一種去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑及其制備方法和應用
【專利摘要】本發明公開了一種去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑及其制備方法和應用。該原位凝膠制劑的原料由溶劑和溶質組成，溶質的組成以及各溶質與溶劑的重量體積比分別為：去甲斑蝥素0.0025g/mL；泊洛沙姆407 0.19g/mL；泊洛沙姆188 0.004g/mL；聚丙烯0.0057g/mL；聚乙二醇0.0019g/mL；羥丙基甲基纖維素0.0008g/mL；殼聚糖0.0002g/mL。該原位凝膠制劑的膠凝溫度為34℃，接近人體體溫，符合注射用在體膠凝的要求；且凝膠溶蝕與藥物釋放以相似的速度進行，凝膠溶蝕控制藥物緩慢釋放，具有良好的藥物緩釋、控釋作用，用藥安全性好。
【專利說明】
一種去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑及其制備方法和 應用
技術領域
[0001] 本發明涉及一種溫敏性原位凝膠制劑，具體涉及一種去甲斑蝥素注射用溫敏型原 位凝膠制劑及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 有數據顯示:我國腫瘤發病率約為200/100000人，每年新發病例約220萬人以上， 在治患者約600萬人以上。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。腫瘤已 成為造成我國最佳勞動力損失、醫療費用上漲的一大原因。目前應用于惡性腫瘤的治療方 法主要有手術治療，放療，化療以及免疫治療等。雖然這些方法對腫瘤有一定的治療作用。 但由于許多腫瘤患者發現時已是晚期，往往失去了手術治療的最佳的時機，同時化療和放 療都有很大副作用，并且缺乏對腫瘤細胞的特異性，所以對危害最嚴重、占惡性腫瘤90%以 上實體瘤的治療未能達到滿意的效果。因此提高藥物對腫瘤組織的選擇性、減少其在非靶 部位的聚集，實現腫瘤靶向治療成為近來的研究熱點。
[0003] 去甲斑蜜素（norcantharidin，NCTD)是斑蜜素的衍生物，由馬來酸酐和咲喃按 Diels-AIder加成反應人工合成，是我國首先合成的具有較強抗腫瘤活性和獨特的升高白 細胞作用的新型抗腫瘤藥物，適用于治療肝癌、食管癌、賁門癌、肝炎、卵巢癌和銀肩病，主 要用于原發性肝癌的治療。去甲斑蝥素治療原發性肝癌可使患者腹脹、肝區疼痛減輕，生存 期明顯延長。楊敏一等采用瘤體中心注射NCTD治療41例原發性肝癌患者，臨床結果顯示患 者的平均生存期增加到11.6個月，一年生存率提高到34.1%，且2例患者治療后生存期超過 2年。證明NCTD是治療原發性肝癌的較理想藥物，并且認為瘤體直接注射法較口服效果更加 明顯。這些優勢使去甲斑蝥素有著很好的應用前景。
[0004] 但是，去甲斑蝥素的副作用使其在臨床應用上有著一定的限制。第一，去甲斑蝥素 有一定程度的泌尿系統毒性，且較大劑量或長期使用有腎臟毒性;第二，去甲斑蝥素在體內 消除速度較快，給藥次數增加，降低了患者用藥的順應性;第三，在臨床上應用的去甲斑蝥 素注射液多為鈉鹽，其pH較高使去甲斑蝥素鈉注射液在應用時有較大的刺激性;第四，去甲 斑蝥素直接腫瘤內注射治療肝癌臨床報道的使用劑量為20mg，隨著藥物濃度的增加細胞毒 作用增強。因此，開發毒性小、刺激性小、藥物釋放緩慢的去甲斑蝥素制劑是當務之急。
[0005] 原位凝膠（In situ gel)又稱在位凝膠，因其不需要有機溶劑或共聚反應試劑而 成為近年來研究的熱點。這類制劑能以溶液狀態給藥后，能夠立即在用藥部位發生相變化， 成為半固體的凝膠狀態，填充于組織間隙，從而達到延緩藥物釋放的作用，并有利于維持局 部藥物濃度，適于局部治療。與傳統的給藥系統相比，原位凝膠有著顯著的優點：（1)隨接觸 環境的改變發生物理或化學的變化，因此可調整制劑的理化性狀(如相轉變程度等）以及藥 物在體內的狀態(如釋放、滯留等）以適應病情的及時有效的治療；（2)能較長時間地和用藥 部位緊密接觸，靶向性強，有較好的生物粘附性，從而提高生物利用度；（3)組織相容性好， 使用方便，減少給藥頻率，提高患者的順應性；（4)三維網狀結構高度親水，可以將所載藥物 束縛其中或是間隙中，控制藥物釋放；（5)在體外條件下，具有一定的流動性，易灌裝，便于 工業化生產。
[0006] 溫敏型凝膠是一種隨著溫度的改變而發生相轉變的凝膠。在制備溫敏型凝膠時， 通常會向溫敏型凝膠中添加甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等高分子材料，以便延緩凝膠 溶解和藥物釋放。然而現有的高分子材料不但沒能有效延長凝膠在體內的停留時間，反而 會增加溫敏型凝膠在液體狀態下的粘度，使給藥變得更困難。因此，尋求適于制備去甲斑蝥 素注射用溫敏型原位凝膠制劑的高分子材料是目前需要解決的問題。
【發明內容】
[0007] 本發明提供了一種去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑，解決了現有溫敏型原 位凝膠制劑藥物緩釋能力差、膠凝溫度不適宜的問題。
[0008] -種去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑，原料由溶劑和溶質組成，所述溶質 的組成以及各溶質與溶劑的重量體積比分別為： 去甲斑蝥素 0.0025 g/mL; 泊洛沙姆407 0.19 g/mL； 泊洛沙姆 188 0.004 g/mL；
[0009] 聚丙烯 0.0057 g/mL; 聚乙二醇 0.0019 g/inL; 輕丙基甲基纖維素 0.0008 g/mL; 殼聚糖 0X)002g/mL。
[0010] 本發明采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作為凝膠基質材料，通過針對去甲斑蝥素 設置泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的配伍比例，使本發明的去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝 膠制劑在儲藏條件（<25°C)下的相變溫度為25~26°C，便于在室溫（25°C)環境下給藥，在 腫瘤部位的相變溫度又變為36~39°C，便于在腫瘤部位形成凝膠。
[0011] 本發明的去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑中添加了高分子材料聚丙烯，聚 丙烯的加入減少了泊洛沙姆407和泊洛沙姆188濃度較低，不僅避免了采用高濃度泊洛沙姆 可能對身體造成的損害，方便患者用藥，提高患者順應性;而且能將本發明去甲斑蝥素注射 用溫敏型原位凝膠制劑的相轉變溫度控制在8~39°C之間，在更低濃度下即可凝膠化，從而 減少去甲斑蝥素的用量，降低甲斑蝥素的毒副作用。
[0012] 本發明在去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑中添加了聚乙二醇和羥丙基甲 基纖維素，其中，聚乙二醇除本身具有一定的生物粘附性外，還能與聚丙烯、泊洛沙姆生成 聚乙二醇-聚丙烯-泊洛沙姆三嵌段聚合物，其聚合機制在于聚乙二醇、聚丙烯、泊洛沙姆可 聚集形成強有力的三維空間網狀結構，其可表現出凝膠特性并對藥物釋放形成網絡屏障， 使聚合物能夠在體內逐漸降解，防止泊洛沙姆凝膠過快溶解、去甲斑蝥素過快釋放，羥丙基 甲基纖維素進一步加入到該三維空間網狀結構中，提高凝膠在體內的粘度和生物粘附性， 有效延長藥物在體內的滯留時間。
[0013]本發明還在去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑中添加了殼聚糖，殼聚糖的加 入降低了羥丙基甲基纖維素的膠凝溫度，使得本發明的去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠 制劑的膠凝溫度約為34°C，更加接近人體體溫，符合注射用在體膠凝的要求，能滿足臨床實 際需要。
[0014]作為優選，所述溶劑為純水。
[0015] 作為優選，所述聚丙烯的平均分子量為2000~3000Da。
[0016] 作為優選，所述聚乙二醇的平均分子量為4000~6000Da。
[0017] 作為優選，所述羥丙基甲基纖維素的平均分子量為300~350Da。
[0018] 作為優選，所述殼聚糖的脫乙酰度為85~90%。本發明還提供了所述去甲斑蝥素 注射用溫敏型原位凝膠制劑的制備方法，該制備方法包括：
[0019] (1)按預設的重量體積比，將去甲斑蝥素與溶劑混合，攪拌至溶解，0.45μπι微孔濾 膜過濾，獲得去甲斑蝥素溶液；
[0020] (2)按預設的重量體積比，將泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚丙烯、聚乙二醇、羥丙 基甲基纖維素和殼聚糖混合均勻，獲得混合物；
[0021] (3)向所述混合物中加入去甲斑蝥素溶液，靜置，自然溶脹30min后攪拌均勻，除氣 泡，獲得澄清、無團塊、分散均勻的透明溶液；
[0022] (4)將所述透明溶液于115°C下高壓滅菌20min，冷卻后無菌分裝，獲得所述去甲斑 蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑。
[0023] 作為優選，步驟(3)中，所述除氣泡的方法為:將自然溶脹30min后攪拌均勻的溶液 置于4°C下靜置60min，取出，攪拌均勻;再置于4°C下靜置12小時。
[0024] 體外凝膠溶蝕及藥物釋放試驗發現，本發明去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制 劑的百分累積溶蝕率與百分累積釋放率之間線性關系良好(R 2 = 〇.99988)，凝膠溶蝕與藥 物釋放以相似的速度進行，凝膠溶蝕控制藥物緩慢釋放，表明本發明的去甲斑蝥素注射用 溫敏型原位凝膠制劑具有良好的藥物緩釋、控釋作用，用藥安全性好。
[0025] 基于此，本發明還提供了所述去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑在制備原發 性肝癌治療藥物中的應用。
[0026] 與現有技術相比，本發明的有益效果為：
[0027] (1)本發明采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作為凝膠基質材料，通過針對去甲斑 蝥素設置泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的配伍比例，使本發明的去甲斑蝥素注射用溫敏型原 位凝膠制劑在儲藏條件（<25°C)下的相變溫度為25~26°C，便于在室溫（25°C)環境下給 藥，在腫瘤部位的相變溫度又變為36~39°C，便于在腫瘤部位形成凝膠；
[0028] (2)本發明在去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑中添加了高分子材料聚丙 烯，聚丙烯的加入減少了泊洛沙姆407和泊洛沙姆188濃度較低，不僅避免了采用高濃度泊 洛沙姆可能對身體造成的損害，方便患者用藥，提高患者順應性;而且能將本發明去甲斑蝥 素注射用溫敏型原位凝膠制劑的相轉變溫度控制在8~39°C之間，在更低濃度下即可凝膠 化，從而減少去甲斑蝥素的用量，降低甲斑蝥素的毒副作用；
[0029] (3)本發明在去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑中添加了聚乙二醇和羥丙基 甲基纖維素，其中，聚乙二醇除本身具有一定的生物粘附性外，還能與聚丙烯、泊洛沙姆生 成聚乙二醇-聚丙烯-泊洛沙姆三嵌段聚合物，其聚合機制在于聚乙二醇、聚丙烯、泊洛沙姆 可聚集形成強有力的三維空間網狀結構，其可表現出凝膠特性并對藥物釋放形成網絡屏 障，使聚合物能夠在體內逐漸降解，防止泊洛沙姆凝膠過快溶解、去甲斑蝥素過快釋放，羥 丙基甲基纖維素進一步加入到該三維空間網狀結構中，提高凝膠在體內的粘度和生物粘附 性，有效延長藥物在體內的滯留時間；
[0030] (4)本發明還在去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑中添加了殼聚糖，殼聚糖 的加入降低了羥丙基甲基纖維素的膠凝溫度，使得本發明的去甲斑蝥素注射用溫敏型原位 凝膠制劑的膠凝溫度約為34°C，更加接近人體體溫，符合注射用在體膠凝的要求，能滿足臨 床實際需要；
[0031] (5)體外凝膠溶蝕及藥物釋放試驗發現，本發明去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝 膠制劑的百分累積溶蝕率與百分累積釋放率之間線性關系良好(R 2 = 〇.99988)，凝膠溶蝕 與藥物釋放以相似的速度進行，凝膠溶蝕控制藥物緩慢釋放，表明本發明的去甲斑蝥素注 射用溫敏型原位凝膠制劑具有良好的藥物緩釋、控釋作用，用藥安全性好。
【附圖說明】
[0032] 圖1為本發明去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑在室溫下的形態照片；
[0033] 圖2為本發明去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑在膠凝時的形態照片；
[0034] 圖3為本發明去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的凝膠經時溶蝕曲線；
[0035]圖4為實施例1、對比例1~6的去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑以及NCTD原 藥的藥物經時釋放曲線；
[0036]其中，NCTD表示去甲斑蝥素；
[0037] 圖5a為實施例1去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的凝膠溶蝕/藥物釋放線 性回歸擬合圖；
[0038] 圖5b為對比例1去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的凝膠溶蝕/藥物釋放線 性回歸擬合圖；
[0039] 圖5c為對比例2去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的凝膠溶蝕/藥物釋放線 性回歸擬合圖；
[0040] 圖5d為對比例3去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的凝膠溶蝕/藥物釋放線 性回歸擬合圖；
[0041] 圖5e為對比例4去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的凝膠溶蝕/藥物釋放線 性回歸擬合圖；
[0042]圖5f為對比例5去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的凝膠溶蝕/藥物釋放線 性回歸擬合圖；
[0043]圖5g為對比例6去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的凝膠溶蝕/藥物釋放線 性回歸擬合圖。
【具體實施方式】
[0044]下面結合附圖和【具體實施方式】對本發明的技術方案作進一步的詳細說明。
[0045] 實施例1去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的制備
[0046] 本實施例一種去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑，其制備方法包括：
[0047] (1)精密稱取0.0625g去甲斑蜜素于50ml燒杯中，加入25ml純水攪拌至溶解，0.45μ m微孔濾膜過濾，獲得去甲斑蝥素溶液；
[0048] (2)在另一燒杯中預先加入4.75g泊洛沙姆407 (德國BASF公司）、0.1 g泊洛沙姆188 (德國BASF公司）、0.1425g聚丙烯(平均分子量為3000Da)、0.0475g聚乙二醇(平均分子量為 5000Da)、0.02g羥丙基甲基纖維素(平均分子量為324.2848Da)以及0.005g殼聚糖(脫乙酰 度為89%)，獲得混合物；
[0049] (3)將該去甲斑蝥素溶液倒入步驟(2)的燒杯中，靜置，自然溶脹30min，攪拌均勻； 置4°C冰箱中60min，取出，攪拌均勻;再置4°C冰箱中12小時，除氣泡，得澄清、無團塊、分散 均勻的透明溶液；
[0050] (4)將該透明溶液置于115°C下高壓滅菌20min，經冷卻、產品檢驗合格后無菌分 裝，獲得本實施例的去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑。
[0051 ]對比例1~6去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的制備
[0052] 采用與實施例1相同的方法制備去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑，但改變 甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的原料組成，對比例1~6的原料組成請見表1。
[0053] 表1對比例1~6中去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的原料組成
[0054]
[0055] 測試例1膠凝溫度測定
[0056] 采用如下方法分別檢測實施例1、對比例1~6制備的去甲斑蝥素注射用溫敏型原 位凝膠制劑的膠凝溫度：
[0057] 取實施例1、對比例1~6制備的去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑（如圖1所 示，在室溫25°C下呈液態)各3mL，分別置于相應的10mL試管中，向試管中插入精度為0.1°C 的精密溫度計，溫度計的水銀球須完全浸沒在去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑中；
[0058] 將試管置于15 °C水浴中，同時保證水浴液面高出試管中的凝膠溶液至少2cm，緩慢 升溫，升溫速率約為每1~2min升高1°C;將試管傾斜90°，觀察內容物不流動(如圖2所示)時 的溫度即為膠凝溫度，測定4次(11323334)，結果取其平均值。檢測結果見表2。
[0059] 表2實施例1和對比例1~6中去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的膠凝溫度 檢測結果
[0060]
[0061]由表2可見，與各對比例相比，實施例1的膠凝溫度為34°C，與人體體溫最為接近， 符合注射用在體膠凝的要求，能滿足臨床實際需要。
[0062]而對比例2和對比例3的配方中由于缺失聚丙烯(和聚乙二醇），為保證能夠形成有 效凝膠則需要添加較多的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,而泊洛沙姆用量的增加則提高了相 應原位凝膠制劑的膠凝溫度；對比例5和對比例6由于缺失了殼聚糖（和羥丙基甲基纖維 素），也使得相應原位凝膠制劑的膠凝溫度提高至38°C以上;膠凝溫度過高使得原位凝膠制 劑較難在體內正常膠凝，不利于維持局部藥物濃度，難以發揮藥物藥效。
[0063] 對比例4的膠凝溫度為32.7°C，膠凝溫度過低容易增加溫敏型原位凝膠制劑在液 體狀態下的粘度，不利于給藥。
[0064] 對比例1的平均膠凝溫度雖與實施例1接近，但其單次檢測值之間相差較大，膠凝 溫度不穩走。
[0065] 測試例2體外溶蝕及藥物釋放度試驗
[0066] (1)采用無膜溶出模型研究實施例1制備的去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制 劑的溶蝕動力學及藥物的體外釋放情況：
[0067] 1)精密吸取實施例1制備的原位凝膠制劑，置于預先已稱重的內徑為0.61cm的 10mL具塞刻度試管中，再行稱重，使加入的原位凝膠質量大概為5g左右；
[0068] 2)將該試管置于(37±0.5)°C的恒溫水浴振蕩器中平衡lOmin，使原位凝膠制劑完 全形成凝膠；
[0069] 3)加入37°Clml的roS溶液作為釋放介質，在30r/min恒溫水浴振蕩，分別在0.5h、 lh、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h立即傾出全部釋放介質，將試管內外表面用濾紙吸干，迅速稱量 并紀錄；
[0070] 4)將試管重新放入恒溫水浴振蕩器中平衡lOmin，再補充釋放介質lmL;如此反復 操作，直至剩余凝膠量至少不足加入量的10%，考察時設置3個平行管（重復），結果取其平 均值。
[0071] 直至試驗結束，相鄰時間點的樣品重量差異即為此期間凝膠溶蝕量。計算不同時 間點凝膠的累積溶蝕率(Μ% )，M%的計算公式為：
[0072] M% =Et/EX 100%，其中Et為t時刻的累積凝膠溶蝕量;E為凝膠初始重量；
[0073]以不同時間點原位凝膠制劑的累積百分溶蝕率(M%)對時間（t)作圖，得到凝膠經 時溶蝕曲線(見圖3)。
[0074] 5)將上述溶蝕試驗得到的樣品用生理鹽水定容至5mL，得到稀釋樣品A;取稀釋樣 品A0.2mL稀釋至8mL，混勻得到稀釋樣品B;取稀釋樣品B適量適當稀釋，混勻后的樣品用 HPLC法測定藥物濃度，并計算累積釋藥率(Q% ); Q%的計算公式為：
[0075] Q%=Rt/RX100%，其中Rt為t時刻的累積藥物釋放量;R為理論載藥量；
[0076] 以不同時間點原位凝膠的累積百分釋藥率(Q%)對t作圖，得到實施例1、對比例1 ~6原位凝膠制劑的藥物經時釋放曲線(見圖4)。
[0077] 由圖3可見，實施例1制備的去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑的體外溶蝕是 一個比較緩慢過程。由此提示:本發明原位凝膠制劑給藥后，在給藥部位形成的凝膠需要一 個緩慢過程才能將其消除，從而可以提高藥物的體內滯留時間。
[0078] 由圖4可見，與對比例1~6相比，實施例1制備的去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝 膠制劑對去甲斑蝥素的釋放具有明顯的緩釋作用，而普通的去甲斑蝥素原藥則無緩釋作 用。
[0079] (2)采用相同的方法分別測定對比例1~6制備的去甲斑蝥素注射用溫敏型原位凝 膠制劑的溶蝕動力學及藥物的體外釋放情況，并以獲得的百分累積溶蝕率(M%)為橫坐標， 以獲得的百分累積釋放率(Q%)為縱坐標進行線性回歸，分別得到如圖5a(實施例1)、圖5b (對比例1)、圖5c(對比例2)、圖5d(對比例3)、圖5e(對比例4)、圖5f(對比例5)、圖5g(對比例 6)所示的回歸曲線，對應的擬合方程為：
[0080] 圖 5a(實施例 1):Q%=0.99463M%+1.3624(R2 = 0.99988);
[0081] 圖 5b(對比例1):Q%=0.99083M%+2.2674(R2 = 0.99757);
[0082] 圖 5c(對比例 2):Q% = 1.0012M%+1.8881(R2 = 0.99625);
[0083] 圖 5d(對比例 3):Q%=0.99698M%+2.2446(R2 = 0.99693);
[0084] 圖 5e(對比例 4):Q% = 1.0219M%+0.56676(R2 = 0.99776);
[0085] 圖 5f(對比例 5):Q% = 1.0135M%+0.98418(R2 = 0.99716);
[0086] 圖 5g(對比例 6):Q%=0.99018M%+2.7284(R2 = 0.99717)。
[0087] 從圖5a~圖5g以及相應的回歸方程可以看出，實施例1制備的去甲斑蝥素注射用 溫敏型原位凝膠制劑的擬合方程的斜率最接近于1，且線性關系良好(R 2最接近1)，說明凝 膠溶蝕與藥物釋放以相似的速度進行，凝膠溶蝕控制藥物緩慢釋放。表明本發明的去甲斑 蝥素注射用溫敏型原位凝膠制劑具有良好的緩釋、控釋作用，用藥安全性好。
【主權項】
1. 一種去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝膠制劑，其特征在于，原料由溶劑和溶質組成， 所述溶質的組成W及各溶質與溶劑的重量體積比分別為： 去甲斑莖素 0.0025 g/m^ 泊洛沙姆407 0.19 g/mL； 泊洛沙姆 188 0.004 g/mL; 聚丙帰 0.0057 聚這二醇 0.00l9g/ml^; 疑丙基甲基纖維素 0.0008 :g/mL; 殼聚糖 0.0002 g/mL。2. 如權利要求1所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝膠制劑，其特征在于，所述溶劑 為純水。3. 如權利要求1所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝膠制劑，其特征在于，所述聚丙 締的平均分子量為2000~3000Da。4. 如權利要求1所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝膠制劑，其特征在于，所述聚乙 二醇的平均分子量為4000~eOOODa。5. 如權利要求1所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝膠制劑，其特征在于，所述殼聚 糖的脫乙酷度為85~90%。6. 如權利要求1~5任一所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝膠制劑的制備方法，其 特征在于，包括： (1) 按預設的重量體積比，將去甲斑莖素與溶劑混合，攬拌至溶解，0.45皿微孔濾膜過 濾，獲得去甲斑莖素溶液； (2) 按預設的重量體積比，將泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚丙締、聚乙二醇、徑丙基甲 基纖維素和殼聚糖混合均勻，獲得混合物； (3) 向所述混合物中加入去甲斑莖素溶液，靜置，自然溶脹30min后攬拌均勻，除氣泡， 獲得澄清、無團塊、分散均勻的透明溶液； (4) 將所述透明溶液于115°C下高壓滅菌20min，冷卻后無菌分裝，獲得所述去甲斑莖素 注射用溫敏型原位凝膠制劑。7. 如權利要求6所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝膠制劑的制備方法，其特征在 于，步驟(3)中，所述除氣泡的方法為:將自然溶脹30min后攬拌均勻的溶液置于4°C下靜置 60min，取出，攬拌均勻;再置于4°C下靜置12小時。8. 如權利要求1~5任一所述去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝膠制劑在制備原發性肝 癌治療藥物中的應用。
【文檔編號】A61K47/32GK105902485SQ201610361343
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月25日
【發明人】謝明華, 蔡鑫君, 王增, 葛敏, 張越峰, 李小軍
【申請人】杭州市余杭區第人民醫院, 杭州市余杭區第一人民醫院