一種腸溶型金霉素微丸預混劑及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于飼料添加劑領域，具體涉及一種腸溶型金霉素微丸預混劑及其制備方法。所述的金霉素微丸預混劑由載藥微丸、包裹在外的隔離層和腸溶包衣層組成，按重量計，載藥微丸占65～80％、隔離層占5～10％和腸溶包衣層占15～25％。其中，載藥微丸由鹽酸金霉素、N?三甲基殼聚糖、聚維酮K30和羧甲基淀粉鈉組成；隔離層由羥丙基甲基纖維素、滑石粉和聚乙二醇4000組成；腸溶包衣層由腸溶材料、增塑劑和滑石粉組成。本發明所述的金霉素微丸預混劑具有腸溶特點，解決了金霉素在胃液中不穩定、易水解的問題，使金霉素在腸道中緩慢釋放，有利于提高生物利用度，并且載藥量較高，粒徑分布較窄，外觀圓整，流動性較好。
【專利說明】
一種腸溶型金霉素微丸預混劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于飼料添加劑領域，具體涉及一種腸溶型金霉素微丸預混劑及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 金霉素(Chlortetracycline)，又稱氯四環素，簡稱CTC，是第一個被發現的四環素 類抗生素。金霉素抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和陰性菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次氏 體、阿米巴原蟲等均有抑制作用。金霉素優良的抗菌性在飼料添加劑中備受關注，我國在上 世紀80年代開始將飼料級金霉素作為飼料添加劑使用。
[0003] 金霉素預混劑是常用的飼料添加劑，主要活性成分是金霉素鈣鹽。傳統的金霉素 預混劑的制備采用發酵液直接噴霧干燥，為保證發酵得到的金霉素含量達到使用需求，除 了需要性能最好的菌種外，還需要嚴格的生產管理，增加大了生產的成本和風險。此外，噴 霧干燥形成的產品為粉末，用戶在使用金霉素預混劑時容易吸入金霉素粉塵，造成抗生素 耐藥。金霉素鈣鹽在體內代謝迅速，半衰期較短，一般適合于局部或消化道給藥。此外，金霉 素鈣鹽本身并不具備生物學活性，只有在動物胃酸的作用下轉變成鹽酸金霉素，才能被動 物機體吸收利用，但是鹽酸金霉素容易和胃腸道內的金屬離子形成絡合物，而嚴重影響金 霉素的吸收。理化性質表明，金霉素鈣鹽在體內代謝迅速，半衰期較短，一般適合于局部或 消化道給藥。此外，金霉素在酸性條件下不穩定，很容易水解，因此為了提高金霉素的生物 利用度，減少胃液對金霉素的破壞，使金霉素在腸道中釋放，還需要進一步改善金霉素預混 劑的配方和制備工藝。
[0004] 中國專利申請201310015475.3公開了一種腸溶包衣金霉素預混劑及其制備方法， 所述的預混劑包含載藥微丸及其包衣，按預混劑的總重量計，所述載藥微丸包含金霉素20-35份，淀粉60-75份，糊精5-10份，所述包衣材料包含聚丙烯酸樹脂乳膠液80-130份，增塑劑 2-4份，抗粘劑8-12份。該預混劑能夠保護金霉素，使它在胃里不被溶出和吸收，在進入腸道 后腸溶物質迅速崩解，釋放出金霉素，從而對腸道微生物菌落進行調控，改善腸道狀態，提 高營養物質的利用率，從而達到促生長和保健的功能。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種藥物穩定性好、生物利用度高、具有腸溶特點的金霉 素微丸預混劑，以解決金霉素在胃液中不穩定、易水解的問題，延長了金霉素在腸道中的有 效作用時間，提高生物利用度。本發明同時提供了該金霉素微丸預混劑的制備方法，該制備 方法簡單、生產效率高、適合產業化生產。
[0006] 本發明通過如下技術方案以實現上述目的：
[0007] -種腸溶型金霉素微丸預混劑由載藥微丸、包裹在外的隔離層和腸溶包衣層組 成，按重量計，載藥微丸占 65~80 %、隔離層占 5~10 %和腸溶包衣層占 15~25 %。
[0008] 進一步地，所述載藥微丸由以下重量份數的原料組成:鹽酸金霉素 25~40份、N-三 甲基殼聚糖45~55份、聚維酮K30 4~8份和羧甲基淀粉鈉6~12份；
[0009]所述隔離層由以下重量份數的原料組成:羥丙基甲基纖維素55~65份、滑石粉25 ~35份和聚乙二醇4000 8~15份；
[0010]所述腸溶包衣層由以下重量份數的原料組成:腸溶材料65~80份、增塑劑5~10份 和滑石粉10~25份。
[0011]優選地，所述載藥微丸由以下重量份數的原料組成:鹽酸金霉素35份、N-三甲基殼 聚糖50份、聚維酮K305份和羧甲基淀粉鈉10份；
[0012] 所述隔離層由以下重量份數的原料組成：羥丙基甲基纖維素60份、滑石粉30份和 聚乙二醇4000 10份；
[0013] 所述腸溶包衣層由以下重量份數的原料組成：腸溶材料70份、增塑劑10份和滑石 粉20份。
[0014] 進一步地，所述腸溶材料由聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯和苯乙烯馬來酸共聚物以（2 ~4) :(0.5~2)的重量比組成。
[0015]優選地，所述腸溶材料由聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯和苯乙烯馬來酸共聚物以2.5: 1的重量比組成。
[0016]進一步地，所述增塑劑為對羥基苯甲酸甲酯或癸二酸二丁酯。
[0017]進一步地，所述滑石粉為過1000~2000目篩的細粉。
[0018] 此外，本發明還提供一種所述腸溶型金霉素微丸預混劑的制備方法，包括以下步 驟：
[0019] (1)取聚維酮K30，加入其重量0.5~1倍的90%的乙醇溶液進行溶解，依次加入鹽 酸金霉素、N-三甲基殼聚糖和羧甲基淀粉鈉，混勻制成軟材，經擠出，滾圓拋丸制得載藥微 丸，然后置于45~50°C烘干，過20~30目篩，即得金霉素載藥微丸；
[0020] (2)隔離層包衣:將步驟（1)得到的金霉素載藥微丸置于流化床包衣機內，噴入隔 離層包衣液進行包衣，經干燥后制得金霉素隔離包衣微丸；
[0021] (3)腸溶包衣:將步驟(2)得到的金霉素隔離包衣微丸置于流化床包衣機內，噴入 腸溶包衣液進行包衣，經干燥后制得腸溶型金霉素微丸。
[0022] 進一步地，所述步驟(2)中的隔離層包衣液的制備方法為：取羥丙基甲基纖維素， 加入90%的乙醇溶液進行溶解，配制成質量分數為4~8%的溶液，然后將滑石粉和聚乙二 醇4000分散于溶液中，攪拌均勻即得隔離層包衣液。
[0023]進一步地，所述步驟(3)中的腸溶包衣液的制備方法為:取聚乙烯醇乙酸苯二甲酸 酯，加入90%的乙醇溶液進行溶解，配制成質量分數為15~20%的溶液，然后依次加入苯乙 烯馬來酸共聚物、增塑劑攪拌至完全溶解，再將滑石粉分散于溶液中，攪拌均勻即得腸溶包 衣液。
[0024]進一步地，所述步驟(2)和(3)中流化床包衣機的參數設置為:流化溫度25~30 °C， 鼓風流量125~135L · min-1，霧化氣壓力0 · 20~0 · 30MPa，包衣液流量0 · 8~1 · 2mL · min一1。 [0025]進一步地，所述步驟（2)和（3)干燥步驟具體為：將包衣后的微丸置于電熱鼓風干 燥箱，45 °C干燥，其中，步驟(2)干燥時間為2~4h，步驟(3)干燥時間為12~24h。
[0026]進一步地，將步驟⑶制得的腸溶型金霉素微丸過24~40目篩，即得。
[0027]本發明所述的載藥微丸以N-三甲基殼聚糖作為填充劑，所述的N-三甲基殼聚糖在 中性及弱堿性條件下具有很好的溶解性，有利于載藥微丸在腸道中崩解溶出，釋放出鹽酸 金霉素，此外，N-三甲基殼聚糖還具有黏膜黏附性，易于黏附于黏膜表面，可延長藥物吸收 時間，從而有利于藥物吸收，并且在中性條件下作用更為明顯，從而提高鹽酸金霉素的生物 利用度。
[0028]本發明以聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯和苯乙烯馬來酸共聚物的混合物作為腸溶材 料，所述的聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯成膜性好，抗胃酸能力強，腸溶性能可靠，在pH>5環境 下離子化，使活性成分迅速釋放，發揮藥效;所述的苯乙烯馬來酸共聚物具有良好的緩釋性 能，其釋藥時間長，且溶解性受pH值影響，與聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯合用作為腸溶材料可 調節藥物的釋放速度，此外苯乙烯馬來酸共聚物還具有一定的分散性，有利于抗黏劑滑石 粉在腸溶衣液分散均勻，確保腸溶包衣的均一性。
[0029] 與現有技術相比，本發明的優勢在于：
[0030] (1)本發明所述的金霉素微丸預混劑具有腸溶的特點，解決了金霉素在胃液中不 穩定、易水解的問題，使金霉素在腸道中緩慢釋放，延長了金霉素在腸道中的有效作用時 間，提高生物利用度，并且經過包衣后消除金霉素味苦對適口性的影響，提高采食量。
[0031] (2)本發明采用擠出-滾圓-包衣技術制備腸溶型金霉素微丸預混劑，所得的微丸 產率高，載藥量大，粒徑分布較窄，且外觀圓整，流動性較好，同時避免采用傳統的發酵液直 接噴霧干燥制備金霉素預混劑過程中引起的粉塵污染，降低金霉素粉塵導致人員耐藥的風 險。
【具體實施方式】
[0032] 以下通過【具體實施方式】進一步描述本發明，但本發明不僅僅限于以下實施例。
[0033] 實施例1
[0034] 本發明實施例1的腸溶型金霉素微丸處方：
[0035]
[0036] 制備方法：
[0037] (1)隔離層包衣液的制備：取羥丙基甲基纖維素，加入90%的乙醇溶液進行溶解， 配制成質量分數為5%的溶液，然后將滑石粉和聚乙二醇4000分散于溶液中，攪拌均勻即得 隔離層包衣液；
[0038] (2)腸溶包衣液的制備:取聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，加入90%的乙醇溶液進行溶 解，配制成質量分數為20%的溶液，然后依次加入苯乙烯馬來酸共聚物、癸二酸二丁酯攪拌 至完全溶解，再將滑石粉分散于溶液中，攪拌均勻即得腸溶包衣液；
[0039] (3)載藥微丸制備:取聚維酮K30,加入其重量0.5倍的90%的乙醇溶液進行溶解， 依次加入鹽酸金霉素、N-三甲基殼聚糖和羧甲基淀粉鈉，混勻制成軟材，經擠出，滾圓拋丸 制得載藥微丸，然后置于50°C烘干，過25目篩，即得金霉素載藥微丸；
[0040] (4)隔離層包衣:將步驟(3)得到的金霉素載藥微丸置于流化床包衣機內，噴入隔 離層包衣液進行包衣，然后置于電熱鼓風干燥箱，45°C干燥3h，制得金霉素隔離包衣微丸；
[0041] (5)腸溶包衣:將步驟(4)得到的金霉素隔離包衣微丸置于流化床包衣機內，噴入 腸溶包衣液進行包衣，然后置于電熱鼓風干燥箱，45°C干燥24h，制得腸溶型金霉素微丸；
[0042] 其中，所述步驟(4)和(5)中流化床包衣機的參數設置為:流化溫度25°C，鼓風流量 130L · min-1，霧化氣壓力0 · 25MPa，包衣液流量 1 · OmL · min-1。
[0043] 實施例2
[0044] 本發明實施例2的腸溶型金霉素微丸處方：
[0046]制備方法，同實施例1。
[0047] 實施例3
[0048]本發明實施例3的腸溶型金霉素微丸處方：
[0051 ]制備方法，同實施例1。
[0052] 實施例4
[0053] 本發明實施例4的腸溶型金霉素微丸處方：
[0054]
[0055]制備方法，同實施例1。
[0056] 實施例5
[0057] 本發明實施例5的腸溶型金霉素微丸處方：
[0058]
[0059]
[0060] 制備方法，同實施例1。
[0061 ] 對比例1
[0062] 本發明對比例1的腸溶型金霉素微丸處方與實施例1的腸溶型金霉素微丸處方比 較，區別在于，所述腸溶材料為聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，缺乏苯乙烯馬來酸共聚物，制備 方法參考實施例1。
[0063] 對比例2
[0064] 本發明對比例2的腸溶型金霉素微丸處方與實施例1的腸溶型金霉素微丸處方比 較，區別在于，所述載藥微丸的填充劑為淀粉而非N-三甲基殼聚糖，制備方法參考實施例1。
[0065] 試驗例一、本發明金霉素腸溶微丸的質量評價
[0066] 分別對本發明金霉素腸溶微丸進行微丸圓整度、水分含量、收率、載藥量評價，其 中采用測定微丸的平面臨界穩定性反映圓整度，即將一定量(約15g)微丸置于光滑平板上， 將平板一側抬起，測量微丸開始滾動前傾斜平面與水平面所形成的夾角，即Φ，Φ越小表明 圓整度越好;采用篩分法，將制得的腸溶型金霉素微丸過24~40目篩，篩選0.38~0.70mm的 微丸作為合格產品與所有微丸重量相比，計算其收率;采用《中國藥典2010年版一部附錄IX H》關于水分測定法測定微丸的水分含量。結果見下表：
[0068] 由上表可知，本發明金霉素微丸的平均平面臨界角為10.4~12.3°，含水量小于 9%，載藥量達35%以上，收率達92%以上，表明本發明金霉素微丸具有良好的圓整度，較低 的含水量和較高的載藥量，此外，收率越大，表明金霉素微丸的粒徑分布越集中。對比例1的 腸溶材料缺乏苯乙烯馬來酸共聚物，使金霉素微丸的平均平面臨界角稍增加，表明苯乙烯 馬來酸共聚物的分散性有利于提高腸溶包衣的均勻性，從而提高微丸的圓整度。對比例2的 載藥微丸的填充劑為淀粉而非N-三甲基殼聚糖，因淀粉具有一定的吸濕性，使微丸的水分 含量增加。
[0069] 試驗例二、本發明金霉素腸溶微丸體外溶出度測試
[0070] 按照《中國藥典2010年版二部附錄XD第二法》關于溶出度測試方法，對本發明制備 的金霉素腸溶微丸分別在人工胃液和人工腸液中進行溶出度測試，結果見下表：
[0072] 本發明以pH 1.2鹽酸溶液模擬人工胃液，pH 6.8磷酸鹽緩沖液模擬人工腸液，由 上表可知，本發明的金霉素微丸在人工胃液中保持完好，2h內釋放度均小于10%;而在人工 腸液中，藥丸表面包衣膜很快溶解，20min藥物的溶出度達90%以上，45min基本完全釋放。 并且隨著腸溶包衣層的增厚，金霉素微丸在人工腸液中的溶出度降低，溶出速度減慢。對比 例1的腸溶材料缺乏苯乙烯馬來酸共聚物，使金霉素微丸在人工腸液中迅速溶出，溶出度增 加，對比例2的載藥微丸的填充劑為淀粉而非N-三甲基殼聚糖，使金霉素微丸在人工腸液中 的溶出度降低，溶出速度減慢。以上結果表明，本發明金霉素微丸達到腸溶制劑在胃液中溶 出率少于10%，在腸液中溶出率高于90%的要求，具有明顯的定位釋放功能；以聚乙烯醇乙 酸苯二甲酸酯和苯乙烯馬來酸共聚物的混合物作為腸溶材料，有利于調節金霉素微丸在人 工腸液的溶出速度；以N-三甲基殼聚糖作為載藥微丸的填充劑，有利于促進金霉素微丸在 人工腸液的溶出。
[0073]以上僅是本發明的優選實施方式，應當指出的是，上述優選實施方式不應視為對 本發明的限制，本發明的保護范圍應當以權利要求所限定的范圍為準。對于本技術領域的 普通技術人員來說，在不脫離本發明的精神和范圍內，還可以做出若干改進和潤飾，這些改 進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種腸溶型金霉素微丸預混劑，其特征在于，所述的微丸預混劑由載藥微丸、包裹在 外的隔離層和腸溶包衣層組成，按重量計，載藥微丸占65~80%、隔離層占5~10%和腸溶 包衣層占15~25%; 所述載藥微丸由以下重量份數的原料組成：鹽酸金霉素25~40份、N-三甲基殼聚糖45 ~55份、聚維酮K30 4~8份和羧甲基淀粉鈉6~12份； 所述隔離層由以下重量份數的原料組成:羥丙基甲基纖維素55~65份、滑石粉25~35 份和聚乙二醇4000 8~15份； 所述腸溶包衣層由以下重量份數的原料組成:腸溶材料65~80份、增塑劑5~10份和滑 石粉10~25份。2. 根據權利要求1所述的腸溶型金霉素微丸預混劑，其特征在于，所述腸溶材料由聚乙 烯醇乙酸苯二甲酸酯和苯乙烯馬來酸共聚物以（2~4) :(0.5~2)的重量比組成。3. 根據權利要求2所述的腸溶型金霉素微丸預混劑，其特征在于，所述腸溶材料由聚乙 烯醇乙酸苯二甲酸酯和苯乙烯馬來酸共聚物以2.5:1的重量比組成。4. 根據權利要求1所述的腸溶型金霉素微丸預混劑，其特征在于，所述增塑劑為對羥基 苯甲酸甲酯或癸二酸二丁酯。5. 根據權利要求1所述的腸溶型金霉素微丸預混劑，其特征在于，所述滑石粉為過1000 ~2000目篩的細粉。6. -種制備如權利要求1-5任一所述的腸溶型金霉素微丸預混劑的方法，其特征在于， 包括以下步驟： (1) 取聚維酮K30，加入其重量0.5~1倍的90%的乙醇溶液進行溶解，依次加入鹽酸金 霉素、N-三甲基殼聚糖和羧甲基淀粉鈉，混勻制成軟材，經擠出，滾圓拋丸制得載藥微丸，然 后置于45~50°C烘干，過20~30目篩，即得金霉素載藥微丸； (2) 隔離層包衣:將步驟（1)得到的金霉素載藥微丸置于流化床包衣機內，噴入隔離層 包衣液進行包衣，經干燥后制得金霉素隔離包衣微丸； (3) 腸溶包衣:將步驟(2)得到的金霉素隔離包衣微丸置于流化床包衣機內，噴入腸溶 包衣液進行包衣，經干燥后制得腸溶型金霉素微丸。7. 根據權利要求6所述的腸溶型金霉素微丸預混劑的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2) 中的隔離層包衣液的制備方法為：取羥丙基甲基纖維素，加入90%的乙醇溶液進行溶 解，配制成質量分數為4~8%的溶液，然后將滑石粉和聚乙二醇4000分散于溶液中，攪拌均 勻即得隔離層包衣液。8. 根據權利要求6所述的腸溶型金霉素微丸預混劑的制備方法，其特征在于，所述步驟 (3) 中的腸溶包衣液的制備方法為:取聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，加入90%的乙醇溶液進行 溶解，配制成質量分數為15~20%的溶液，然后依次加入苯乙烯馬來酸共聚物、增塑劑攪拌 至完全溶解，再將滑石粉分散于溶液中，攪拌均勻即得腸溶包衣液。9. 根據權利要求6所述的腸溶型金霉素微丸預混劑的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2)和(3)中流化床包衣機的參數設置為:流化溫度25~30 °C，鼓風流量125~135L. HiirT1，霧 化氣壓力〇 · 20~0 · 30MPa，包衣液流量0 · 8~1 · 2mL · min 一1。10. 根據權利要求6所述的腸溶型金霉素微丸預混劑的制備方法，其特征在于，所述步 驟(2)和(3)干燥步驟具體為:將包衣后的微丸置于電熱鼓風干燥箱，45°C干燥，其中，步驟 (2)干燥時間為2~4h，步驟(3)干燥時間為12~24h。
【文檔編號】A61K31/65GK105902513SQ201610313360
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月11日
【發明人】徐懷義
【申請人】徐懷義