一種魯索利替尼分散片及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種魯索利替尼分散片劑，用于治療中間或高危骨髓纖維化,包括原發性骨髓纖維化，真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化和原發性血小板增多癥后骨髓纖維化患者，以魯索利替尼為原料，加入輔料，制備成魯索利替尼分散片。崩解快、吸收快、生物利用度高；服用方便；腸道殘留少，副作用少；味甜且有香氣，特別容易提高患者服藥依從性，改善制劑的口感，且在制粒壓片過程中不會出現粘沖現象，有利于實現工業化生產。
【專利說明】
一種魯索利替尼分散片及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種魯索利替尼新劑型，特別涉及的是魯索利替尼分散片及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] Ruxolitinib (蘆可替尼，又稱魯索利替尼）是一種激酶抑制劑，用于治療中間或 高危骨髓纖維化，包括原發性骨髓纖維化，真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化和原發性血小 板增多癥后骨髓纖維化患者。蘆可替尼(ruxolitinib Jakavi)是一種口服JAK1和JAK2酪氨 酸激酶抑制劑，于2012年8月獲歐盟批準，用于治療中級或高危骨髓纖維化，包括原發性骨 髓纖維化，真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化和原發性血小板增多癥后骨髓纖維化。目前，魯 索利替尼Jakavi已獲全球50多個國家批準，包括歐盟、加拿大和一些亞洲、拉丁美洲和南美 洲國家。諾華從Incyte公司授權獲得魯索利替尼Ruxolitinib在美國以外的開發和商業化 權利。歐盟委員會和Π )Α均已授予魯索利替尼Ruxolitinib治療骨髓纖維化的孤兒藥地位。 目前，Incyte已經在美國以商品名Jakafi銷售，用于中級或高危骨髓纖維化的治療。真性紅 細胞增多癥(polycythemia vera，PV)是一種慢性、無法治愈的血液癌癥，該病與血細胞生 產過剩相關，導致血液增稠，血液凝塊風險增加。這些血凝塊可導致嚴重心血管并發癥，如 中風和心臟病發作，從而增加病發率和死亡率。紅細胞增多癥患者，常有脾臟腫大及額外衰 弱的癥狀。許多患者經常規治療后會變得不耐受或抵抗，這與病情惡化的風險升高有關。
[0003] 分散片是近年來發展起來的一種速效制劑，由于其特有的優勢，已越來越受到人 們的關注。可以加入增溶劑;可以提高魯索利替尼難溶性藥物的溶出度，適合于服用。對于 崩解困難的藥物制成片可有利于吸收。片的特點:①崩解快、吸收快、生物利用度高;②服用 方便③腸道殘留少，副作用少。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種魯索利替尼分散片及其制備方法。
[0005] 本發明目的通過如下技術方案來實現。
以上為本發明基本處方，可以根據實際需要進行適當調節和刪減。
[0007]魯索利替尼是活性成分，優選含量范圍10-40%，進一步優選范圍10-30%。單位制劑 中魯索利替尼劑量5-100mg，優選劑量為5-50mg，更優選的劑量為5、10、15、20、50mg。
[0008] 由于分散片要求在水中可迅速崩解均勻分散，具有服用方便、崩解迅速、吸收快和 生物利用度高等特點。因此對輔料種類及其性能的選擇是制備片的關鍵。發明人經過多次 試驗，確定了適合魯索利替尼分散片的藥用輔料及其用量。
[0009] 填充劑選擇用來增加片的重量和體積，以便于制劑的成型和分劑量。本發明中填 充劑選自乳糖、蔗糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、糊精等中的一種或幾種的混合物。用量范圍 優選10-30%，特別優選15-25%。
[0010]崩解劑選自低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮等藥用輔料。用量優選10-25%，特別優 選15-20%。
[0011] 增溶劑的種類和用量的選擇對于本制劑溶出至關重要。本發明的增溶劑選十二烷 基硫酸鈉、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、吐溫80、吐溫40、司盤60、司盤40中之一或其中幾 種的混合物，進一步掩蓋了魯索利替尼的不良怪味，改善了片的口感。
[0012] 潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物。
[0013] 本發明還提供了魯索利替尼分散片的制備方法。本發明魯索利替尼分散片可以粉 末直接壓片法制備。粉末直接壓片法制備步驟是:將魯索利替尼與填充劑(例如乳糖）、崩解 劑、增溶劑、粘合劑和潤滑劑混合均勻后，粉末直接壓片。
[0014] 本發明魯索利替尼分散片崩解快、吸收快、生物利用度高;服用方便;腸道殘留少， 副作用少;味甜，沒有魯索利替尼特殊臭味且有香氣，特別容易提高患者服藥依從性。
【具體實施方式】
[0015] 實施例1
制備方法： (1) 將魯索利替尼粉末(200目）與蔗糖粉(150目）等量遞增混合均勻，得混合物A; (2) 將剩余的輔料過200目篩后，等量遞增混合均勻，得混合物B; (3) 將混合物A和混合物B按等量遞增法混合均勻后，直接壓片即可。
[0016] 實施例2 處方：
制備方法： (1) 將魯索利替尼粉末(200目）與乳糖粉(150目）等量遞增混合均勻，得混合物A; (2) 將剩余的輔料過200目篩后，等量遞增混合均勻，得混合物B; (3) 將混合物A和混合物B按等量遞增法混合均勻后，直接壓片即可。
[0017] 實施例3 處方：
制備方法： (1) 將魯索利替尼粉末(200目）與乳糖粉(150目）等量遞增混合均勻，得混合物A; (2) 將剩余的輔料過200目篩后，等量遞增混合均勻，得混合物B; (3) 將混合物A和混合物B按等量遞增法混合均勻后，直接壓片即可。
[0018] 實施例4 處方：
制備方法： (1) 將魯索利替尼粉末(200目）與乳糖粉(150目）等量遞增混合均勻，得混合物A; (2) 將剩余的輔料過200目篩后，等量遞增混合均勻，得混合物B; (3) 將混合物A和混合物B按等量遞增法混合均勻后，直接壓片即可。
[0019] 發明處方工藝制備樣品的穩定性考察： 將實施例1、實施例2、實施例3和實施例4制備的樣品分別放置于穩定性試驗箱內，設置 溫度在40°C、相對濕度75%RH條件下進行三個月加速考察。
[0020] 以崩解時限作為考察指標，證明所發明的片處方工藝的科學性。
[0021] 以上實施例所用魯索利替尼原料為輝瑞藥業生產;輔料供應廠家為卡樂康制藥、 德固賽制藥、樂嘉文制藥、國際特品制藥有限公司及淮南山河制藥有限公司。
【主權項】
1. 一種魯索利替巧分敵片，由化下電量百分比成分組成：2. 根據權利要求1所述的魯索利替尼分散片，其中所述： 填充劑選自微晶纖維素、乳糖、薦糖、預膠化淀粉、糊精等中的一種或幾種的混合物； 崩解劑選自低取代徑丙甲纖維素、交聯聚維酬、簇甲基淀粉鋼、交聯簇甲基纖維素鋼中 之一或其中幾種的混合物； 粘合劑選自聚維酬、高取代徑丙纖維素、明膠漿、淀粉漿、簇甲基纖維素鋼中之一或其 中的幾種的混合物； 潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸儀、滑石粉中的一種或幾種的混合物。3. 根據權利要求2所述的魯索利替尼分散片，其中所述魯索利替尼含量范圍10-45%。4. 根據權利要求2所述的魯索利替尼分散片，其中所述填充劑用量范圍10-30%。5. 根據權利要求2所述的魯索利替尼分散片，其中所述崩解劑用量范圍15-20%。6. 根據權利要求2所述的魯索利替尼分散片，其中所述粘合劑用量范圍0.5-2%。7. 根據權利要求3-6中任一權利要求所述的魯索利替尼分散片，其中：魯索利替尼含量 范圍10-40%;填充劑用量10-30%;崩解劑用量15-20%;粘合劑用量0.5-2%，增溶劑用量0.5- 2〇/〇。8. 根據權利要求1所述的魯索利替尼分散片，其中所述魯索利替尼單位劑量5-lOOmg。9. 權利要求1所述魯索利替尼分散片的制備方法，采用粉末直接壓片法，將魯索利替尼 與填充劑、崩解劑、增溶劑、粘合劑和潤滑劑混合均勻后，粉末直接壓片。
【文檔編號】A61K47/38GK105902508SQ201610418360
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年6月13日
【發明人】王雪峰, 韓亮
【申請人】佛山市騰瑞醫藥科技有限公司