 藿、生姜、甘草、何首烏、白術、香附、瓜蔞、金錢草、杏仁、花椒、菟絲子、乳香、沉香、皂角刺、 葛根、茵陳、蒼術、郁金、川芎、陳皮。4. 根據權利要求2-3所述鹽酸普羅帕酮片，其特征在于，所述中藥成分由下述重量的原 料藥制備而得： 丹參35份、鉤藤35份、石決明35份、麥冬35份、桂枝35份、 赤芍33份、莪術33份、蒲黃33份、知母33份、熟地33份、 王不留行30份、女貞子30份、淫羊藿30份、生姜30份、甘草30份、 何首烏28份、白術28份、香附28份、瓜蔞28份、金錢草25份、 杏仁25份、花椒25份、菟絲子25份、乳香25份、沉香20份、 皂角刺20份、葛根20份、茵陳20份、蒼術18份、郁金18份、 川考15份、陳皮15份。5. 根據權利要求2-4所述鹽酸普羅帕酮片，其特征在于，所述中藥成分的制備方法為： 1) 稱取各原料藥，備用； 2) 取甘草、生姜、陳皮，混合，用文火炒8分鐘，粉碎過90目篩，制備成分A; 3) 取鉤藤、石決明、赤芍、莪術、蒲黃、王不留行、白術、瓜蔞、金錢草、杏仁、沉香、葛根、 蒼術、郁金、川考，混合，放入容器內，加入5倍重量的蒸餾水，浸泡1小時后，煮沸2小時，提取 煎煮液;再次加入3倍重量的蒸餾水，煮沸1小時，提取煎煮液;最后，加入3倍重量的蒸餾水， 加熱煮沸1小時，提取煎煮液;合并三次煎煮液，濃縮成密度為1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后， 粉碎制備成分B; 4) 取剩余原料藥，混合，添加3倍重量70%的乙醇，回流提取2次，每次1小時，提取液合 并，濃縮至密度為1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制備成分C; 5) 均勻混合成分A、B、C即得。6. 權利要求2-5所述鹽酸普羅帕酮片的用途。
【文檔編號】A61P9/06GK105902984SQ201610360748
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月29日
【發明人】林祥宇, 胡百忠, 薛穎
【申請人】山東仁和堂藥業有限公司