一種治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法
【專利摘要】本發明公開一種治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法，它以絞股藍、虎杖、丹參、荷葉、茵陳為原料藥，該方法包括以下步驟：將絞股藍、虎杖、丹參、荷葉、茵陳水提得水提液，水提液經過微濾?超濾系統得澄清液，澄清液濃縮得浸膏，浸膏與基質混合制成滴丸即得。本制劑具有提高藥物溶出速率，從而提高藥物生物利用度，起到增強藥物療效優點，適于推廣應用。
【專利說明】
一種治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于中藥技術領域，涉及一種治療非酒精性脂肪肝復方中藥制劑，特別是 涉及一種治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸制備方法。
【背景技術】
[0002] 絞股藍為萌蘆科絞股藍屬植物，味苦，微甘，性涼；歸肺，脾，腎經;具有益氣健脾， 化痰止咳，清熱解毒作用，主治體虛乏力，虛勞失精，白細胞減少癥，高脂血癥，病毒性肝炎， 慢性胃腸炎，慢性氣管炎。現代藥理學研究表明，絞股藍總皂苷可保護大鼠肝功能，抑制大 鼠肝纖維化形成;有研究表明，絞股藍總皂苷可顯著降低大鼠血清中谷丙轉氨酶(ALT)、總 膽汁酸（TBA)、總膽紅素（TBIL)水平和透明質酸(ΗΑ)、ΙΠ 型膠原（PCm)和層粘蛋白（LN)水 平。絞股藍總皂苷還可顯著減少白蛋白攻擊所致的膠原纖維生成，并改善大鼠肝纖維化病 理損傷。
[0003] 丹參為唇形科植物丹參的干燥根，味苦，微寒，歸心、肝經。具有活血祛瘀，通經止 痛，清心除煩，涼血消癰，主治胸痹心痛，脘腹脅痛，瘕瘕積聚，熱痹疼痛，心煩不眠，月經不 調，痛經經閉，瘡瘍腫痛。現代藥理學研究表明丹參有促進組織的修復與再生作用，促進組 織的修復與再生;丹參還有保肝，改善肝微循環作用。丹參酮類是丹參的主要脂溶性成分， 丹參酮可以改善肝功能，抑制肝HSC的活化，減少細胞外基質的產生。利用轉化猴病毒40的 大鼠肝HSC研究發現，丹參酮誘導肝HSC凋亡和S期細胞周期阻滯。有研究證明，丹參酮顯著 抑制CC1 4對肝細胞的毒性，增加肝細胞的存活率，在離體的線粒體，也能顯著抑制CC14誘導 的的溶脹效應，提示對線粒體通透性轉換的抑制作用。
[0004] 虎杖是寥科寥屬多年生草本植物的根和根莖，具有利濕退黃，清熱解毒，散瘀止 痛，止咳化痰的功效。用于濕熱黃疸，淋濁，帶下，風濕痹痛，癰腫瘡毒，水火燙傷，經閉，癥 瘕，趺打損傷，肺熱咳嗽。研究表明虎杖中的大黃素能明顯降低高脂血癥動物血中TG，TC和 LDI-C含量，雖對HDI絕對值改變無明顯影響，但HDL亞組分的組成卻發生了變化，HDL2-C升 高，HDL2-c/HDL-c和HDLzC/HDL-C比值升高，明顯優于安妥明。
[0005] 茵陳為菊科植物濱蒿或茵陳蒿的干燥地上部分，味苦、辛，性微寒，歸脾、胃、肝、膽 經。茵陳清熱利濕;退黃。主治:黃疸、小便不利、濕瘡瘙癢、傳染性黃疸型肝炎，藥理學研究 有利膽，保護肝功能，解熱，抗炎，降血脂，降壓，擴冠等作用。茵陳有顯著的保肝作用，對甲， 乙型肝炎，黃疸型肝炎，有顯著的療效。有利膽，促進膽汁分泌，增加膽汁中膽酸和膽紅素排 出的作用.能增加心臟冠脈血流量，改善微循環，并有降血壓，降血脂，抗凝血，利尿解熱平 喘，驅除蛔蟲及抑制多種致病性皮膚真菌與細菌的作用。給于四氯化碳所致肝損害大鼠每 天皮下注射茵陳煎劑〇.61g，第8天作組織學檢查，可見治療組動物肝細胞腫脹、氣球樣變、 脂肪變與壞死等均較對照組有不同程度的減輕。茵陳中某些黃酮和香豆素成分有抗CC14或 半乳糖誘發的大白鼠肝細胞細胞毒性的作用，其強度依次為茵陳色原酮、東莨菪素、6,7_二 甲氧基香豆素、茵陳黃酮、槲皮素、異鼠李黃素。茵陳蒿湯復方中的有效成分能非常顯著地 降低急性黃疸大白鼠的血清谷丙轉氨酶（SGPT)和谷草轉氨酶(SG0T)含量，對血清膽紅素 (SB)的作用則較輕微。
[0006] 荷葉系睡蓮科蓮屬植物蓮的干燥葉，具有清心解暑、散瘀止血、消風祛濕的功效， 主治暑熱煩渴，小兒驚癇，婦人血逆昏迷，跌傷嘔血，月經不調，崩漏，濕瘡疥癬。荷葉中主要 含荷葉生物堿，研究表明荷葉生物堿及黃酮均有調脂作用，小劑量荷葉黃酮對體外肝細胞 合成膽固醇有抑制趨勢。
[0007] 滴丸劑是指固體或液體藥物與基質加熱恪融成溶液、混懸液或者乳液后，滴入不 相溶的冷凝液中，滴丸劑是固體分散體的一種形式。藥物在固體分散體中所處的狀態是影 響藥物溶出速率的重要因素。速效、高效滴丸中，藥物以極微小的微粒、微晶或分子狀態存 在，故能提高難溶性藥物的溶出速度及生物利用度，起到速效、高效的作用。但是針對含有 絞股藍，虎杖，丹參，荷葉和茵陳的治療非酒精性脂肪肝復方中藥組合物在制備滴丸過程 中，容易在滴丸表面形成空洞，或者形成拖尾，或者子母丸，圓整度差。
【發明內容】
[0008] 本發明提供一種治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法。
[0009] 本發明的目的是通過以下方式實現的：
[0010] -種治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法，其特征在于該方法包括以下 步驟：
[0011] a.取絞股藍50-100重量份，虎杖50-100重量份，丹參20-50重量份，荷葉20-50重量 份，茵陳10-30重量份，加入藥材總重8-15倍水加熱回流提取2-3次，每次提取0.5-2小時，合 并提取液；
[0012] b.將水提液過濾后，再經過微濾-超濾系統得澄清液；
[0013] c.將澄清液濃縮得浸膏，干燥，得主藥混合物；
[0014] d.稱取基質，置于容器內進行水浴加熱，邊加熱邊攪拌，至其完全熔融，加入步驟c 的主藥混合物，攪拌均勻，得到含有藥物和基質的熔融液；
[0015] e.調整滴丸機的溫度控制系統，將步驟d得到的熔融液置于滴丸機的滴頭罐內，通 過滴頭滴入到冷凝柱內的冷凝劑中；
[0016] f.從滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，吸除表面的冷凝劑，干燥后即得本發明 的治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸。
[0017] 上述組合物中優選取用絞股藍80-100重量份、虎杖50重量份、丹參20-30重量份、 荷葉20-24重量份、茵陳10重量份。
[0018] 上述步驟b中，微濾-超濾系統中采用的微濾膜孔徑為0.22-0.45um，超濾膜孔徑為 1-30KD〇
[0019] 上述步驟b中，微濾-超濾系統中所使用膜工藝條件：原料進液口壓力為0. ΙΟ · 5MPa ， 出口液壓力比 進液口 壓力低0 · 25-0 · 5MPa ， 藥液溫度為 15-40 °C ， 藥液 pH 控制在5-9 。
[0020] 上述步驟b中，微濾和超濾膜材質分別為聚偏氟乙烯，聚氯乙烯，聚醚砜，聚砜、聚 丙烯腈、聚酰胺、聚砜酰胺、磺化聚砜、交鏈的聚乙烯醇、改性丙烯酸聚合物中的一種。
[0021] 上述步驟C中，澄清液濃縮至相對密度為1.10-1.50g/ml的浸膏，浸膏在50-80°C干 燥得主藥混合物。
[0022] 上述步驟d中，得主藥混合物與基質的重量之比為1:1-1: 8。
[0023] 上述步驟d中，基質選自十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000中的任意一種或多種組合。
[0024]上述步驟e中，調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度保持在70_90°C， 冷凝柱內冷凝劑的溫度保持在-5-40°C
[0025] 本發明復方中藥滴丸主要是由含有絞股藍，虎杖，丹參，荷葉和茵陳的中藥提取物 和基質組成，中藥提取物中成分非常復雜，存在大量無效成分，例如大分子蛋白質、鞣質。這 些成分不但起不到治療的作用，還嚴重影響滴丸質量和色澤。傳統水提醇沉可以除去部分 大分子雜質，但去除效率不高，還容易引起有效成分的損失和有機溶劑的殘留。本發明使用 特定的微濾-超濾聯用技術有效除去大分子雜質，不需發生相的變化和添加助劑，同時也更 加節能環保。
[0026] 采用本發明中藥提取物在制備滴丸的過程中，冷凝面上部的溫度對滴丸形狀也有 明顯的影響。剛滴出的滴丸到達冷凝面時常常被砸成扁圓狀并帶有空氣進入冷凝液，在冷 凝液中下降的同時逐漸收縮成圓球形并逸出所帶入的氣泡。如果冷凝液上部的溫度過低， 液滴冷凝過快，滴丸未完全收縮之前就凝固了，導致滴丸不圓整，且氣泡尚未逸出，在滴丸 表面形成空洞，或者逸出的氣泡帶出少量藥液冷凝后形成拖尾，或者又收縮成一個微小的 顆粒，形成子母丸。所以冷凝液上部的溫度發明人控制在-5-40°C，使滴丸有充分的收縮和 釋放空氣的機會，這樣制備出的滴丸圓整度好。
[0027] 另外，滴管的口徑大小直接影響滴丸的大小，因此在滴制過程中根據丸重的大小， 可以采用滴口直徑為1.3~1.4_，其滴制的滴丸重量符合要求，可有效避免滴丸形成過程 中拖尾現象。
[0028]而且，本發明復方中藥滴丸制劑基質使用大分子聚乙二醇，聚乙二醇是乙二醇的 聚合物，由環氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合而成。無色無臭，無毒、無刺激性，具有良好 的水溶性，并與許多有機物組份有良好的相溶性，使滴丸具有優異的硬度，既解決了滴丸易 碎的問題，又不影響其滴制過程的冷凝特性，同時，還具有緩釋作用，利于有效成分的吸收。
【具體實施方式】
[0029] 以下通過實施例形式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明，但不應將此 理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發明上述內容所實現的技術均 屬于本發明的范圍。
[0030] 實施例1:
[0031] 1、取絞股藍500g、虎杖500g、丹參100g、荷葉100g、茵陳50g，洗凈，加入藥材總重10 倍純化水加熱回流提取，提取3次，每次提取1.5小時，合并提取液；
[0032] 2、將水提液離心后，經過0.22um微濾-10KD超濾系統得澄清液;微濾，超濾膜材質 均為聚偏氟乙烯;進液口壓力為〇 · 5MPa，出口液壓力比進液口壓力低0 · 25MPa，藥液溫度為 30 °C，藥液pH控制在7。
[0033] 3、將澄清液濃縮至相對密度為1.50g/ml(50-60°C)，得浸膏，浸膏在80°C干燥，得 主藥混合物；
[0034] 4、稱取主藥混合物重量5倍的聚乙二醇6000,置于容器內進行水浴加熱，邊加熱邊 攪拌容器內的基質至其完全熔融，加入步驟(3)的主藥混合物，攪拌均勻，得到含有藥物和 基質的熔融液；
[0035] 5、調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度保持在90°C，冷凝柱內冷凝 劑的溫度保持在l〇°C，將步驟(4)得到的熔融液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入到冷 凝柱內的冷凝劑中；
[0036] 6、從滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，吸除表面的冷凝劑，干燥后即得本發明 復方中藥滴丸。
[0037] 實施例2:
[0038] 1、取絞股藍400g、虎杖500g、丹參150g、荷葉120g、茵陳50g，洗凈，加入藥材總重10 倍純化水加熱回流提取，提取2次，每次提取2小時，合并提取液；
[0039] 2、將水提液離心后，經過0.22um微濾-10KD超濾系統得澄清液;微濾，超濾膜材質 均為聚丙烯腈;進液口壓力為〇 · 4MPa，出口液壓力比進液口壓力低0 · 2MPa，藥液溫度為25 °C，藥液pH控制在6。
[0040] 3、將澄清液濃縮至相對密度為1.30g/ml(50-60°c)，得浸膏，浸膏在70°C干燥，得 主藥混合物；
[0041] 4、稱取主藥量2倍的聚乙二醇4000,置于容器內進行水浴加熱，邊加熱邊攪拌容器 內的基質至其完全熔融，加入步驟(3)的主藥混合物，攪拌均勻，得到含有藥物和基質的熔 融液；
[0042] 5、調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度保持在80°C，冷凝柱內冷凝 劑的溫度保持在〇°C，將步驟(4)得到的熔融液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入到冷 凝柱內的冷凝劑中；
[0043] 6、從滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，吸除表面的冷凝劑，干燥后即得本發明 的治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸。
[0044] 實施例3:
[0045] 1、取絞股藍500g、虎杖500g、丹參100g、荷葉100g、茵陳50g，洗凈，加入藥材總重12 倍純化水加熱回流提取，提取2次，每次提取1.5小時，合并提取液；
[0046] 2、將水提液離心后，經過0.22um微濾-10KD超濾系統得澄清液;微濾，超濾膜材質 均為聚酰胺;進液口壓力為0 · 3MPa，出口液壓力比進液口壓力低0 · 3MPa，藥液溫度為30°C， 藥液pH控制在8。
[0047] 3、將澄清液濃縮至相對密度為1.20g/ml(50-60°C)，得浸膏，浸膏在60°C干燥，得 主藥混合物；
[0048] 4、稱取主藥量3倍的聚乙二醇4000,置于容器內進行水浴加熱，邊加熱邊攪拌容器 內的基質至其完全熔融，加入步驟(3)的主藥混合物，攪拌均勻，得到含有藥物和基質的熔 融液；
[0049] 5、調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度保持在80°C，冷凝柱內冷凝 劑的溫度保持在〇°C，將步驟(4)得到的熔融液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入到冷 凝柱內的冷凝劑中；
[0050] 6、從滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，吸除表面的冷凝劑，干燥后即得本發明 的治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸。
[0051 ]對比例1、按照實施例2配方取絞股藍、虎杖、丹參、荷葉、茵陳藥材，洗凈，加藥材總 重20倍量水，加熱回流提取3次，每次提取1小時，合并提取液，過濾，濾液濃縮10倍，加入乙 醇醇沉，使醇的濃度達到80%，取上清液，回收乙醇，濃縮干燥，加入麥芽糊精制粒即得。 [0052]對比例2、按照實施例2配方取絞股藍、虎杖、丹參、荷葉、茵陳藥材，洗凈，加藥材總 重20倍量水，加熱回流提取3次，每次提取1小時，合并提取液，過濾，濾液濃縮8倍，加入乙醇 醇沉，使醇的濃度達到85%，取上清液，回收乙醇，濃縮干燥，加入麥芽糊精制粒即得。
[0053]對比例3、按照實施例2配方取絞股藍、虎杖、丹參、荷葉、茵陳藥材，洗凈，加藥材總 重20倍量水，加熱回流提取3次，每次提取1小時，合并提取液，過濾，濾液濃縮9倍，加入乙醇 醇沉，使醇的濃度達到75%，取上清液，回收乙醇，濃縮干燥，加入麥芽糊精制粒即得。
[0054]將實施例1-3和對比例1-3進行體外溶出測試和有效成分含量測試，結果分別見表 1和表2:
[0055]表1顆粒劑型與滴丸劑體外溶出速率對比
[0058] 從表1中可知，本發明治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸相對傳統顆粒劑型溶出 速率大大提高，從而提高藥物生物利用度，起到增強藥物療效優點，適于推廣應用。
[0059] 表2顆粒劑型與滴丸劑有效成分含量對比
[0061]從上表2中可知，本發明治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸相對傳統顆粒劑型相 比，有效成分含量提高顯著，從而提高產品質量，起到增強藥物療效優點，適于推廣應用。
【主權項】
1. 一種治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法，其特征在于該方法包括以下步 驟： a. 取絞股藍50-100重量份，虎杖50-100重量份，丹參20-50重量份，荷葉20-50重量份， 茵陳10-30重量份，加入藥材總重8-15倍水加熱回流提取2-3次，每次提取0.5-2小時，合并 提取液； b. 將水提液過濾后，再經過微濾-超濾系統得澄清液； c. 將澄清液濃縮得浸膏，干燥，得主藥混合物； d. 稱取基質，置于容器內進行水浴加熱，邊加熱邊攪拌，至其完全熔融，加入步驟c的主 藥混合物，攪拌均勻，得到含有藥物和基質的熔融液； e. 調整滴丸機的溫度控制系統，將步驟d得到的熔融液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴 頭滴入到冷凝柱內的冷凝劑中； f. 從滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，吸除表面的冷凝劑，干燥后即得本發明的治 療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸。2. 根據權利要求1所述的治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法，其特征在于 取絞股藍80-100重量份、虎杖50重量份、丹參20-30重量份、荷葉20-24重量份、茵陳10重量 份。3. 根據權利要求1所述的治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法，其特征在于： 所述步驟b中，微濾-超濾系統中采用的微濾膜孔徑為0.22-0.45um，超濾膜孔徑為1-30KD。4. 根據權利要求1所述的治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法，其特征在于： 所述步驟b中，微濾-超濾系統中所使用膜工藝條件:原料進液口壓力為0.1-0.5MPa，出口液 壓力比進液口壓力低0 · 25-0 · 5MPa，藥液溫度為15-40 °C，藥液pH控制在5-9。5. 根據權利要求1所述的治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法，其特征在于： 所述步驟b中，微濾和超濾膜材質分別為聚偏氟乙烯，聚氯乙烯，聚醚砜，聚砜、聚丙烯腈、聚 酰胺、聚砜酰胺、磺化聚砜、交鏈的聚乙烯醇、改性丙烯酸聚合物中的一種。6. 根據權利要求1所述的治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法，其特征在于： 所述步驟c中，澄清液濃縮至相對密度為1.10-1.50g/ml的浸膏，浸膏在50-80°C干燥得主藥 混合物。7. 根據權利要求1所述的治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法，其特征在于： 所述步驟d中，得主藥混合物與基質的重量之比為1:1-1:8。8. 根據權利要求1所述的治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法，其特征在于： 所述步驟d中，基質選自十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚 乙二醇8000、聚乙二醇10000中的任意一種或多種組合。9. 根據權利要求1所述的治療非酒精性脂肪肝復方中藥滴丸的制備方法，其特征在于： 所述步驟e中，調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度保持在70-90Γ，冷凝柱內 冷凝劑的溫度保持在-5-40 °C。
【文檔編號】A61P1/16GK105902624SQ201610291085
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月4日
【發明人】時浩, 徐國華, 王英燕, 賈存江, 賈曉臣
【申請人】江蘇神華藥業有限公司