降低主要不良心血管事件的組合物和方法

降低主要不良心血管事件的組合物和方法
【專利摘要】本申請涉及利用納曲酮和安非他酮或它們的藥學可接受的鹽的組合物、試劑盒、用途、系統以及方法，用于降低不良心血管后果或事件的風險，包括對象中的主要不良心血管事件(MACE)，優選不良心血管后果或MACE的風險增加的對象，所述對象可能是超重或肥胖的。本申請還涉及利用納曲酮和安非他酮或它們的藥學可接受的鹽的組合物、試劑盒、用途、系統和方法，用于治療優選不良心血管后果或MACE風險增加的對象的超重或肥胖癥，其中所述治療降低了MACE的風險。
【專利說明】降低主要不良心血管事件的組合物和方法
[0001] 相關申請通過引用的方式并入
[0002] 本申請要求于2013年12月6日提交的美國申請第61/913,216號；于2013年12月11 日提交的美國申請第61/914,938號;于2014年4月25日提交的美國申請第61/984,580號，W 及于2014年7月2日提交的美國申請第14/322,810號的優先權的權益，其各自在此通過引用 整體并入。
[0003] 發明背景
[0004] 屯、血管疾病rev護）（包括屯、臟病)是設及屯、臟、血管(動脈、毛細血管和靜脈)或二 者的疾病種類。屯、血管疾病指影響屯、血管系統的任何疾病，主要是屯、臟病、腦和腎臟的脈管 疾病W及外周動脈疾病。屯、血管疾病的原因是多種多樣的，但是動脈粥樣硬化和/或高血壓 是最常見的原因。
[0005] 屯、血管疾病是全世界死亡的首位原因。根據WHO 2013年3月的實情報道（Fact 化eet)N 317的統計，在2008年，估計1730萬人死于CVD，占所有全球死亡的30%。運些死亡 中，估計730萬人是由于冠屯、病，W及620萬人是由于中風。死于CVD，主要死于屯、臟病和中風 的人數，將在2030年增加達到2330萬。預計CVD依然是死亡的單一主導原因。因此，存在發展 新CVD治療的需求。
[0006] 主要不良屯、血管事件（"MACE")包括Ξ項基本測量:非致命性屯、肌梗塞ΓΜΓ'）、非 致命性中風W及屯、血管死亡。運些主要不良屯、血管事件代表嚴重的局部缺血事件，并且是 屯、血管結果試驗中廣泛使用的終點。
[0007] 鑒于前面所述，需要發展有效的治療W降低MACE風險增加的患者中的MACE風險。 [000引依據身體質量指數(BMI)定義肥胖。BMI被計算為體重化g)/[身高(m)]2。根據美國 疾病控制和預防中屯、(CDC)和世界衛生組織(WHO)的指導，對于超過20歲的成年人，將BMI按 W下分類:低于18.5被認為是重量不足，18.5-24.9被認為是正常，25.0-29.9被認為是超 重，W及30.0及W上被認為是肥胖（World 胎alth Organization.曲ysical status:The use and interpretation of anthropometry . Geneva , Switzerland: World Health Organization 1995.WHO Technical Report Series)。
[0009]在大多數抗肥胖藥物的臨床研究中，排除患有1型或2型糖尿病w及其它嚴重醫學 病況（如主要不良屯、血管事件(MACE)的增加風險）的人。同樣地，需要在運些處于風險的患 者群體中發展有效的抗肥胖治療。
[001日]發明概述
[0011] 本文所公開的一些實施方案設及用于降低主要不良屯、血管事件(MACE)的風險的 組合物、試劑盒、用途、系統和方法，所述組合物、試劑盒、用途、系統和方法包含納曲酬 (nalhexone)和安非他酬(bupropion)或者它們的藥學可接受的鹽。一個實施方案是治療 主要不良屯、血管事件(MACE)的風險增加的對象的方法，其包括:鑒定MACE的風險增加的對 象；W及向所述對象施用有效降低所述風險增加的量的納曲酬和安非他酬或它們的藥學可 接受的鹽。
[0012] -個實施方案是治療對象的方法，其包括:鑒定患有不穩定屯、絞痛或處于患有不 穩定屯、絞痛風險的對象；w及通過向所述對象施用有效降低所述風險增加的有效量納曲酬 和安非他酬或它們的藥學可接受的鹽來降低屯、肌梗塞的風險或由于屯、血管事件死亡的風 險。
[0013] -個實施方案是治療對象的方法，其包括：向對象開治療進程的處方，包括在至少 10天的時期內重復施用納曲酬和安非他酬；W及建議對象或為對象提供運樣的信息：用所 述化合物進行治療可W降低主要不良屯、血管事件的風險。
[0014] -個實施方案是治療對象的方法，其包括:鑒定處于一種或多種不良屯、血管事件 風險的對象;根據方案重復地向對象施用納曲酬和安非他酬，其中一種或多種不良屯、血管 事件的風險被降低。
[0015] -個實施方案是治療對象的方法，其包括:鑒定相比相似年齡、種族或性別、但想 要降低他們的MACE風險的其它對象，還不知道其主要不良屯、血管事件(MCE)的風險升高的 對象；W及根據方案，向所述對象重復地施用納曲酬和安非他酬，其中MCE的風險被降低。
[0016] -個實施方案是治療對象的方法，其包括:鑒定接受至少一種屯、血管疾病或糖尿 病的護理藥物干預標準的對象，W及向所述對象施用有效量納曲酬和安非他酬或它們的藥 學可接受的鹽作為護理藥物干預標準的輔助，W降低所述對象中MACE的風險。
[0017] -個實施方案是治療對象的方法，其包括:鑒定接受抑郁癥的護理藥物干預標準 的對象，W及向所述對象施用有效量納曲酬和安非他酬或它們的藥學可接受的鹽作為護理 藥物干預標準的輔助，W及抗抑郁劑W降低所述對象中MCE的風險。
[0018] -個實施方案是提供藥物的方法，其包括：向對象開多個個人劑量單位的納曲酬 和安非他酬或它們的藥學可接受的鹽的處方;并且建議所述對象：用所述化合物或其鹽進 行的治療進程降低了主要不良屯、血管事件的風險。
[0019] -個實施方案是提供藥物的方法，其包括：向經銷商、藥房、護理提供者或患者提 供容器，所述容器包含多個個人劑量單位的納曲酬和安非他酬或它們的藥學可接受的鹽； W及向所述經銷商、藥房、護理提供者或患者提供運樣的書面信息：用所述化合物或其鹽進 行的治療進程可W降低主要不良屯、血管事件的風險。
[0020] -個實施方案是用于銷售化合物的方法，其包括:建議納曲酬和安非他酬或它們 的藥學可接受的鹽的潛在開藥者：用所述化合物或其鹽進行的療程降低主要不良屯、血管事 件的風險；W及向開藥者開了所述化合物或其鹽的處方的患者，供應用于銷售的單位劑型 的化合物或其鹽。
[0021] 本公開的一些實施方案設及用于預防或延遲主要不良屯、血管事件發生的方法，其 包括:選擇當前不是MACE風險增加的對象進行治療；W及向所述對象施用一定量的納曲酬 或其藥學可接受的鹽W及安非他酬或其藥學可接受的鹽。
[0022] 本公開的一些實施方案設及在不良屯、血管后果的風險增加的對象或MACE的風險 增加的對象中，使用納曲酬和安非他酬或它們的藥學可接受的鹽治療超重或肥胖癥的方 法。在一些實施方案中，正通過本文所公開的方法治療的對象(如，患者或患者群體)是超重 或肥胖的，且不良屯、血管事件的風險增加。在一些實施方案中，所述對象在治療時具有選自 表8中所描述的亞群的一個或多個特征。在一些實施方案中，所述對象已經患有少于6年的2 型糖尿病。在一些實施方案中，所述對象現時吸煙者，任選地，未患有2型糖尿病。在一些實 施方案中，所述對象處于不良屯、血管后果的風險中，但未患有2型糖尿病。在一些實施方案 中，所述對象超過65歲。在一些實施方案中，所述對象是男性。在一些實施方案中，所述對象 不是高加索人。在一些實施方案中，所述對象的BMI組別含35kg/m2,且小于40kg/m2。在一些 實施方案中，所述對象未患有2型糖尿病，或者未服用任何抗糖尿病藥物，例如，膜島素、二 甲雙脈或嚷挫燒二酬類。在一些實施方案中，所述對象具有腎臟損害，特征是GFR含90mL/ min。在一些實施方案中，所述對象當前正在使用一種或多種郞且斷劑。在一些實施方案中， 所述對象當前正在使用一種或多種利尿劑。在一些實施方案中，所述對象未在使用一種或 多種血管緊張膚II受體阻斷劑(ARB)或血管緊張膚-轉化酶抑制劑(ACEi)的伴隨藥物。在一 些實施方案中，所述對象當前正在使用一種或多種巧通道阻斷劑。在一些實施方案中，所述 對象當前正在使用選自化P-1受體激動劑、DPP-4抑制劑或橫酷脈類的一種或多種藥物。在 一些實施方案中，所述對象當前正在使用一種或多種血清素再攝取抑制劑。在一些實施方 案中，所述對象未患有抑郁癥，或當前未使用任何抗抑郁癥藥物。
[0023] 在一些實施方案中，本文所描述的方法降低了不良屯、血管事件的風險。在一些實 施方案中，本文所描述的方法降低MACE的風險。在一些實施方案中，所述方法降低了不良屯、 血管事件的預測嚴重性。在一些實施方案中，所述方法減少了不良屯、血管事件的預測死亡 率。在一些實施方案中，所述方法增加了對象的預測預期壽命。在一些實施方案中，所述方 法增加了不良屯、血管事件之間的預測時長。在一些實施方案中，所述方法增加了屯、血管干 預在所述對象中的效力。在一些實施方案中，所述方法有利地調整了預測主要不良屯、血管 事件的診斷指示物。在一些實施方案中，所述方法降低屯、血管疾病的發展。
[0024] 在一些實施方案中，所述對象患有II型糖尿病(T2DM)。在一些實施方案中，所述對 象患有既有的屯、血管疾病。在一些實施方案中，所述對象患有充血性屯、力衰竭。在一些實施 方案中，所述對象有屯、血管疾病家族史。在一些實施方案中，所述對象是吸煙者。在一些實 施方案中，所述對象具有患屯、血管疾病的遺傳傾向。在一些實施方案中，所述對象患有或曾 患有屯、律失常。在一些實施方案中，所述對象患有或曾患有屯、房纖維性顫動、屯、室纖維性顫 動或快速性屯、律失常。在一些實施方案中，所述對象未患有竇性屯、動過速。在一些實施方案 中，所述對象患有不穩定的屯、絞痛。在一些實施方案中，所述對象患有高血壓。在一些實施 方案中，所述對象是超重的。在一些實施方案中，所述對象是肥胖的。在一些實施方案中，所 述對象曾患有中風。在一些實施方案中，所述對象患有動脈瘤。在一些實施方案中，所述對 象的中風的風險增加。在一些實施方案中，所述對象具有升高的甘油Ξ醋類、升高的LDL和/ 或低皿L。
[0025] 在一些實施方案中，所述對象不同時服用他汀類。在一些實施方案中，選擇具有表 5、表6和/或表8中所列特征的對象。在一些實施方案中，所述對象當前不是吸煙者。
[00%]在一些實施方案中，所述不良屯、血管事件是屯、血管死亡、非致命性屯、肌梗塞、屯、律 失常或非致命性中風。在一些實施方案中，主要不良屯、血管事件是屯、血管死亡。在一些實施 方案中，屯、血管死亡包括由致命性屯、肌梗塞和致命性中風導致的死亡。在一些實施方案中， 主要不良屯、血管事件是非致命性中風。在一些實施方案中，主要不良屯、血管事件是非致命 性屯、肌梗塞。在一些實施方案中，主要不良屯、血管事件包括致命性和非致命性中風。在一些 實施方案中，主要不良屯、血管事件包括屯、律失常。在一些實施方案中，主要不良屯、血管事件 包括致命性和非致命性屯、肌梗塞。在一些實施方案中，主要不良屯、血管事件還包括從不穩 定的屯、絞痛向屯、肌梗塞或死亡發展。
[0027] 在一些實施方案中，納曲酬和安非他酬或它們的藥學可接受的鹽之一或兩者W緩 釋制劑施用。
[0028] 在一些實施方案中，所述對象被治療至少12周。在一些實施方案中，所述對象被治 療至少20周。在一些實施方案中，所述對象被治療至少26周。在一些實施方案中，所述對象 被治療至少52周。在一些實施方案中，所述對象被治療至少78周。在一些實施方案中，所述 對象被治療至少104周。
[0029] 在一些實施方案中，在治療進程期間，所述對象的生命體征未改變10%或5% W 上。在一些實施方案中，所述生命體征選自：血壓、收縮壓、舒張壓和/或屯、率。
[0030] 本文所提供的一些實施方案包括正根據護理標準用既有藥物治療對象的方法，所 述藥物包括治療糖尿病、血脂異常和高血壓的藥物。因此，本文所提供的實施方案包括，向 處于MACE風險且正根據護理標準用糖尿病藥物、血脂異常藥物或高血壓藥物進行治療的對 象，施用納曲酬SR/安非他酬SR。本文所提供的實施方案還包括，向正服用糖尿病藥物、血脂 異常藥物或高血壓藥物的對象，施用納曲酬SR/安非他酬SR。在一些實施方案中，所述對象 在同時服用用于控制一種或多種屯、血管病況或糖尿病的藥物。在一些實施方案中，所述對 象在同時服用用于控制一種或多種高血壓、血脂異常或血糖病況的一種或多種藥物。在一 些實施方案中，所述對象在同時服用用于控制抑郁癥的藥物。在一些實施方案中，所述對象 被施用納曲酬和安非他酬或它們的藥學可接受的鹽，W及一種或多種其他藥物化合物，其 中所述組合選自表1-3中列出的組合。在一些實施方案中，所述方法還包括共同施用有效量 的抗抑郁化合物。在一些實施方案中，所述抗抑郁化合物已被確定其藥物安全性和療效的 政府機構批準用于抗抑郁劑用途。在一些實施方案中，所述方法還包括共同施用有效量的 選自W下的抗抑郁化合物:選擇性血清素再攝取抑制劑、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制 劑、血清素括抗劑和再攝取抑制劑、TAAR1激動劑、Ξ環抗抑郁劑、四環抗抑郁劑或單胺氧化 酶抑制劑。在一些實施方案中，所述方法還包括共同施用有效量的選擇性血清素再攝取抑 制劑。
[0031] 在一些實施方案中，對象的鑒定不依賴于一個或多個下述的患者特征：體重；腰 圍；性別；低于45年的年齡;血壓;在鑒定之前有病歷記載的屯、肌梗塞史〉3個月；冠狀動脈重 建術史;頸動脈或外周動脈重建術史;伴隨有缺血性改變的屯、絞痛;基于分級運動試驗的 ECG變化；陽性屯、臟成像研究;在鑒定之前2年內踩臂指數<0.9;或者在鑒定之前2年內冠動 脈、頸動脈或下肢動脈有巧0%的狹窄。
[0032] 在一些實施方案中，所述對象是非肥胖的。在一些實施方案中，所述對象是非超重 的。在一些實施方案中，所述對象不是治療期間的體重控制項目中的一部分。在一些實施方 案中，在施用的過程期間，不監測對象的體重。在一些實施方案中，所述對象正參與治療期 間的體重控制項目。在一些實施方案中，在施用的過程期間，監測對象的體重。
[0033] 在一些實施方案中，所述對象在18歲至44歲之間。在一些實施方案中，所述對象大 于44歲。在一些實施方案中，所述對象不是18歲至49歲的女性。在一些實施方案中，所述對 象是18歲至49歲的女性。在一些實施方案中，所述對象的身體質量指數<2化g/m2。在一些實 施方案中，所述對象身體質量指數至少27kg/m2。在一些實施方案中，所述對象是腰圍<88cm 的女性。在一些實施方案中，所述對象是腰圍至少88cm的女性。在一些實施方案中，所述對 象是腰圍<l〇2cm的男性。在一些實施方案中，所述對象是腰圍至少102cm的男性。
[0034] 在一些實施方案中，所述對象患有2型糖尿病，或具有確認診斷的屯、血管疾病。在 一些實施方案中，所述對象未患有2型糖尿病，或沒有確認診斷的屯、血管疾病。在一些實施 方案中，所述對象具有確認診斷的屯、血管疾病或屯、血管疾病的可能性高，并且其中所述對 象具有W下的至少一種:在鑒定之前有病歷記載的屯、肌梗塞史〉3個月；冠狀動脈重建術史； 頸動脈或外周動脈重建術史；伴隨有缺血性改變的屯、絞痛;基于分級運動試驗的ECG變化； 陽性屯、臟成像研究;在鑒定之前2年內踩臂指數<0.9;或者在治療之前2年內冠動脈、頸動脈 或下肢動脈有巧0 %狹窄。在一些實施方案中，所述對象具有確認診斷的屯、血管疾病或屯、血 管疾病的可能性高，并且其中所述對象不具有W下的至少一種:在鑒定之前有病歷記載的 屯、肌梗塞史〉3個月；冠狀動脈重建術史;頸動脈或外周動脈重建術史;伴隨有缺血性改變的 屯、絞痛；基于分級運動試驗的ECG變化；陽性屯、臟成像研究；在鑒定之前2年內踩臂指數< 0.9;或者在治療之前2年內冠動脈、頸動脈或下肢動脈有巧0 %狹窄。在一些實施方案中，所 述對象患有2型糖尿病W及W下的僅僅一種:〉145/95mm Hg的高血壓、需要藥物療法的血脂 異常、之前12個月內有病歷記載的低皿L或者當前是煙草使用者。
[0035] 在一些實施方案中，所述對象具有屯、房纖維性顫動史。在一些實施方案中，在用所 述方法治療之前，所述對象曾患有3個月內的屯、肌梗塞。在一些實施方案中，所述對象具有 按照加拿大屯、血管協會分級方案的III級或IV級屯、絞痛史。在一些實施方案中，所述對象具 有腦血管疾病史。在一些實施方案中，所述對象具有中風史。在一些實施方案中，所述對象 具有除竇性屯、動過速之外的屯、動過速史。在一些實施方案中，所述對象具有竇性屯、動過速 史。在一些實施方案中，所述對象具有計劃的減肥手術、屯、臟手術或冠狀動脈血管成形術。
[0036] 在一些實施方案中，所述對象不具有癒痛史、煩骨創傷史或使所述對象易患癒痛 的病況史。在一些實施方案中，所述對象具有癒痛史、煩骨創傷史或使所述對象易患癒痛的 病況史。在一些實施方案中，所述對象具有躁狂癥史、活動性精神病的當前診斷、活動性暴 食癥的當前診斷或神經性厭食癥的當前診斷。在一些實施方案中，所述對象不具有躁狂癥 史、活動性精神病的當前診斷、活動性暴食癥的當前診斷或神經性厭食癥的當前診斷。
[0037] 在一些實施方案中，所述對象具有少于4年的預期壽命。在一些實施方案中，所述 對象具有至少4年的預期壽命。
[0038] 在一些實施方案中，納曲酬和安非他酬或它們的藥學可接受的鹽均是緩釋形式。 在一些實施方案中，如果血壓增長到運樣的值，則不指示對象停止納曲酬和安非他酬，其中 所述值是lOmmHg或更高。在一些實施方案中，一天一次、兩次、Ξ次或四次施用納曲酬和安 非他酬。在一些實施方案中，納曲酬或其藥學可接受的鹽W4-50mg的每日劑量施用。在一些 實施方案中，安非他酬或其藥學可接受的鹽W50-400mg的每日劑量施用。
[0039] 在一些實施方案中，所述方法降低W下的至少一種:對象中的一種或多種主要不 良屯、血管事件(MACE)的風險、不良屯、血管事件的預測嚴重性、由于不良屯、血管事件導致的 預測死亡率、W及它們的組合，其中所述風險、預測嚴重性或預測死亡率的降低是，相對于 處于相同水平的MACE風險、不良屯、血管事件的預測嚴重性、或由于不良屯、血管事件導致的 預測死亡率但沒有接受納曲酬和安非他酬施用治療的對象，至少或至少約5 %、10 %、15 %、 20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80% 或 90% 的降低。
[0040] 在一些實施方案中，所述方法有效地降低對象中屯、血管疾病的發展，并且其中所 述屯、血管疾病發展的降低是，相對于處于相同水平的屯、血管疾病發展但沒有接受納曲酬和 安非他酬施用治療的對象，至少或至少約5 %、10 %、15 %、20 %、25 %、30 %、35 %、40 %、 45%、50%、60%、70%、80% 或 90% 的降低。
[0041] 在一些實施方案中，所述方法有效地增加對象的預測預期壽命、或增加不良屯、血 管事件下次發生之前的預測時長，并且其中所述增加是，相對于處于相同水平的MACE風險 但沒有接受納曲酬和安非他酬施用治療的對象，至少或至少約1個月、2個月、3個月、4個月、 5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、14個月、16個月、18個月、20個 月或24個月的增加。
[0042] 在一些實施方案中，所述方法增加屯、血管干預在對象中的效力，其中所述增加是， 相對于處于相同水平的MACE風險并接受相同的屯、血管干預但不接受納曲酬和安非他酬施 用治療的對象中的屯、血管干預的期望效力，至少或至少約至少或至少約5 %、10 %、15 %、 20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80% 或 90% 的增加。
[0043] 在一些實施方案中，所述方法有利地調整預測主要不良屯、血管事件的診斷指示 物，其中所述有利調整是，相對于處于相同水平的MACE風險但沒有接受納曲酬和安非他酬 施用治療的對象中的預測主要不良屯、血管事件的診斷指示物，至少或至少約至少或至少約 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80% 或 90% 的有利調 整。
[0044] 在一些實施方案中，在少于16周的治療中、在16周的治療之后、在少于20周的治療 中、在少于24周的治療中、在少于28周的治療或在少于52周的治療中，實現風險的降低或后 果的改善。
[0045] 在一些實施方案中，所述對象沒有減重其體重的5%、4%、3%、2%、1%W上。在一 些實施方案中，實現了MACE風險的降低或后果的改善，并且所述對象沒有減重其體重的 5%、4%、3%、2%、1%社。
[0046] 在一些實施方案中，對象的血壓沒有改變5%、4%、3%、2%、1 %或0.5% W上。在 一些實施方案中，對象的血壓增加0.5%、1 %、2%、3%、4%或5%。在一些實施方案中，所述 血壓是收縮壓、舒張壓或兩者。在一些實施方案中，在2周、8周、16周、20周、24周、26周、28 周、30周或52周的治療之后，測量血壓。在一些實施方案中，相對于預處理基線測量血壓的 變化。
[0047] 在一些實施方案中，所述方法可W增加選自W下的一個或多個事件的首次發生W 前的時間：MACE、四點擴展的MACE(Fou;r-point Expanded MACE)、五點擴展的14〔6巧;[￥6- point Expanded MACE)、CV死亡、非致命性MI、中風、致命性中風、非致命性中風、非致命性 皿SA(由于不穩定的屯、絞痛導致住院）、冠狀動脈重建術程序和/或全因死亡。
[0048] 在一些實施方案中，所述不良后果是選自W下的一個或多個事件:MACE、四點擴展 的MACE、五點擴展的MACE、CV死亡、非致命性MI、中風、致命性中風、非致命性中風、非致命性 皿SA(由于不穩定的屯、絞痛導致的住院）、冠狀動脈重建術程序和/或全因死亡。
[0049] -個實施方案是在任意前述方法中使用的納曲酬和安非他酬。一個實施方案是納 曲酬和安非他酬在降低主要不良屯、血管事件風險中的用途。一個實施方案是納曲酬和安非 他酬在制備用于降低主要不良屯、血管事件風險的藥物中的用途。一個實施方案是納曲酬和 安非他酬在制備用于降低主要不良屯、血管事件風險的藥物中的用途，其中所述化合物用于 根據前述權利要求中任一項所述的方法使用。在一些實施方案中，納曲酬和/或安非他酬或 它們的藥學可接受的鹽是緩釋或延時釋放的形式。
【附圖說明】
[0050] 圖1是實施例1和實施例2的研究設計的圖示。
[0051] 圖2示例了在一個實施方案中接受納曲酬和安非他酬(NB32)或安慰劑的患者，第 一次主要不良屯、血管事件(MCE)的時間。
[0052] 圖3示例了在一個實施方案中接受納曲酬和安非他酬(NB32)和安慰劑的患者，相 對于基線隨時間的體重百分比變化。
[0053] 圖4示例了在一個實施方案中接受納曲酬和安非他酬(NB32)或安慰劑的患者，第 一次四點擴展的主要不良屯、血管事件(MACE)的時間。
[0054] 圖5示例了在一個實施方案中接受納曲酬和安非他酬(NB32)或安慰劑的患者，屯、 血管死亡的時間。
[0055] 圖6示例了在一個實施方案中接受納曲酬和安非他酬(NB32)或安慰劑的患者，第 一次屯、肌梗塞的時間。
[0056] 圖7示例了在一個實施方案中接受納曲酬和安非他酬(NB32)或安慰劑的患者，第 一次中風的時間。
[0057] 圖8示例了在一個實施方案中接受納曲酬和安非他酬(NB32)或安慰劑的患者，全 因死亡的時間。
[0058] 圖9示例了在一個實施方案中接受納曲酬和安非他酬(NB32)或安慰劑的患者，第 一次五點擴展的主要不良屯、血管事件(MACE)的時間。
[0059] 圖10示例了在一個實施方案中接受納曲酬和安非他酬(NB32)或安慰劑的患者，相 對于基線隨時間的收縮壓平均變化。
[0060] 圖11示例了在一個實施方案中接受納曲酬和安非他酬(NB32)或安慰劑的患者，相 對于基線隨時間的舒張壓平均變化。
[0061] 發明詳述
[0062] Orexigen化日抑9日111:;[。3公司正在研發納曲酬5巧日安非他酬51?(00打1；斑^6液或 NB)的組合，用于超重和肥胖個體的減重和減重維持。為了探索用納曲酬和安非他酬治療的 超重和肥胖對象中MACE的風險，進行雙盲、隨機、安慰劑對照研究，其被設計來排除在不良 CV后果風險增加的超重和肥胖對象中的過量屯、血管(CV)風險。在批準納曲酬(Con化ave)之 前，FDA要求進行如實施例1中所描述的該研究，因為已知納曲酬中的活性成分特別是安非 他酬能增加血壓。FDA擔屯、，血壓的增加雖然對于普通群體是可接受的，但在超重/肥胖患者 群體中將導致不良屯、血管后果的不可接受的增加。因此，用納曲酬或安慰劑治療處于較高 風險的MACE患者，W確定納曲酬是否導致不良屯、血管后果的不可接受的增加。
[0063] 下文的實施例2總結了該臨床研究的一些結果，其表明了用納曲酬SR/安非他酬SR 進行治療降低了具有屯、血管風險因子的超重和肥胖對象中MACE的發生。簡單地說，相比于 安慰劑，納曲酬SR/安非他酬SR治療組中經歷MCE事件的對象更少。
[0064] 例如，在患有屯、律失常的處于MACE風險的超重/肥胖患者群體中，W及在特征是患 有抑郁癥的處于MCE風險的超重/肥胖患者群體中，觀察到有利結果，其中一些此類對象正 在根據治療抑郁癥的護理標準接受抗抑郁劑藥物，例如，選擇性絲氨酸再攝取抑制劑 (SSRI)。還在根據護理標準用既有藥物很好地治療且處于MACE風險的超重/肥胖患者群體 中，觀察到有利結果，已知其中一些既有藥物降低MACE的風險，所述藥物包括治療糖尿病、 血脂異常和高血壓的藥物。
[00化]道莖
[0066] 對象"指患有醫學病況或在接受醫學治療的或為接受醫學治療的候選人的 個體，優選人。對于人類對象，所述術語通常與術語"患者"同義使用。在一些實施方案中，正 通過本文所公開的方法治療的對象是超重或肥胖的，且主要不良屯、血管事件(MACE)的風險 增加。在一些實施方案中，MACE是屯、血管死亡、非致命性屯、肌梗塞、非致命性中風。在一些實 施方案中，MACE的風險增加的超重或肥胖對象具有W下的一個或多個特征或患有W下的一 種或多種：屯、血管疾病(CVD)史；當前確認診斷的CVD或CVD可能性高；1型糖尿病；2型糖尿 病;血脂異常，例如，升高的甘油Ξ醋類、升高的LDL或低皿レ高血壓;過去或現時吸煙者； CVD的家族史;CVD的遺傳傾向；不穩定的屯、絞痛;屯、律失常;屯、房纖維性顫動;充血性屯、力衰 竭；W及中風。
[0067] 在一些實施方案中，MACE的風險增加的對象的BMI > 27kg/m2,且< 50kg/m2。在一些 實施方案中，MACE的風險增加的對象是年齡至少50歲的男性，且腰圍含102cm。在一些實施 方案中，MCE的風險增加的對象是年齡至少45歲的女性，且腰圍> 88cm。
[006引在一些實施方案中，不良屯、血管（CV)事件或MACE的風險增加的超重或肥胖癥對 象，包括患有一種或多種下述病況的對象：
[0069] (a)屯、血管疾病(CVD)(確認診斷的CVD或CVD的風險增加），任選地具有下述的至少 一種：篩選或鑒定之前有病歷記載的屯、肌梗塞史〉3個月；冠狀動脈重建術（如，冠狀動脈旁 路移植術、支架放置術、經皮經腔冠狀動脈血管成形術或激光旋切術(atherectomy))史;頸 動脈或外周動脈重建術(如，頸動脈內膜切除術、下肢動脈粥樣硬化性疾病旋切術、腹部主 動脈瘤修復術、股動脈或廁動脈旁路術)史;伴隨有缺血性改變的屯、絞痛(靜息ECG)，基于分 級運動試驗的ECG變化(GXT)或陽性屯、臟成像研究;先前2年內踩臂指數<0.9(通過簡單的切 脈）；W及先前2年內冠動脈、頸動脈或下肢動脈^ 50%狹窄;和/或
[0070] (b)2型糖尿病(T2DM)，任選地具有下述的至少兩種：高血壓(在<145/95mm化時， 用或不用藥物療法控制）；需要藥物療法的血脂異常;先前12個月內有病歷記載的低皿L膽 固醇(在女性中巧Omg/化，或在男性中<40mgAlL); W及現時吸煙者。
[0071] 在一些實施方案中，正被治療的對象不具有（即，缺乏)一個或多個或全部下述特 征：（a)治療之前3個月內的屯、肌梗塞；（b)按照加拿大屯、血管協會分級方案的ΙΠ 級或IV級 屯、絞痛史；（C)腦血管疾病史；（d)中風史；（e)除竇性屯、動過速之外的屯、動過速史；（f)計劃 的減肥手術、屯、臟手術或冠狀動脈血管成形術；（g)癒痛史、煩骨創傷史或使對象易患癒痛 的病況史；化)躁狂癥史、活動性精神病的當前診斷、活動性暴食癥的當前診斷、或神經性厭 食癥的當前診斷;或者(i)使預期壽命小于4年的病況。
[0072]在一些實施方案中，不良屯、血管后果的風險增加的對象被表征為:對象的不良屯、 血管后果的可能性，在一些實施方案中，特別是MACE的可能性，相比總群體或年齡和/或性 別相配群體中的不良屯、血管后果或MACE的可能性，更大至少或至少約10 %、15 %、20 %、 25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 或 100%。
[0073] 在一些實施方案中，所述對象患有屯、律失常。例如所述對象的MACE的風險增加，且 患有屯、律失常。在一些實施方案中，屯、律失常是屯、房纖維性顫動、屯、室纖維性顫動或快速性 屯、律失常。在一些實施方案中，屯、律失常不是竇性屯、動過速。在一些實施方案中，所述對象 的特征是患有抑郁癥。在一些實施方案中，抑郁癥是慢性的且不嚴重，或者是最近發生的抑 郁癥。例如所述對象的特征是患有抑郁癥，且MACE的風險增加。在一些實施方案中，所述抑 郁對象正在根據治療抑郁癥的護理標準接受抗抑郁劑，例如選擇性絲氨酸再攝取抑制劑 (SSRI)。在一些實施方案中，所述對象正在根據護理標準用既有藥物進行治療，已知其中的 一些降低MCE的風險，所述藥物包括治療糖尿病、血脂異常和高血壓的藥物。例如所述對象 可能MACE的風險增加，且正接受治療糖尿病、血脂異常或高血壓的藥物的護理標準。
[0074] 在一些實施方案中，選擇具有表5、表6和/或表8中所列特征的對象或患者群體。在 一些此類實施方案中，所述對象在治療時具有表8中所描述亞群的一個或多個特征，在優選 的實施方案中，亞群的點估計(point estimate)風險比選自：小于約0.85、小于約0.8、小于 約0.75、小于約0.70或小于約0.65;更優選地，風險比選自：小于約0.60、小于約0.55、小于 約0.50、小于約0.45、小于約0.40、小于約0.35、小于約0.30、小于0.25、小于0.20、小于0.15 或小于0.10。在一些實施方案中，所述對象或患者群體具有下述特征的一個或多個:患有CV 疾病；患有CV疾病而無 T2DM;患有CV疾病與T2DM;患有T2DM;患有T2DM而無 CV疾病;現時吸煙 者；當前是非吸煙者；患有局血壓；患有血脂異常；未患有局血壓；未患有血脂異常；BMI〈 35kg/V;BMI含35kg/m2且<40kg/V;BMI含40kg/m2;當前正服用選自降壓藥的一種或多種藥 物(包括但不限于:郎且斷劑、利尿劑、ACEI/ARB、巧通道阻斷劑）；調脂藥物(包括但不限于他 汀類、非他汀類）；抗糖尿病的藥物(包括但不限于膜島素、嚷挫燒二酬類、二甲雙脈、GLP-1/ DDP-IV、橫酷脈類）；抗抑郁劑的藥物(包括但不限于SSRI、非SSRI);T2DM時長<6年;T2DM時 長> 6年。在一些實施方案中，所述對象或患者群體當前未服用他汀類。在一些實施方案中， 所述對象或患者群體是現時吸煙者。在一些實施方案中，所述對象或患者群體具有<6年的 T2DM。在一些實施方案中，所述對象或患者群體的BMK40kg/m2。
[0075] 在一些此類實施方案中，所述對象是現時吸煙者，任選地未患有2型糖尿病。在一 些此類實施方案中，所述對象曾患有少于6年的2型糖尿病。在一些此類實施方案中，所述對 象當前在使用選自化P-1受體激動劑或DPP-4抑制劑的一種或多種藥物。在一些此類實施方 案中，所述對象的BMI組別含35kg/m2且小于40kg/m2。在一些此類實施方案中，所述對象未在 服用任何抗糖尿病藥物。在一些此類實施方案中，所述對象是男性。在一些此類實施方案 中，所述對象未使用二甲雙脈。在一些此類實施方案中，所述對象超過65歲。在一些實施方 案中，上述特征是除患者群體對象超重或肥胖，且優選不良屯、血管事件的風險增加或MACE 的風險增加之外的特征。
[0076] 在一些實施方案中，排除具有一個或多個下述特征的對象：當前未在服用任何調 脂藥物、當前正在服用二甲雙脈、化Ale組別小于7%、在治療時曾患有6年或更多年的糖尿 病，W及BMI〉40kg/m2。
[0077] 遞
[0078] 本文所提供的實施方案包括，減少對象中不良屯、血管事件的預測可能性的方法， 其中所述方法包括向對象(或對象群體)施用有效地減少所述對象(或對象群體）中不良屯、 血管事件的預測可能性的量的納曲酬和安非他酬或它們藥學可接受的鹽。本文所提供的實 施方案還包括，治療對象的超重或肥胖癥的方法，其包括:選擇超重或肥胖對象，優選地其 不良屯、血管后果或事件(包括MACE)的風險增加。如本文所提供，已發現，通過向對象或群體 施用納曲酬和安非他酬可W降低對象或群體中不良屯、血管事件的風險。運對已被鑒定為不 良屯、血管事件的風險增加的對象尤其正確。然而，甚至未知的具有升高風險的較"正常"對 象也可進行治療，并接受降低MACE的預測可能性的益處。
[0079] 注意到，當觀察治療的對象群體時，最容易觀察到風險的降低或減少。因此，例如， 通過比較治療的群體與可比較的未治療群體中實際的MACE，可W觀察到群體中MACE的預測 可能性或風險的減少。如本文所用，對于屬于風險中或升高的風險類別的個體或對象的治 療，可W得到相同的結論，即便是其中n=l，不能證明嚴格的統計相關性的情況。然而，如果 個體所屬的任何對象群體的MACE的可能性統計地減少，則該個體對象的MACE的可能性被認 為是減少的。本文提及的降低或減少對象中的MACE的可能性，應被解釋為包括個體對象的 風險的減少和/或對象群體的風險的減少，除非上下文另有明確說明。
[0080] 本文所提供的一些實施方案包括，其中對象患有屯、律失常的方法。屯、律失常是其 中屯、臟的電活動不規律或比正常快或慢的病況。在一些實施方案中，屯、律失常是屯、動過速 (如，每分鐘至少100次跳動）；在一些實施方案中，屯、律失常是屯、動過緩(如，每分鐘小于60 次跳動）。在一些實施方案中，屯、律失常是不規律的屯、跳。在一些實施方案中，屯、律失常是纖 維性顫動，如屯、房纖維性顫動或屯、室纖維性顫動。在一些實施方案中，屯、律失常不是竇性屯、 動過速。在一些實施方案中，屯、律失常可導致屯、動停止或可使對象易于中風。下文的實施例 2總結了臨床研究的一些結果，其表明用納曲酬SR/安非他酬SR進行治療減少了具有屯、血管 風險因子的超重和肥胖對象中的MACE發生，其中運些對象中的一些患有屯、律失常。簡單地 說，相比患有屯、律失常的安慰劑組，患有屯、律失常的納曲酬SR/安非他酬SR治療組中經歷 MACE事件的對象較少。本文所提供的實施方案包括，向處于MACE風險的具有屯、律失常的對 象施用納曲酬和安非他酬。
[0081] 本文所提供的一些實施方案包括，其中對象的特點是患有抑郁癥的方法。例如，所 述對象可被診斷為患有臨床抑郁癥(重度抑郁癥或抑郁癥的其它形式），或者可具有與臨床 抑郁癥一致的癥狀。在一些實施方案中，患有抑郁癥的對象正在服用抗抑郁劑。在一些實施 方案中，所述抗抑郁劑是選擇性絲氨酸再攝取抑制劑(SSRI)，其根據治療抑郁癥的護理標 準進行施用。所述抗抑郁劑可W是表3中所列的一種或多種化合物。下文的實施例2總結了 臨床研究的一些結果，其表明用納曲酬SR/安非他酬SR進行治療減少了具有屯、血管風險因 子的超重和肥胖對象中的MCE發生，其中運些對象中的一些患有抑郁癥。簡單地說，相比患 有抑郁癥的安慰劑組，患有抑郁癥的納曲酬SR/安非他酬SR治療組中經歷MACE事件的對象 較少。本文所提供的實施方案包括，向處于MACE風險的患有抑郁癥的對象施用納曲酬和安 非他酬。本文所提供的實施方案還包括，向正服用抗抑郁劑，優選SSRI(如表3中所列的抗抑 郁劑)的對象施用納曲酬和安非他酬(不管該對象是否患有抑郁癥）。
[0082] 本文所提供的一些實施方案包括，其中所述對象正在根據護理標準用既有藥物進 行治療的方法，已知其中的一些既有藥物降低MACE的風險或可能性，所述藥物包括治療糖 尿病、血脂異常和高血壓的藥物。例如，所述對象正在用表1和表2中所列的糖尿病、血脂異 常或高血壓藥物進行治療。下文的實施例2總結了臨床研究的一些結果，其表明用納曲酬 SR/安非他酬SR進行治療減少了具有屯、血管風險因子的超重和肥胖對象中MACE的發生，其 中，運些對象中的一些正在根據護理標準用糖尿病藥物、血脂異常藥物或高血壓藥物進行 治療。簡單地說，相比用相同藥物治療的安慰劑組，用此類藥物治療的納曲酬SR/安非他酬 SR治療組中經歷MACE事件的對象較少。本文所提供的實施方案包括，向處于MACE風險且正 根據護理標準用糖尿病藥物、血脂異常藥物或高血壓藥物進行治療的對象施用納曲酬和安 非他酬。本文所提供的實施方案還包括，向正服用糖尿病藥物、血脂異常藥物或高血壓藥物 (如表1和表2中的藥物)的對象施用納曲酬和安非他酬。
[0083] 本文所提供的一些實施方案包括，用于預防或延遲主要不良屯、血管事件的發生的 方法。
[0084] 在一些實施方案中，本文所提供的方法可W有效降低對象中的一個或多個主要不 良屯、血管事件(MACE)的風險、有效降低不良屯、血管事件的預測嚴重性、有效降低來自不良 屯、血管事件的預測死亡率，W及它們的組合。風險、預測嚴重性或預測死亡率中的此類降低 或減少可W是，相對于處于相同水平的MACE風險、不良屯、血管事件的預測嚴重性或不良屯、 血管事件的預測死亡率但沒有根據本文所提供的方法接受納曲酬和安非他酬施用治療的 對象，MACE的風險、不良屯、血管事件的預測嚴重性或不良屯、血管事件的預測死亡率至少或 至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80% 或 90% 的 降低。
[0085] 在一些實施方案中，本文所提供的方法可W有效降低對象中的屯、血管疾病的發 展。屯、血管疾病的發展的此類降低可W是，相對于處于相同水平的屯、血管疾病的發展但沒 有根據本文所提供的方法接受納曲酬和安非他酬施用治療的對象，屯、血管疾病的發展至少 或至少約 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80% 或 90% 的降低。
[0086] 在一些實施方案中，本文所提供的方法可W有效增加對象的預測預期壽命，或者 增加不良屯、血管事件發生W前的預測時長。對象的預測預期壽命或不良屯、血管事件的發生 W前的預測時長的此類增加可W是，相對于處于相同水平的MACE風險但沒有根據本文所提 供的方法接受納曲酬和安非他酬施用治療的對象，增加了至少或至少約1個月、2個月、3個 月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、14個月、16個月、18 個月、20個月或24個月。
[0087] 在一些實施方案中，本文所提供的方法可W有效增加屯、血管干預在對象中的效 力。屯、血管干預在對象中的效力的此類增加可W是，相對于屯、血管干預在處于相同水平的 MACE風險且接受相同的屯、血管干預但沒有根據本文所提供的方法接受納曲酬和安非他酬 施用治療的對象中的期望效力，增加了至少或至少約至少或至少約5%、10%、15%、20%、 25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80% 或 90%。
[0088] 在一些實施方案中，本文所提供的方法可W有效地有利調整預測主要不良屯、血管 事件的診斷指示物。存在大量的此類診斷指示物，其包括，例如，血壓、平板運動試驗、肌巧 蛋白試驗、流體量、屯、輸出量、射血分數、屯、肌癥、屯、肌肥厚、ECG異常、外部氧依賴、利尿劑需 求、屯、功能不全的住院、不穩定的血小板、屯、絞痛、屯、律失常、Q-T間隔、升高的甘油Ξ醋類、 升高的LDL或低皿L等等。對象中預測主要不良屯、血管事件的診斷指示物的此類有利調整可 W是，相對于處于相同水平的MACE風險但沒有根據本文所提供的方法接受納曲酬和安非他 酬施用治療的對象中的預測主要不良屯、血管事件的診斷指示物，調整了至少或至少約至少 或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80% 或 90%。
[0089] 在一些實施方案中，本文所提供的方法可導致對象的具體不良后果，例如MCE(如 屯、血管死亡、非致命性屯、肌梗塞或非致命性中風中的一種或多種）、四點擴展的MACE、五點 擴展的MACE、CV死亡、非致命性MI、中風、致命性中風、非致命性中風、非致命性皿SA(由于不 穩定的屯、絞痛導致的住院）、冠狀動脈重建術程序和/或全因死亡的風險比化R)(按照行業 標準，比較治療組中的風險與安慰劑組中的風險）小于：1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、 W及優選小于：！.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.08、0.06、0.04、 0.02或0.01。在任何公開的實施方案中，風險比可W是：1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、 1.2、 1.1、1.0，更優選為0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.08、0.06、0.04、0.02或 0.01，或通過前述值中的任意兩個所限定的范圍。
[0090] 在一些實施方案中，本文所提供的方法可W導致對象的具體不良后果的風險比 (皿)為:0.01 至 0.1、0.1至1.9、0.2至1.8、0.3至1.7、0.4至1.6、0.5至1.5、0.6至1.4、0.7至 1.3、 0.8至1.2、0.9至1.1、0.1至1.0、0.2至1.1、0.3至1.2、0.4至1.3、0.5至1.4、0.6至1.5、 0.7至1.6、0.8至1.7、0.9至1.8、或1.0至1.9。在一些實施方案中，皿是0.1至0.7。在一些實 施方案中，HR是0.1至0.8。在一些實施方案中，HR是0.2至0.7。在一些實施方案中，HR是0.2 至1.6。在一些實施方案中，HR是0.2至1.9。在一些實施方案中，HR是0.3至1.8。在一些實施 方案中，皿是0.4至0.9。在一些實施方案中，皿是0.4至1.2。在一些實施方案中，HR是0.4至 1.6。在一些實施方案中，HR是0.6至1.1.
[0091] 在任何公開的實施方案中，通過公開的方法所提供的一種或多種改善（如一種或 多種MACE的風險的降低、不良屯、血管事件的預測嚴重性的降低、不良屯、血管事件的預測死 亡率的減少、對象中屯、血管疾病發展的減少、對象的預測預期壽命的增加或不良屯、血管事 件的下一次發生W前的預測時長的增加、屯、血管干預在對象中的效力的增加或預測主要不 良屯、血管事件的診斷指示物的有利調整），在納曲酬和安非他酬的施用中止之后可W持續 一段時間。在一些實施方案中，所述一段時間是或者是至少：1個月、2個月、3個月、4個月、5 個月或6個月，或者0.5年、1年、2年、3年、4年或5年，或者1個月至6個月、1個月至1年、4個月 至2年、或6個月至5年。
[0092] 在一些實施方案中，所述對象在治療期間經歷血壓的變化。在一些實施方案中，在 選自W下的治療期測量對象的血壓相對于基線水平的變化:2周、8周、16周、20周、24周、26 周、30周或52周的治療。在一些實施方案中，所述對象的血壓、收縮壓和/或舒張壓，在一個 或多個治療期基本未變。在一些實施方案中，所述對象的血壓、收縮壓和/或舒張壓，在一個 或多個治療期是減少的。在一些實施方案中，所述對象的血壓、收縮壓和/或舒張壓，在一個 或多個治療期是增加的。在一些實施方案中，在一個或多個治療期的血壓，收縮壓和/或舒 張壓的增加或減少是或是約：1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%，或者通過前 述值中的任意兩個所限定的范圍。在一些實施方案中，在一個或多個治療期的血壓、收縮壓 和/或舒張壓的增加或減少是或是約：0.25mm Hg、0.5mm Hg、0.75mm Hg、1mm Hg、1.25mm Hg、1.5mm Hg、l.75mm Hg、2mm Hg、3mm Hg、4mm Hg、5mm Hg、6mm Hg、7mm Hg、8mm Hg、9mm Hg、10mm Hg、12mm Hg、13mm Hg、14mm Hg或 15mm Hg，或者通過前述值中的任意兩 個所限定的范圍。在一些實施方案中，相對于安慰劑治療群體，在治療的患者群體中血壓的 變化是血壓的最小自乘平均值變化。在一些實施方案中，在一個或多個治療期，所述對象經 歷血壓的增加，同時經歷由本公開的方法所提供的一種或多種改善(如一種或多種MACE的 風險的降低，不良屯、血管事件的預測嚴重性的降低，不良屯、血管事件的預測死亡率的減少， 對象中的屯、血管疾病發展的減少，對象的預測預期壽命的增加或不良屯、血管事件的下次發 生W前的預測時長的增加，屯、血管干預在對象中的效力的增加或預測主要不良屯、血管事件 的診斷指示物的有利調整）。在一些實施方案中，血壓的增加是舒張壓的增加，其中所述增 加是0.25至1.5mm Hg。在一些實施方案中，在一個或多個治療期，所述對象經歷血壓的增 加，同時經歷惡化，而不是由本公開的方法所提供的一種或多種改善。
[0093] 在一些實施方案中，在絕對期限或相對于沒有接受納曲酬和安非他酬的對照群體 (如安慰劑對照），可W發生由本公開的方法所提供的一種或多種改善而所述對象沒有減掉 明顯的重量。在一些實施方案中，當在絕對期限或相對于對照，可W發生由公開的方法所提 供的一種或多種改善而所述對象沒有減重或減重少于5%、4%、3%、2%或1%的體重。在一 些實施方案中，在治療16周、20周、24周或30周之后，和/或在所述對象減掉任何重量之前， 可測量或評估一種或多種改善。在一些實施方案中，在絕對期限或相對于對照，所述對象減 掉少于5 %、4%、3%、2%或1%的體重之前，可測量或評估一種或多種改善。在一些實施方 案中，MCE的可能性的降低不依賴于減重。
[0094] 在一些實施方案中，由本公開的方法所提供的一種或多種改善（如一種或多種 MACE風險的降低、不良屯、血管事件的預測嚴重性的降低、不良屯、血管事件的預測死亡率的 減少、對象中的屯、血管疾病發展的減少、對象的預測預期壽命的增加或不良屯、血管事件的 下次發生W前的預測時長的增加、屯、血管干預在對象中的效力的增加或預測主要不良屯、血 管事件的診斷指示物的有利調整)見于相比對照群體的治療群體中，例如在接受納曲酬和 安非他酬的患者與接受安慰劑的患者之間比較。在一些實施方案中，在治療12周、16周、18 周、20周、22周、24周、26周、30周或52周，或者治療僅12周、16周、18周、20周、22周、24周、26 周、30周或52周的兩個患者群體中可W觀察到改善。
[0095] 在一些實施方案中，所述改善是W下的風險比的降低，或W下的第一次發生W前 的時間的增力日:MACE、四點擴展的MCE、五點擴展的MACE、CV死亡、非致命性MI、中風、致命性 中風、非致命性中風、非致命性皿SA(由于不穩定的屯、絞痛導致的住院）、冠狀動脈重建術程 序和/或全因死亡。在任何公開的實施方案中，W下的一種或多種第一次發生W前的時間是 增加的:MACE、四點擴展的MACE、五點擴展的MACE、CV死亡、非致命性MI、中風、致命性中風、 非致命性中風、非致命性皿SA(由于不穩定的屯、絞痛導致的住院）、冠狀動脈重建術程序和/ 或全因死亡。在一些實施方案中，所述時間增加或至少增加8周、10周、12周、14周、16周、18 周、20周、30周、40周、50周，或由前述值中的任意兩個所限定的范圍。在一些實施方案中，所 述時間增加或至少增加8周至50周、16周至30周、8周至14周或18周至50周。
[0096] -些實施方案設及告知受試對象本公開的組合物、試劑盒、用途、系統W及方法的 益處和/或風險的方法，包括本文所鑒定的風險的降低或風險發生的延遲。可W通過W下告 知對象:提供給他們或使他們獲得連同開處方、接受或向所述對象施用藥物的書面信息，包 括提供給患者書面或電子材料，或者在如被監管當局所批準的藥物標簽中提供所述信息的 全部或部分。可選地，所述告知步驟可W通過W下方式發生：告知護理人員或醫學專業人 員，包括醫師或藥劑師，其反過來將所述信息提供給患者。
[0097] -些實施方案設及鑒定針對對象或患者群體的本公開的方法或治療的方法，和/ 或針對對象或患者群體開本公開的方法或治療處方的方法。一些實施方案設及針對本文所 公開的一種或多種益處和/或風險監測對象或患者群體的方法。對象或患者群體包括本文 所公開的任何對象或患者群體，包括表5、表6和表8中所鑒定的對象、患者群體和/或亞群。 通過本文公開的方法所提供的益處和/或風險評估，包括但不限于本文所公開的各種圖和 表中所公開的那些。改善或風險的評估包括，比較治療組之間的指定參數數值的任何常見 方法一例如，死于屯、血管事件的對象數目。本文所公開的治療組(安慰劑和納曲酬/安非他 酬）的任意測量參數，可W是益處或風險的基礎。所述告知、開處方和監測或它們的組合，可 W是除任何其它公開的實施方案之外的，例如但不限于，除公開的治療方法實施方案之外 的。
[009引屋
[0099] 在一些實施方案中，每天一次施用納曲酬和/或安非他酬。在一些實施方案中，將 納曲酬和/或安非他酬分成兩個或更多個劑量，優選相等的劑量，并且每天施用多于一次。 在一些實施方案中，將納曲酬和/或安非他酬分成不相等的劑量，并且每天施用多于一次。 在一些實施方案中，將納曲酬和安非他酬分成不同的劑量數，并且每天施用不同的次數。在 一些實施方案中，將納曲酬或安非他酬之一的劑量分開，而不將另一種的劑量分開。
[0100] 在一些實施方案中，每天一次、兩次、Ξ次、四次或更多次施用納曲酬和安非他酬 之一或兩者。任一種或兩種化合物可W每天施用少于一次，例如每2天、每3天、每4天、每5 天、每6天、每7天、每8天、每9天、每10天、每11天、每12天、每13天或每14天一次，或者每1周 或每2周施用一次，或者在前述值中任意兩個所限定的范圍施用一次。在一些實施方案中， 每天施用次數是恒定的（如，每天一次）。在其它實施方案中，施用次數是可變的。施用次數 可根據劑型的效力、觀察到的副作用、期望滴定的期望劑量、外因（如，另一藥物的更換)或 已施用劑型的時長而變化。
[01 01 ]在一些實施方案中，納曲酬每日劑量的范圍可W是：約4mg至約50mg，或約4mg至約 3 2mg，或約8mg至約3 2mg，或約8mg至約16mg。在一些實施方案中，納曲酬的每日劑量是約 4mg、約8mg、約12mg、約16mg、約32mg或約48mg，或者前述值中任意兩個所限定的范圍。具體 劑量的選擇可基于患者的重量。具體劑量的選擇可基于另一共同施用化合物的特性、劑量 和/或給藥安排。然而，在一些實施方案中，使用運些范圍之外的劑量可能是必需的。在一些 實施方案中，每日劑量W單一口服劑型的形式施用。在一些實施方案中，納曲酬的每日劑量 是相同的，在一些實施方案中，每日劑量是不同的。
[0102]在一些實施方案中，安非他酬每日劑量的范圍可W是：約30mg至約500mg，或約 30mg至約360mg，或約90mg至約360mg。在一些實施方案中，安非他酬的每日劑量是約30mg、 約90mg、約180mg、約360mg或約450mg，或者前述值中任意兩個所限定的范圍。具體劑量的選 擇可基于患者的重量。具體劑量的選擇可基于另一共同施用化合物的特性、劑量和/或給藥 安排。然而，在一些實施方案中，使用運些范圍之外的劑量可能是必需的。在一些實施方案 中，每日劑量W單一口服劑型的形式施用。在一些實施方案中，安非他酬的每日劑量是相同 的，在一些實施方案中，每日劑量是不同的。
[0103] 可將本文所描述的組合物分發、提供給自我施用的患者或者施用至個體。
[0104] 在一些實施方案中，W 口服劑型的形式提供或施用該納曲酬和/或安非他酬。在一 些實施方案中，所述口服劑型是藥丸、片劑、核屯、劑bore)、膠囊、囊片、散粉、溶液或懸液的 形式。在一個優選的實施方案中，所述口服劑型是藥丸、片劑或膠囊的形式。在一些實施方 案中，組合的納曲酬/安非他酬療法W單一口服劑型的形式提供。在一些實施方案中，所述 口服劑型是如美國專利申請第2008/0113026號中所描述的Ξ層片劑形式，為所有目的將其 通過引用整體并入本文，包括但不限于W下目的：描述Ξ層片劑、制備和配制Ξ層片劑的方 法W及施用它們的方法。
[0105] 在一些實施方案中，在治療期間，納曲酬和安非他酬中至少一種W變化的頻率施 用。在運些實施方案的一些中，所述變化的頻率包括在一段時間內減少的頻率。例如，納曲 酬和安非他酬之一或兩者最初可W每天施用多于一次，之后在W后的治療中每天僅施用一 次。在一些實施方案中，納曲酬和安非他酬中至少一種的每日劑量是一致的，盡管施用頻率 變化。例如，在一些實施方案中，最初每天兩次施用納曲酬和安非他酬各兩片，而在W后的 治療中每天一次施用納曲酬和安非他酬各四片。可選地，在一些實施方案中，在W后的治療 中施用納曲酬和安非他酬各一片或各兩片，其中所述一片或兩片具有與最初每天兩次施用 納曲酬和安非他酬各兩片等同的總每日劑量。在一些實施方案中，納曲酬和安非他酬的劑 量W逐步增加的方式施用。在一個實施方案中，在第一周，每日施用8mg納曲酬和90mg安非 他酬，在第二周，每日施用16mg納曲酬和180mg安非他酬，在第Ξ周，每日施用24mg納曲酬和 270mg安非他酬，W及其后每日施用32mg納曲酬和360mg安非他酬。
[0106] 在一些實施方案中，納曲酬或安非他酬中的至少一種是緩釋或可控釋放的制劑。 例如，納曲酬的緩釋形式描述于美國專利申請第2007/0281021號，為所有目將其通過引用 整體并入本文，包括但不限于W下目的：描述納曲酬和安非他酬的緩釋形式、將它們制備和 配制為合適劑型的方法、W及施用它們的方法。在一些實施方案中，當納曲酬和安非他酬之 一或兩者W可控釋放或緩釋(SR)制劑的形式每天施用少于一次時，所選擇的劑量使患者接 受與本文所描述的每日劑量大約相同的每日劑量。
[0107] 在一些實施方案中，納曲酬不是隔絕形式的納曲酬。例如，在一些實施方案中，納 曲酬是非隔絕、可控釋放的制劑。在一些實施方案中，納曲酬是非隔絕、緩釋制劑。在優選的 實施方案中，在施用的24小時內釋放至少50%的納曲酬。
[0108] 在一些實施方案中，分別地施用納曲酬和安非他酬。在一些實施方案中，納曲酬和 安非他酬W包含納曲酬和安非他酬的單一藥物組合物的形式施用。在一些實施方案中，納 曲酬或安非他酬中至少一種與生理上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑或它們的組合一起施 用。納曲酬/安非他酬的組合、其制劑W及施用它們的方法的非限制性實例公開于美國專利 第7,375,111號和第7，462,626號，為所有目的將其兩者通過引用整體并入本文，包括但不 限于W下目的：描述納曲酬和安非他酬的組合、將它們制備和配制為合適劑型的方法W及 施用它們的方法。本文提及的納曲酬和納曲酬/安非他酬組合的使用或施用，應被理解為包 括本文所公開或提及的所有施用模式，包括但不限于分開的施用、W單一劑型形式的施用、 鹽和/或代謝物形式的施用和/或W緩釋形式的施用。本申請的化合物的制劑和施用的技術 可見于《雷明頓藥物科學KRemington's Pharmaceutical Sciences) (Mack Publishing Co.，Easton,PA,第18版，1990)，將其通過引用整體并入本文。
[0109] 在一些實施方案中，納曲酬在安非他酬之前施用。在一些實施方案中，納曲酬在安 非他酬之后施用。在一些實施方案中，將納曲酬和安非他酬共同施用。如本文所用，共同施 用包括單一劑型或分開劑型的施用，將所述分開劑型同時或幾乎同時施用。
[0110] 在一些實施方案中，將納曲酬和安非他酬的施用持續或持續約1周、2周、3周、4周、 6周、8周、10周、12周、16周、20周、24周、36周、48周或52周，或者前述值中任意兩個所限定的 范圍。在一些實施方案中，持續納曲酬和安非他酬的施用，直到使疾病、病癥或病況的癥狀 減少穩定或穩定約1周、2周、3周、4周、5周、6周或更多周，或者前述值中任意兩個所限定的 范圍。在一些實施方案中，持續納曲酬和安非他酬的施用，直到個體不再需要治療。
[0111] 在一些實施方案中，"施用"藥物包括個體獲得且自己服用藥物。例如，在一些實施 方案中，個體從藥房獲得藥物，并且根據本文所提供的方法自己施用藥物。
[0112] 在一些實施方案中，本發明設及試劑盒。所述試劑盒可W包含一種或多種含有納 曲酬、安非他酬、或納曲酬和安非他酬的單位劑型。所述單位劑型可W是口服制劑。例如，所 述單位劑型可W包括藥丸、片劑或膠囊。所述試劑盒可W包含多個單位劑型。在一些實施方 案中，所述單位劑型在容器中。在一些實施方案中，所述劑型是包含納曲酬和安非他酬或它 們的藥學可接受的鹽的單一口服劑型。
[0113] 本文所公開的方法、組合物和試劑盒可W包含信息。所述信息可W是被管理藥物 的制造、使用或銷售的政府部口規定的形式，其公告反映了所述部口對用于人或獸醫施用 的藥物形式的批準。此類信息，例如，可W是被美國食品藥品管理局批準的用于處方藥的標 簽，或者是被批準的產品插頁。所述信息可W包括關于劑量和劑型的必要信息、施用安排和 施用途徑、不良事件、禁忌癥、警告和注意事項、藥物相互作用W及特殊群體的使用（參見， 如，21C.F.R. §201.57,將其通過引用整體并入本文），W及在一些實施方案中，為了藥物的 銷售，要求將所述信息顯示在藥物上或者與藥物相關。還可制備在可兼容的藥物載體中配 制的包含緩釋納曲酬制劑的劑型，將其置于合適的容器中，并標記上用于治療所指示的病 況。在一些實施方案中，試劑盒用于處方藥的銷售，其需要政府部口（如美國食品藥品管理 局）的批準且受政府部口（如美國食品藥品管理局）的規程限制。在一些實施方案中，為了向 例如在美國的消費者銷售試劑盒，所述試劑盒包含所述部口（如FDA)要求的標簽或產品插 頁。
[0114] 所述信息可W包括施用劑量約4mg、約8mg、約12mg、約16mg、約32mg或約48mg納曲 酬或其藥學可接受的鹽的單位劑型的指示。所述信息可包括施用劑量約30mg、約90mg、約 180mg、約360mg或約450mg安非他酬或其藥學可接受的鹽的單位劑型的指示。運些指示可W W多種方式提供。所述信息可W包含何時施用單位劑型的指示。例如，所述信息可W包含相 對于另一藥物或食物的施用，何時施用所述單位劑型。在優選的實施方案中，所述信息指示 個體與食物，優選膳食，一起服用納曲酬或納曲酬和安非他酬。
[0115] -些實施方案包括運樣的信息，優選運樣的打印信息：與食物一起服用納曲酬或 其藥學可接受的鹽，相比于不與食物一起服用相同量的納曲酬或其藥學可接受的鹽，導致 納曲酬或其藥學可接受的鹽的生物利用率增加。一些實施方案包括運樣的信息，優選運樣 的打印信息：與食物一起服用安非他酬或其藥學可接受的鹽，相比于不與食物一起服用相 同量的安非他酬或其藥學可接受的鹽，導致安非他酬或其藥學可接受的鹽的生物利用率增 加。一些實施方案包括運樣的信息，優選運樣的打印信息:與食物一起服用納曲酬和安非他 酬或它們的藥學可接受的鹽，相比于不與食物一起服用相同量的納曲酬和安非他酬或它們 的藥學可接受的鹽，導致納曲酬和/或安非他酬或它們的藥學可接受的鹽的生物利用率增 加。一些實施方案包括運樣的信息，優選運樣的打印信息：與食物一起服用納曲酬和/或安 非他酬或它們的藥學可接受的鹽，相比于不與食物一起服用相同量的納曲酬和安非他酬或 它們的藥學可接受的鹽，導致嚴重的藥物相關不良事件更少或較少。在一些實施方案中，所 述不良事件是胃腸事件。在一些實施方案中，為對象提供關于生物利用率、不良事件或施用 方案指示的信息，為對象提供包含所述信息中所描述的藥物劑型，W及根據所述信息施用 的所述劑型。在一些實施方案中，所述對象是需要藥物的患者。在一些實施方案中，施用所 述藥物，作為本文所描述的疾病的療法。
[0116] -些實施方案包括通過直接地或由醫學專業人員提供信息，優選打印的或電子的 信息，W告知對象用安非他酬和納曲酬進行治療可W降低MCE或構成MCE的任一種病況的 風險或可能性或發生的指示。
[0117] 指示和/或信息可多種方式存在，包括在合適的媒介或基底上的打印信息 (如，打印所述信息的一張或多張紙）、計算機可讀媒介(如，已記錄所述信息的磁盤、CD等） 或可經由因特網獲取的網址。可W將打印信息，例如提供在與藥品相關的標簽上、藥品的容 器上、與藥品一起包裝、或者除了藥品之外單獨地送給患者、或者W患者可獨立地獲得所述 信息的方式(如，網站)提供。還可將打印信息提供給醫學護理人員或設及患者治療或藥物 供給的其它醫學專業人員。在一些實施方案中，向個人口述所述信息。
[0118] -些實施方案包含適于商業銷售的治療包裝。包裝和分配器W及口服劑型的非限 制性實例，公開于美國專利公開第2008/0110792號和第2008/0113026號，為所有目的將運 兩者通過引用整體并入本文，包括但不限于W下目的：描述納曲酬和安非他酬的組合、將它 們制備和配制為合適劑型的方法、包裝和分配它們的方法W及施用它們的方法。
[0119] 所述信息可W與容器相關，例如，其被:寫在與容納本文所描述的劑型的瓶身粘貼 固定的標簽上（如，處方標簽或單獨的標簽）；包含在容器內部，作為書面包裝插頁，如在含 有單位劑量包的盒子內部;被直接地應用至容器，如被打印在盒壁上;或者如通過系或捆扎 被系上，如，作為指示卡，經由線、繩索或其它繩、系索或系繩型裝置被固定至瓶頸上。所述 信息可被直接地打印在單位劑量包裝或吸塑包裝或吸塑卡上。
[0120] 在一些實施方案中，本文所公開的方法、治療和療法包括，納曲酬和安非他酬加上 一種或多種其他藥物化合物的施用。在一些實施方案中，向對象或患者群體施用選自表1、 表2或表3之一的組合。
[0121 ]表1.納曲酬和安非他酬與抗高血壓藥物或調脂藥物的組合
[0122]
[0123]
[01241
[01251

[0129]
[0130] 表3.納曲酬和安非他酬與抗抑郁劑的組合
[0131] _
[0132] 術語"安非他酬"在本文W通用的方式使用，指安非他酬的游離堿、藥學可接受的' 安非他酬的鹽(包括無水形式，如無水安非他酬）、安非他酬的代謝物(如，徑基安非他酬、蘇 式徑基安非他酬（threohydrobupropion)和赤式徑基安非他酬 (eiyt虹ohy化obupropion))、安非他酬的同分異構體或它們的混合物。
[0133] 術語"納曲酬"在本文W通用的方式使用，指納曲酬的游離堿、藥學可接受的納曲 酬的鹽(包括水合物形式和無水形式，如，納曲酬鹽酸鹽二水合物和無水納曲酬鹽酸鹽）、納 曲酬的代謝物、納曲酬的同分異構體或它們的混合物。
[0134] 如本文所用，術語"藥學可接受的鹽"指不會對施用它的生物體造成明顯刺激，且 不會消除所述化合物的生物活性和特性的化合物制劑。可通過常規實驗獲得藥用鹽。藥學 可接受的鹽的非限制性實例包括安非他酬鹽酸鹽、Radafaxine鹽酸鹽、納曲酬鹽酸鹽W及 6-β納曲醇鹽酸鹽。
[0135] 在整個本公開中，當通過名稱，例如安非他酬或納曲酬提及具體化合物時，應理 解，本公開的范圍包括該命名化合物的藥學可接受的鹽、醋、酷胺或代謝物。例如，在本文的 任何實施方案中，可W將納曲酬的活性代謝物(如，6-β納曲醇)與納曲酬組合使用或代替納 曲酬使用。在本文所公開的任何實施方案中，可W將安非他酬的活性代謝物，包括s，s-徑基 安非他酬（即，Rada化xine)與安非他酬組合使用或代替安非他酬使用。
[0136] 如本文所用，術語"緩釋"具有本領域技術人員所理解的普通含義，并且因此W非 限制性實例的方式包括，在延長的時期內藥物從劑型的可控釋放。例如，在一些實施方案 中，緩釋劑型是具有運樣的釋放速率的劑型：其慢于可比較的速釋形式的釋放速率，如，不 足速釋劑型的釋放速率的80%。
[0137] 適于用作參考標準的速釋納曲酬制劑是廣泛可商購的速釋納曲酬制劑，如 民丘VIA衝品牌的納曲酬鹽酸鹽或其等同物。適于用作參考標準的速釋安非他酬制劑是廣 泛可商購的速釋安非他酬制劑，如WELLBUT民IN飯品牌的安非他酬或其等同物。美國 政府管控處方藥可被標記的方式，并且因此本文提及的民EVIA飯品牌的納曲酬鹽酸鹽W 及WELLBUT民IN飯品牌的安非他酬對本領域技術人員而言具有熟知、固定且確切的含 義。
[0138] 如本文所用，術語"口服劑型"具有本領域普通技術人員所理解的普通含義，并且 因此W非限制性實例的方式包括，可施用于人的形式的藥物制劑或多種藥物制劑，包括藥 丸、片劑、核屯、劑、膠囊、囊片、散粉、溶液W及懸液。
[0139] 在本文所描述的任何實施方案中，可選地，可將治療方法表述或保護為用途權利 要求(如瑞±型（5*133-*796)用途權利要求)或用于用途的組合物權利要求。例如，可選地， 可W將用組合物降低MACE的風險的方法變為組合物在制備用于降低MACE風險的藥物中的 用途，或組合物在降低MACE中的用途，或組合物自身用于降低MACE。
[0140] 體重控制項目（pro邑ram)
[0141] 在一些實施方案中，本文所提供的方法包括基于網絡的和/或基于電話的體重控 制項目。在一些實施方案中，將各個對象分配至對他們進行在線或電話咨詢的衛生和健康 專業人員。其他教育工具可W包括每周一次基于網絡的信息、教育和激勵資源，所述資源由 定期呈現的視頻課程補充。在一些實施方案中，所述項目的內容由W下組成:每周的電子郵 件，所述電子郵件宣布本周的目標、提供積極性W及鼓勵繼續參與;與每周的主題匹配的每 周目標(來自電子郵件），連同實現運些目標的詳細解釋和策略，將其放置在項目的對象頁 上;Ξ張其它的每周內容，其被張貼至用戶頁(技巧和教育信息）W幫助對象達到他們的每 周目標;被張貼至參與頁的整個本周的激勵信息;基于行為（即，缺席項目活動、沒有成功記 錄)觸發事件的電子郵件W發送至用戶;為了未來獲取，在項目網址上所提供的供參與者查 看和歸檔的視頻課程:前16周每周一次，接著的12周為兩周一次，研究的剩余時間為每月一 次，W及兩次進修活動，所述進修活動包括試驗的第Ξ年和第四年期間每年的每周4次會 議。視頻課程集中于相關主題且由題材專家開發。
[0142] 本領域技術人員理解，在不脫離本發明的精神的情況下，可W做出許多不同的修 飾。因此，應當清楚地理解，本文所公開的本發明的實施方案僅僅是示例性的，且不意圖限 制本發明的范圍。為了本文所討論的材料，將本文提到的任何參考文獻通過引用整體并入。 實施例
[0143] 下文的實施例是非限制性的，并且僅代表本發明的不同方面。
[0144] 實施例1總結了臨床研究的方案，表明用納曲酬SR/安非他酬SR進行治療不增加或 者減少了主要不良屯、血管事件(MACE)在具有屯、血管風險因子的超重和肥胖對象中的發生。
[0145] 實施例1
[0146] 多中屯、、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評估接受32mg納曲酬SR/360mg安非他酬SR ("NB"或"NB32")的具有屯、血管風險因子的超重和肥胖對象中主要不良屯、血管事件(MACE) 的發生。
[0147] 使大約9,880名對象入選雙盲導入期，W鑒定不能很好地耐受低劑量NB治療的對 象，或顯示預測缺乏依從性的其它特征的對象。在開始導入期時，將對象Wl:l的比例隨機 分配至兩種治療順序之一 ：1周的活性研究藥物(每天1片片劑），隨后1周的安慰劑(每天1片 片劑）；或者1周的安慰劑，隨后1周的活性研究藥物。隨后將合格的對象隨機用NB32或安慰 劑Wl:l的比例進行治療。對于大多數對象，隨機化治療期的時間（或者早期中止研究藥物 的對象的對象隨訪期)預計在2-4年之間。
[0148] 對象的入選可W發生在兩個階段，大約6,850名對象入選W支持隨機對象中足夠 事件的自然增長用于期中分析，隨后大約3,030名對象入選W完成研究。來自兩個入選階段 的隨機對象中的事件支持最終分析。如果導入期期間的退出率大于預期的，則可W招募另 外的對象。
[0149] 所述研究由Ξ個時期組成(參見圖1):
[0150] 1)篩選期（開始于第1次隨訪，在知情同意的情況下進行篩選）：至多2周W驗證合 格性，然后是研究藥物在導入期中的首次劑量。
[0151] 2)導入期(開始于第2次隨訪，第-2周）：雙盲、2周時間，在導入期期間，對象接受兩 個順序之一的治療：一天一次的活性研究藥物(8mg納曲酬SR/90mg安非他酬SR[NB32])，持 續1周，隨后一天一次的安慰劑，持續1周;或者1周的安慰劑，隨后1周的活性研究藥物。將對 象隨機分配至導入期的NB或安慰劑。
[0152] 3)治療期(開始于第3次隨訪，第1天）：雙盲、隨機期，在治療期期間，完成了導入期 且滿足包含/排除標準的對象接受活性研究藥物或安慰劑。治療期在第3次隨訪時隨機開始 (第訪）。
[0153] a)在第6次隨訪(第16周），評價相對于基線觀察的減重和血壓變化。目標減重是> 5%，在16周預期的最小減重是>2%。如果有W下情形，則在16周，對象應當中止研究藥物：
[0154] 他們沒有減掉他們體重的至少2%，或者
[0155] 他們正經歷MOmm Hg的血壓(收縮或舒張壓）的持續（如，在2次或更多次隨訪時） 增加。如果研究者懷疑升高的血壓測量可能是假的，則對象不應當中止，直到升高的測量在 4周內被確認。
[0156] b)所有對象參與如上文詳述的全面的基于網絡的體重控制項目。對象參與體重控 制項目，貫穿研究程序的完成，不管他們是否正在服用研究藥物。
[0157] C)第7次隨訪(第26周)之后，隨訪之間隔月，使用基于因特網或電話的數據采集系 統，要求對象回答與依從性和住院有關的特定問題(可能的MCE或嚴重的不良事件[SAE])。 [015引d)中止研究藥物的所有隨機對象，提早完成治療結束的隨訪程序，并繼續參與試 驗的剩余部分的研究，用于MACE數據的采集。第7次隨訪(第26周)之后，隨訪之間隔月，要求 對象在他們的排定隨訪時間來到研究場所，并完成基于網絡或電話的數據采集，即使他們 不再服用研究藥物。
[0159] 對象必須滿足所有下述納入標準W適合于參與該研究。
[0160] 1.年齡>50歲（女人)或年齡>45歲（男人）；
[0161] 2.身體質量指數(BMI) > 27kg/m2,且 < 50kg/m2;
[0162] 3.腰圍 > 88cm(女人）或 > 102cm(男人）；
[0163] 4.不良屯、血管后果的風險增加：
[0164] (a)屯、血管疾病(確認診斷的屯、血管疾病或屯、血管疾病的可能性高）與下述中的至 少一種:篩選之前有病歷記載的屯、肌梗塞史〉3個月；冠狀動脈重建術（即，冠動脈旁路移植 術、支架放置術、經皮經腔冠狀動脈血管成形術或激光旋切術)史;頸動脈或外周動脈重建 術(即，頸動脈內膜切除術、下肢動脈粥樣硬化性疾病旋切術、腹部主動脈瘤的修復、股動脈 或廁動脈旁路術)史;伴隨有缺血性改變的屯、絞痛(靜息ECG)，基于分級運動試驗的ECG變化 (GXT)或陽性屯、臟成像研究；之前2年內踩臂指數<0.9(通過簡單的切脈）；之前2年內冠動 脈、頸動脈或下肢動脈有^ 50%的狹窄;和/或
[0165] (b)2型糖尿病與下述中的至少巧巾：高血壓（<145/95mm化時，用或不用藥物療法 控制）；需要藥物療法的血脂異常；之前12個月內有病歷記載的低皿L膽固醇（在女人中< SOmgAlL或在男人中<40mgAlL);現時吸煙者。
[0166] 具有下述特征的對象待被排除:篩選之前3個月內的屯、肌梗塞;按照加拿大屯、血管 協會分級方案的ΠΙ級或IV級屯、絞痛;腦血管疾病（中風）的臨床史;除竇性屯、動過速之外的 快速性屯、律失常史;血壓^ 145/95mm Hg，不考慮用抗高血壓劑治療;篩選之前3個月重量不 穩定（如，>3%的增重或減重）；計劃的減肥手術、屯、臟手術或冠狀動脈血管成形術；由估計 的GFR<30mL/min限定的嚴重腎臟損傷;肝功能衰竭或者有病歷記載的比正常上限化LN)大3 倍的ALT或AST的臨床史;已知感染有HIV或者肝炎;長期使用類阿片或者類阿片的篩選呈陽 性;篩選之前6個月內，近期藥物或酒精濫用或依賴成癒（除尼古下的依賴性之外）；癒痛史 (包括熱性驚厥）、煩骨創傷史或使所述對象易患癒痛的其它病況史;躁狂癥史或活動性精 神病、活動性暴食癥或神經性厭食癥的當前診斷(狂食癥是不排除的）；基于研究者的判斷 有自殺企圖的風險;嚴重的抑郁病，包括抑郁癥的最新發生或癥狀的急性惡化(不排除進行 抑郁癥慢性治療的穩定對象）；使期望的預期壽命少于4年的任何病況(如，充血性屯、力衰竭 NYHA 3級或4級）；W前5年內有惡性腫瘤史，除了非黑素瘤皮膚癌或外科手術治愈的子宮頸 癌之外；當前使用其它含安非他酬或納曲酬的產品；對納曲酬或安非他酬的過敏史或不耐 受史;篩選之前14天內使用了單胺氧化酶抑制劑;篩選之前30天內使用了任何研究藥物、裝 置或程序;孕婦或哺乳期婦女或者當前正想懷孕的女人，或者育齡期(包括一年內有過經期 的絕經期婦女)且不愿意進行節育的女人;無能力始終使用寬帶互聯網；主辦者或研究場所 的雇傭或者與入選該研究中其他個體共同居住。
[0167] 將研究藥物(NB和安慰劑）W藥片的形式提供。每個活性藥片含有8mg納曲酬SR/ 90mg安非他酬SR(8/90)。所有藥片，包括安慰劑，在外觀上是完全相同的W維持盲法。如下 文的表4所示，在治療期的前4周中，發生劑量的逐步增加。可W將劑量與食物或不與食物一 起服用。
[016引 表4
[0169]
ΓΠ 17Π 1
[0171] 實施例2
[0172] 實施例2總結了納曲酬的屯、血管(CV)后果的臨床研究結果，其表明，用32mg納曲酬 的緩釋(SR)/360mg安非他酬SR(NB或NB32)進行治療，不增加或者減少了具有屯、血管風險因 子的超重和肥胖對象中主要不良屯、血管事件(MACE)的發生。一般性研究患者的納入標準描 述于實施例1和下文的更多細節中。治療期是不間斷的，并且所報道的結果是期中結果。
[0173] 在第16周，評價相對于基線觀察的減重和血壓變化。如果對象沒有減掉他們體重 的至少2%，或者他們正經歷含10mm Hg的血壓(收縮或舒張壓）的連續、持續增加，則在第16 周對象待中止研究藥物。
[0174] 研究藥物將W雙盲的形式被施用3至4年(2周的導入期，W及3至4年的治療期）。在 期中分析時，對于安慰劑組，暴露于研究藥物的平均持續時間是26.84周，對于NB組，是 30.47周。對于安慰劑組和NB組，研究藥物的總對象年數分別是2289年和2602年。
[0175] 主要終點包括:從治療期的隨機化至第一次確診MACE(被定義為CV死亡，包括致命 性MI和致命性中風）、非致命性MI和非致命性中風發生的時間。次要終點包括:從治療期的 隨機化至第一次確診四點擴展的MACE (被定義為CV死亡，包括致命性MI、致命性中風和致命 性冊SA)、非致命性MI、非致命性中風或非致命性冊SA發生的時間；從治療期的隨機化至確 診CV死亡(包括致命性MI、致命性中風)發生的時間；從治療期的隨機化至第一次確診MI(非 致命的或致命的）發生的時間；從治療期的隨機化至第一次確診中風(非致命的或致命的） 發生的時間；其它終點包括:從治療期的隨機化至第一次確診由任何原因導致的死亡發生 的時間；從治療期的隨機化至第一次確診冊SA(非致命的或致命的）發生的時間；從治療期 的隨機化至冠狀動脈重建術程序的第一次發生的時間；至第52周基于基線的體重變化百分 比;在第52周，基于基線實現含10%減重的對象的比例;至第52周基于基線的血壓變化。
[0176] 總之，為了符合條件，對13,192名對象進行篩選，使其中的10,504名入選導入期。 隨后使完成導入期的總共8910名對象隨機進入治療期，并接受至少一種劑量的治療期研究 藥物(4450名接受安慰劑，W及4454名接受NB)"2013年11月6日的截止數據用于期中分析， 1201名（安慰劑)對象和1708名(NB)對象繼續用研究藥物進行治療。ITT群體中的大多數對 象(95.2%)繼續有待關于MACE的隨訪，然而4.8%的對象被歸類為不能保持MCE的隨訪，因 為他們取消了他們的同意或者失訪。重要地是，對被歸類為不能保持MACE的隨訪的所有對 象，使用公開的記錄進行生命狀態的檢查。在被歸類為不能保持MACE的隨訪的428名對象 中，獲得359名對象的生命狀態，剩下的69名對象(0.8%的?π群體)在該期中分析時無生命 狀態(沒有獲得或待定）。對于ΝΒ，治療期間中止研究藥物的最常見原因是由于ΑΕ(安慰劑中 7.4%，ΝΒ中26.7%); W及對于安慰劑，治療期間中止研究藥物的最常見原因是不能滿足繼 續第16周的治療標準(安慰劑中40.7%，NB中14.2%)。中止研究藥物的所有其它原因在治 療組之間是平衡的。
[0177] 人口統計特征和基線身體質量特征
[0178] 表5中顯示ITT群體中對象的人口統計特征和基線特征。對象中的大多數是女性 (54.5%)、白種人(83.5%)且不是西班牙人或拉下美洲人(93.5%)。平均年齡是61.0歲。平 均基線體重（106.0kg)、BMI(37.3kg/m2)和腰圍（119.5cm)，與超重和肥胖的標準一致。
[0179] 對象中的大多數患有T2DM(85.2%)，有CV疾病史的比例較小(CVD，32.1%)。治療 分配在主要的風險組內是平衡的，只患T2DM、只患CVD、或者患T2DM與CVD的整體分布，分別 是67.8%、14.8%和17.3%。
[0180] 在患有T2DM的對象中，T2DM的中值持續時間是7.7年，有58.9 %的對象報道> 6年 的持續時間。平均基線化Ale是7.4%，W及52.7%的對象化Ale > 7%。在ITT群體的所有對 象中，78.7%的對象進行抗糖尿病藥物的基線使用，其主要反映二甲雙脈的使用(63.9%)。 不要求患有T2DM的對象具有該研究包含的規定范圍內的化Ale值，并且不存在對抗糖尿病 藥物的限制。
[0181 ]患有基線高血壓的對象，發生率是92.9%。抗高血壓藥物的基線使用是93.4%，其 主要反映了血管緊張膚-轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張膚II受體阻斷劑(ARB)的使用 (78.0%)。類似地，91.8%的對象報導有基線血脂異常。88.4%的對象進行調脂藥物的基線 使用，其主要被歸功于他汀類(HMG-CoA還原酶抑制劑)的使用(80.4%)。在篩選時是現時吸 煙者的對象發生率是9.2%，并且在治療組之間是可比較的。CV相關的基線情況，包括實驗 室值和相關藥物的使用，在治療組之間是可比較的，并且指示，雖然對象呈現CV的風險增 加，但還根據護理標準進行相關并存病的治療。
[0182] 23.0 %群體經歷了基線抑郁癥。在ITT群體的所有對象之中，24.4 %的對象進行抗 抑郁劑藥物的使用，其主要歸因于SSRI的使用（15.6%)。具有基線腎臟損傷（66。於9〇11117 min)的對象發生率是26.9%。
[0183] 人口統計特征和基線特征在治療組之間是平衡的。在CV風險組之中，人口統計學 特征和基線特征的發生率和模式中沒有意料之外的差別。
[0184] 表5.人口統計特征和基線特征：ITT群體
[0185]
[0186] 表5.人口統計特征和基線特征：ITT群體
[0187]
[0188] 表5.人口統計特征和基線特征：ITT群體
[0189]
[0190] 表5.人口統計特征和基線特征：ITT群體
[0191]
[0192] 表5.人口統計特征和基線特征：ITT群體
[0193]
[0194] 縮寫:ACEI =血管緊張膚-轉化酶抑制劑;ARB =血管緊張膚II受體阻斷劑;BMI = 身體質量指數;CV=屯、血管；eGFR =估計的腎小球濾過率;hsCRP =高靈敏度的C反應蛋白； DPP-IV =二膚基膚酶IV;GLP-1=膜高血糖素樣膚1;化Alc =血紅蛋白Alc;NB =納曲酬SR 32mg/安非他酬SR 360mg;NR=正常范圍；SSRI =選擇性血清素再攝取抑制劑;T2DM= 2型糖 尿病。
[0195] 病史
[0196] 為了有資格進入研究，對象應處于CV后果的風險增加狀況下，其患有實施例1所述 方案的納入標準4中限定的CV疾病、T2DM或二者。基于所述方案的納入標準4中陳述的要求， 將ITT群體的CV病史總結提供于表6中。為了被包含在CV疾病風險組乂V疾病"中，對象應具 有下述中的至少一種:篩選之前有〉3個月的MI史（13.3%);冠狀動脈史、頸動脈史或外周動 脈重建術史(分別是25.9%、0.9%和0.7% );伴隨有缺血性改變的屯、絞痛，基于分級運動試 驗的ECG變化或陽性屯、臟成像研究(3.8% );之前2年的踩臂指數<0.9(0.6% );或者之前2年 內冠動脈、頸動脈或下肢動脈有^ 50 %狹窄(分別是3.6 %、0.7 %和0.2 % )。
[0197] 為了被包含在CV疾病風險組叮2DM"中，對象應患有T2DM(85.2%)與下述中的至少 兩種:高血壓史(92.9%)、需要藥物療法的血脂異常(91.8%)、之前12個月內有病歷記載的 低皿L(29.4%)或者現時吸煙者(9.2%)。
[0198] CV病史在治療組之間是平衡的。對于患有CV疾病、T2DM或兩者的群體，各CV風險組 的CV病史的發生率和模式是預期的。
[0199] 表6.屯、血管病史：ITT群體
[0200]
[0202] 縮寫：ECG =屯、電圖；HDL =高密度脂蛋白；NB =納曲酬SR 32mg/安非他酬SR 360mg; T2DM=2 型糖尿病。
[0203] 體重和血壓的分析
[0204]總之，NB相比安慰劑，平均減重始終大2%至3% (圖3)。通過W下進一步證明了臨 床和統計學上有意義的減重:至第52周用NB(12.3%)相比安慰劑(3.3%)，更高比例的對象 實現了基于基線>10%減重；比值比（0R)4.13(P<0.0001)。該研究中觀察到的減重，與之前 NB研究中患有T2DM對象的減重一致，但是絕對減重和安慰劑校正的減重小于之前NB研究中 針對非糖尿病群體所觀察到的。
[02化]NB組相比安慰劑組，血壓值在大多數時間點高大約0.5mm Hg，在第8周達到高峰并 具有大約1mm Hg的治療差異，該治療差異至第16周被消退。
[0206] 安全性結果：
[0207] 生命體征
[0208] 收縮壓基于基線持續增加的對象的比例，在NB組中稍微更高。> 160mm化和> 180mm化組別的具有持續收縮壓的很少對象中，在NB組中對象的比例稍微更高，并且在第 16周之前和之后觀察到離群值(outlier) "NB組中相對小比例對象的舒張壓具有基于基線 持續的增加。在具有含100mm化持續的離群舒張壓的很少對象中，在NB組中對象的比例稍 微更高，治療組之間有差異，第16周之后最明顯。當通過基線血壓組別評價時，治療之間最 大變化范圍中不存在有意義的差別。
[0209] 在第16周之前(NB組稍微更高）W及第16周之后(安慰劑組稍微更高)觀察到屯、率 持續增加含lObpm的輕微趨勢，但是總的來說，結果在治療之間是類似的。具有含lOObpm或 >110bpm屯、率離群值的對象的整體比例沒有差別。當通過基線屯、率組別評價時，治療之間 最大變化范圍中沒有有意義的差別。
[0210] 研究后果的結果和單個對象數據的表格
[0211] MACE和其它后果測量的分析
[0212] 主要mace分析
[0213]表7中顯示ITT群體第一次MACE的發生率。處于風險的總對象年數，在治療組之間 是類似的。背景MACE率是1.3% (安慰劑組），與具有1-1.5%的背景MACE率的入選對象的預 期目標一致。
[0214] 相比安慰劑(59，1.3 % )，用NB治療的對象經歷主要終點事件較少（35，0.8 % );皿 (95%CI)0.59(0.39-0.90)。NB組相比安慰劑，CV死亡和非致命性MI的單個MACE組件的發生 率更低，W及MACE組件非致命性中風的發生率在組間是類似的。
[0215] 運些結果明顯滿足FDA所述的預定要求，排除2.0的皿。而且，有利的點估計和小于 1.0的95%CI上限指示，用NB導致的MCE的風險相比于安慰劑沒有升高。
[0216] 通過治療導致的主要終點結果的分開很早發生，并且在整個評估期NB是有利的 (圖 2)。
[0217] 表7.第一次MACE的發生率:ITT群體
[021 引
[0219] 縮寫:CI =置信區間；CV=屯、血管;皿二風險比;MACE =主要不良屯、血管事件;MI = 屯、肌梗塞;NB =納曲酬SR 32mg/安非他酬SR 360mg。
[0220] 1基于用治療作為因子的Cox比例風險模型。
[0221 ] 2用于檢驗HR含2的零假設相對單側備擇假設的P-值。
[0222] 主要MACE子群的分析
[0223] 通過下述人口統計變量和基線特征來評價主要后果變量(至第一次MACE的時間）： CV風險組、年齡組別、性別、種族分組、種族劃分、BMI組別、抽煙狀態、化Ale組別、研究藥物 的類別、T2DM的持續時間組別W及腎臟損傷組別。進行運些分析W探索治療效果的潛在變 化。
[0224] 對于ITT群體，表8中顯示子群第一次MACE的發生率的HR。對于PP群體，相對于子群 的安慰劑，用NB導致的MCE風險大體類似。
[02巧]表8.子群第一次MACE的發生率：ITT群體
[0226]
[0227]
[022引表8.子群第一次MACE的發生率:ITT群體(續）
[0229]
[0230]
[0233]
[0234]
[0235] 縮寫:ACEI =血管緊張膚-轉化酶抑制劑;ARB =血管緊張膚II受體阻斷劑;BMI = 身體質量指數;CI =置信區間；CV =屯、血管;DPP-I V =二膚基膚酶IV; GLP-1 =膜高血糖素樣 膚l;HbAlc =血紅蛋白Alc;HR =風險比；N/A =不適用；NB =納曲酬SR 32mg/安非他酬SR 360mg; T2DM=2 型糖尿病。
[0236] 1基于Cox比例風險模型;在來源表中總結了用來計算各子群的HR和95%CI的因子 和協變量。
[0237] 2子群分析排除未患有CV疾病和T2DM的對象。
[0238] 3用于比較具有治療*子群交叉項和無交叉項的模型的似然比檢驗。
[0239] 4子群分析排除未知狀態的對象。
[0240] 次要MACE測量
[OW]四點擴展的MACE、CV死亡、MI和中風的次要終點結果與主要終點一致;各自的皿< 1.0且95%CI的上限<2.0。次要MACE的測量更詳細地描述于下述分段中。
[0242] 至第一次四點擴展的MACE的時間
[0243] 四點擴展的MACE包括CV死亡、非致命性MI、非致命性中風和非致命性冊SA的裁定 后果。表9中顯示ητ群體第一次四點擴展的MACE的發生率。對于ητ和PP群體，皿(95%CI) 分別是0.80(0.57，1.11)和1.02(0.66，1.58)，表明在分析時已排除了四點擴展的MACE的額 外風險。對于兩個群體的NB治療組，冊SA(唯一未被包括在主要終點中的項）的發生率在數 值上較高，但是不與冠狀動脈重建術程序的增加相關。下文討論了冊SA的第一次發生(其它 屯、血管終點和全因死亡終點）。對于ITT群體，通過治療導致四點擴展的MACE終點結果的分 開在第24周時發生，并且在評估期的剩余時間NB是有利的（圖4)。在整個治療期，患有四點 擴展的MCE的對象比例在PP群體的組間是類似的。
[0244] 表9.第一次四點擴展的MACE的發生率
[0245]
[0246] 縮寫：CI =置信區間；CV =屯、血管;皿二風險比；冊SA=由于不穩定的屯、絞痛導致 的住院；MACE =主要不良屯、血管事件；MI =屯、肌梗塞；NB =納曲酬SR 32mg/安非他酬SR 360mg〇
[0247] 1基于用治療作為因子的Cox比例風險模型。
[0248] 2用于檢驗HR > 2零假設相對單側備擇假設的P-值。
[0249] 至屯、血管死亡的時間
[0250] CV死亡終點包括屯、臟性巧死、致命性MI、致命性中風W及其它致命性CV原因的裁 定后果。表10中顯示口 T群體的CV死亡的發生率。對于ητ和PP群體，皿(95%CI)分別是0.26 (0.10，0.70)和0.56(0.16，1.94)，表明在分析時已排除了CV死亡的額外風險。屯、臟性巧死 和其它致命性CV的原因是所述終點的主要貢獻者。對于口 T和PP群體，通過治療導致的CV死 亡終點結果的分開在第20周時發生，并且在評估期的剩余時間NB是有利的（圖5)。
[0巧1] 表10.屯、血管死亡的發生率
[ο 巧 2]
[0巧引縮寫：CI =置信區間；CV =屯、血管；HR =風險比；ΜΙ =屯、肌梗塞；ΝΒ =納曲酬SR 32mg/安非他酬SR 360mg。
[0254] 1基于用治療作為因子的Cox比例風險模型。
[0255] 2用于檢驗HR > 2零假設相對單側備擇假設的P-值。
[0256] 至第一次屯、肌梗塞的時間
[0257] MI終點包括致命性和非致命性MI的裁定后果。表11中顯示ITT群體第一次MI的發 生率。對于 ITT 和 PP 群體，HR(95%CI)分別是 0.70(0.42,1.19)和 0.83(0.40,1.71)，表明在 分析時已排除了 MI的額外風險。在整個研究中，對于口 T和PP群體，用NB導致MI的風險是有 利的或與安慰劑類似(圖6)。
[0258] 表11.第一次屯、肌梗塞的發生率
[0 巧9]
[0260]
[0261] 縮寫:CI =置信區間；皿二風險比;MI =屯、肌梗塞;NB =納曲酬SR 32mg/安非他酬 SR 360mg〇
[0262] 1基于用治療作為因子的Cox比例風險模型。
[0263] 2用于檢驗HR > 2零假設相對單側備擇假設的P-值。
[0264] 至第一次中風的時間
[0265] 中風終點包括致命性和非致命性中風的裁定后果。表12中顯示ITT群體第一次中 風的發生率。對于口 T群體，皿(95%CI)是0.63(0.25,1.64)，表明在對該群體進行分析時已 排除了中風的額外風險。對于ITT群體，通過治療導致的中風終點結果的分開在第20周之后 發生，并且在評估期的剩余時間NB是有利的（圖7);在整個研究中，PP群體中患有中風的對 象比例在治療組之間大體類似。
[0266] 表12.第一次中風的發生率
[0%7]
[0%引縮寫:CI =置信區間；HR =風險比；NB =納曲酬SR 32mg/安非他酬SR 360mg。
[0269] 1基于用治療作為因子的Cox比例風險模型。
[0270] 2用于檢驗HR > 2零假設相對單側備擇假設的P-值。
[0271] 全因死亡終點和其它屯、血管終點
[0272] 表13中顯示了口 T群體的全因死亡終點和其它CV終點測量的概述。全因死亡的皿 (95 %CI)具有支持NB的點估計(0.45[0.22，0.96])。如所期望的，考慮到所述群體和研究設 計，CV死亡是全因死亡終點的主要貢獻者。對于ITT群體，通過治療導致的全因死亡終點結 果的分開在第16周之后發生，并且在評估期的剩余時間NB是有利的（圖8)。相比于安慰劑 (23,0.5%)，用NB治療的經歷HUSA終點事件的對象更多（29,0.7%);HR(95%CI)1.26 (0.73,2.18)。對于ΠΤ群體，通過治療導致的皿SA終點結果的分開很早發生，并且安慰劑是 有利的。重要地，該觀察不與冠狀動脈重建術事件的增加相關（1.00的HR[95%CI] [0.71， 1.41])。在各治療組中，65名（1.5%)對象經歷冠狀動脈重建術程序的終點事件。在整個研 究中，對于口 T群體，用NB導致的冠狀動脈重建術事件的風險與安慰劑類似。
[0273] 第一次五點擴展的MACE的HR(95%CI)具有支持NB的點估計(0.87[0.65，1.15])。 五點擴展的MACE包括CV死亡、非致命性MI、非致命性中風、非致命性皿SAW及冠狀動脈重建 術程序的裁定后果。對于兩個治療組，第一次冠狀動脈重建術程序(唯一未被包括在四點擴 展的MACE中的項）的發生率是類似的（各為0.7%)。對于ΠΤ群體，通過治療導致的五點擴展 的MACE終點結果的分開在第24周時發生，并且在評估期的剩余時間NB是有利的（圖9)。還通 過CV風險組、年齡組別、性別、種族分組、種族劃分W及BMI組別，評價了口 T群體的全因死亡 終點和其它CV終點測量。
[0274] 表13.全因死亡終點和其它屯、血管終點的發生率
[0275]
[0276] 縮寫:CI =置信區間；CV=屯、血管;皿二風險比；NB =納曲酬SR 32mg/安非他酬SR 360mg〇
[0277] 1基于用治療作為因子的Cox比例風險模型。
[027引2用于檢驗HR含2零假設相對單側備擇假設的P-值。
[0279] 基于基線的體重變化
[0280] 表14中提供了 ITT(用L0CF)和PP群體至第26周和第52周的基于基線的體重百分比 變化的總結統計。對于ITT(用L0CF)群體，遍及治療組之中平均體重在基線是類似的（安慰 劑中106.30kg;NB中105.65kg)。在第26周，基于基線的體重的LS平均百分比變化，相比安慰 劑(0.00%;p<0.0001)，NB在統計學上顯著較大(-2.62%);LS平均治療差異(NB減安慰劑） 是-2.63%。在第52周，基于基線的體重的LS平均百分比變化，相比安慰劑（0.03% ;p< 0.0001)，NB保持在統計學上顯著較大(-2.74%) ;LS平均治療差異是-2.78%。
[0281] 來自PP群體的基于基線的體重百分比變化的LS平均治療差異結果，在第26周（- 2.63% ;p<0.0001)和第52周（-3.18% ;p<0.0001)，相比于安慰劑，NB在統計學上顯著較大 (表 14)。
[0282] 表14.基于基線的體重的百分比變化:ΙΤΤ群體(用L0CF)
[0283]
[0284]
[0285] 縮寫:Cl =置信區間；LOCF =末次觀測值結轉法;LS =最小二乘法，NB =納曲酬SR 32mg/安非他酬SR 360mg，SD =標準偏差;SE =標準誤差。
[0286] 1基于一般線性模型，用治療、屯、血管風險組、種族分組（白種人、非白種人)和性別 作為因子，W及基線的體重和年齡作為協變量。
[0287] 對于ITT(用L0CF)和PP群體的各診查子群，至第52周基于基線的體重的LS平均百 分比變化，NB在統計學上顯著優于安慰劑(p<0.05)。診查子群包括:CV風險組、年齡組別、性 另IJ、種族分組、種族劃分W及BMI組別。
[0288] 注意到，在期中分析的截止日期之前，只有44.8%的對象已完成第52周的隨訪。因 此，對于接受藥物的尚未到達第52周的對象，將截止日期時采集的末次觀測值結轉至第52 周。圖4中顯示針對ITT(用L0CF)隨時間的基于基線的體重平均百分比變化。在第一次評估 時間點（第2周），針對ITT(用L0CF)群體的體重平均百分比變化，NB相比安慰劑顯示基于基 線的較大下降，并且在貫穿治療的前16周繼續與安慰劑分開。治療組之間的體重平均百分 比變化的差別，在第16周之后大體一致。總之，NB相比安慰劑，平均減重始終大2%至3%，沒 有體重反彈的跡象。
[0289] 由于減重不足(或血壓的持續增加)而不能滿足繼續治療標準的對象則中止治療， 其反映在相比ITT群體，PP群體的兩個治療組在第16周之后增加的減重率。第16周繼續治療 標準的應用，相比NB，對安慰劑具有更顯著的影響，因為相比NB對象，在該時間點被撤出研 究藥物的安慰劑對象的比例更大，因此，縮小了治療組之間的減重差異。
[0290] 收縮壓的變化
[0291] 圖10中顯示通過對ITT(用L0CF)群體的隨訪，基于基線的收縮壓的平均變化。注意 到，在期中分析的截止日期之前，只有44.8%的對象已完成第52周的隨訪。因此，對于接受 藥物的尚未到達第52周的對象，將截止日期前采集的末次觀測值結轉至第52周。在各時間 點，相比于NB，用安慰劑導致的血壓變化稍微更有利。在安慰劑組中，平均收縮壓在第2周下 降至基線W下，然后直至第52周穩定地增加。在NB組中，收縮壓值在大多數時間點比安慰劑 高大約0.5mm Hg，其在第8周時達到高峰并具有大約1mm Hg的治療差異，該治療差異至第16 周被消退。
[0292] 由于血壓的持續增加(或減重不足)而不能滿足繼續治療標準的對象則中止治療， 其反映在相比ITT群體（用L0CF)，PP群體的兩個治療組在第16周之后收縮壓急劇下降。此 夕h按照PP群體的定義且根據安非他酬的擬交感神經作用，NB組中的所有對象在各時間點 下進行治療，其貢獻了在第16周之后與口 T群體(用L0C巧相比的治療差異量級。
[0293] 舒張壓的變化
[0294] 圖11中顯示通過對口 T(用L0CF)群體隨訪，基于基線的舒張壓的平均變化。注意 到，在期中分析的截止日期之前，只有44.8%的對象已完成第52周的隨訪。因此，對于接受 藥物的尚未到達第52周的對象，將截止日期時采集的末次觀測值結轉至第52周。在各時間 點，相比于NB，用安慰劑導致的血壓變化更有利。在安慰劑組中，在各時間點，平均舒張壓在 基于基線的1mm化內，直到第52周。在NB組中，舒張壓值在大多數時間點比安慰劑高大約 0.5mm恥，其在第8周到達高峰并具有大約1mm化的治療差異，該治療差異至第16周被消 退。
[02M]由于血壓的持續增加(或減重不足)而不能滿足繼續治療標準的對象則中止治療， 其反映在相比于口 T群體(用L0CF)，PP群體的兩個治療組在第16周之后舒張壓急劇減少。此 夕h按照PP群體的定義且根據安非他酬的擬交感神經作用，NB組中的所有對象在各時間點 下進行治療，其貢獻了在第16周之后與口 T群體(用L0C巧相比的治療差異量級。
[0296] 總之，在NB-CV0T中，相對于安慰劑，用NB治療的舒張壓微弱相對增加，與3期項目 中觀察到的一致。
[0297] 結論；
[0298] 總之，在該期中分析時，風險比化R)的有利點估計和小于1.0的95%CI的上限表 明，用NB治療的超重和肥胖對象中的MACE風險，相比于接受安慰劑的對象中的MACE風險沒 有增加。值得注意的是，在用治療糖尿病、血脂異常和高血壓的藥物根據護理標準很好地治 療的群體中，觀察到運些有利結果。在該研究中觀察到主要MACE的點估計化R[95%CI]: 0.59[0.39，0.90])，運顯示用NB進行治療降低了MACE的風險，而不是如抑A所預料的增加 MACE的風險。盡管用NB治療導致血壓微弱的相對增加(其還在更早的試驗中觀察到），但是 在期中分析時MACE終點的結果明顯表明，沒有與NB的輕微擬交感神經作用相關的危害。
[0299] 雖然接受NB的全部患者群體具有降低的MACE的風險比化R)，但是一些NB患者亞群 由于在運些患者組中MACE風險的變化而使人們對其特別感興趣。例如，抽煙狀態和T2DM的 持續時間。相比于非吸煙者化即95%(：1]:0.69[0.44，1.07])和患有6年或更多年了201的患 者化R[95%CI] :0.93(0.53,1.64])，現時吸煙者化R[95%CI]:0.10[0.01,0.77])和患有小 于6年T2DM的患者化即95%(：1]:0.24[0.08,0.70])顯示了更大的]^〔6風險的降低。基于運 些結果，相比于不良屯、血管事件風險增加的超重或肥胖患者的一般群體，現時吸煙者或患 有小于6年T2DM的不良屯、血管事件風險增加的超重或肥胖患者，通過降低他們的MACE風險 將得益于NB的治療。
[0300] 此外，當前使用化P-1受體激動劑或DPP-4抑制劑的患者，相比未服用運些藥物的 患者，表現出MACE風險的良好降低化R=0.3禮0.11，1.02])。當前未服用抗糖尿病藥物或二 甲雙脈的患者，也表現出MACE風險的良好降低（分別是HR = 0.37、0.44)。BMI > 351^/1112且< 40kg/m2的患者、男性患者、超過6 5歲的患者，也表現出MACE風險降低的改善，相比于0.5 9的 總 HR，其 HR 分別是0.35、0.43 和0.46。
【主權項】
1. 治療主要不良心血管事件(MCE)的風險增加的對象的方法，其包括： 選擇MCE的風險增加的對象進行治療；以及 向所述對象施用有效降低所述風險增加的量的納曲酮或其藥學可接受的鹽以及安非 他酮或其藥學可接受的鹽。2. 如權利要求1所述的方法，其中所述對象在治療時具有下述特征的一個或多個:11型 糖尿病;既有的心血管疾病或心血管疾病的可能性高;充血性心力衰竭;心血管疾病的家族 史;現時吸煙者;具有患心血管疾病的遺傳傾向；患有或曾患有心律失常；患有或曾患有心 房纖維性顫動、心室纖維性顫動或快速性心律失常;未患有竇性心動過速;患有不穩定的心 絞痛;患有高血壓；曾患有中風或中風的風險增加;患有動脈瘤;或具有升高的甘油三酯類、 升高的LDL和/或低HDL。3. 如權利要求2所述的方法，其中所述對象患有2型糖尿病或確認診斷的心血管疾病。4. 如權利要求2所述的方法，其中所述對象患有確認診斷的心血管疾病或心血管疾病 的可能性高，并且其中所述對象具有以下的至少一種:在所述鑒定之前有病歷記載的心肌 梗塞史>3個月；冠狀動脈重建術史;頸動脈或外周動脈重建術史;伴隨有缺血性改變的心絞 痛；基于分級運動試驗的ECG變化；陽性心臟成像研究；在所述鑒定之前2年內踝臂指數〈 0.9;或者在治療之前2年內冠動脈、頸動脈或下肢動脈有>50 %的狹窄。5. 如權利要求2所述的方法，其中所述對象患有2型糖尿病以及以下的不超過一種：> 145/95mm Hg的高血壓、需要藥物療法的血脂異常、治療之前12個月內有病歷記載的低HDL 或者是現時煙草使用者。6. 如權利要求2所述的方法，其中所述對象具有心房纖維性顫動史。7. 預防或延遲主要不良心血管事件發生的方法，其包括： 選擇當前不是MACE風險增加的對象進行治療；以及 向所述對象施用一定量的納曲酮或其藥學可接受的鹽以及安非他酮或其藥學可接受 的鹽。8. 如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述對象是肥胖的或超重的。9. 如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述對象不是肥胖的或超重的。10. 如權利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述對象同時在服用用于控制選自以 下的一種或多種病況的藥物:心血管病況、糖尿病、高血壓、血脂異常或血糖病況。11. 如權利要求10所述的方法，其中所述藥物選自表1或表2。12. 如權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述對象同時在服用用于控制抑郁癥 的藥物。13. 如權利要求12所述的方法，其中所述藥物是選自以下的抗抑郁化合物:選擇性血清 素再攝取抑制劑、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、血清素拮抗劑和再攝取抑制劑、 TAARl激動劑、三環抗抑郁劑、四環抗抑郁劑或單胺氧化酶抑制劑。14. 如權利要求12或13所述的方法，其中所述藥物選自表3。15. 如權利要求1至13中任一項所述的方法，其中所述對象沒有在同時服用他汀類。16. 治療對象的超重或肥胖癥的方法，其包括： 選擇主要不良心血管事件的風險增加的超重或肥胖對象進行治療；以及 通過向所述對象施用一定量的納曲酮或其藥學可接受的鹽以及安非他酮或其藥學可 接受的鹽來治療超重或肥胖癥對象。17. 如權利要求16所述的方法，其中所述對象在治療時具有選自表8所描述的亞群的一 個或多個特征，其中所述亞群的風險比的點估計選自：小于約0.85、小于約0.8、小于約 0.75、小于約0.70、小于約0.65、小于約0.60、小于約0.55、小于約0.50、小于約0.45、小于約 0.40、小于約0.35、小于約0.30、小于0.25、小于0.20、小于0.15或小于0.10。18. 如權利要求16或17所述的方法，其中所述對象在治療時具有選自以下的一個或多 個特征：曾患有少于6年的2型糖尿病;現時吸煙者，任選地未患有2型糖尿病;處于不良心血 管結果的風險但未患有2型糖尿病;超過65歲；男性;非高加索人;BMI組別2 35kg/m2且小于 40kg/m2;未患有2型糖尿病或未服用選自以下的任何抗糖尿病藥物:胰島素、二甲雙胍或噻 唑烷二酮類;具有腎臟損傷，特征是GFR2 90mL/min;當前在使用一種或多種β阻斷劑；當前 在使用一種或多種利尿劑；當前未使用一種或多種血管緊張肽II受體阻斷劑(ARB)或血管 緊張肽-轉化酶抑制劑(ACEi)的伴隨藥物；當前在使用一種或多種鈣通道阻斷劑；當前在使 用選自GLP-I受體激動劑、DPP-4抑制劑或磺酰脲類的一種或多種藥物；當前在使用一種或 多種血清素再攝取抑制劑;未患抑郁癥;或當前未使用任何抗抑郁癥的藥物。19. 如權利要求16或17所述的方法，其中所述對象曾患有少于6年的2型糖尿病。20. 如權利要求16或17所述的方法，其中所述對象是現時吸煙者。21. 如權利要求1至20中任一項所述的方法，其中所述施用降低所述對象中的主要不良 心血管事件的風險。22. 如權利要求1至20中任一項所述的方法，其中所述方法增加選自以下的一個或多個 事件第一次發生以前的時間:MACE、四點擴展的MACE、五點擴展的MACE、CV死亡、非致命性 ΜΙ、中風、致命性中風、非致命性中風、非致命性HUSA(由于不穩定的心絞痛導致住院）、冠狀 動脈重建術程序和/或全因死亡。23. 如權利要求1至21中任一項所述的方法，其中所述方法降低不良心血管事件的預測 嚴重性或減少不良心血管事件的預測死亡率或降低心血管疾病的發展。24. 如權利要求1至23中任一項所述的方法，其中所述方法增加所述對象的預測預期壽 命、不良心血管事件之間的預測時長或心血管干預在所述對象中的效力。25. 如權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述主要不良心血管事件是心血管死 亡、非致命性心肌梗塞、心律失常或非致命性中風。26. 如權利要求1至25中任一項所述的方法，其中所述主要不良心血管事件是心血管死 亡。27. 如權利要求26所述的方法，其中所述心血管死亡包括由致命性心肌梗塞和中風導 致的死亡。28. 如權利要求1至25中任一項所述的方法，其中所述主要不良心血管事件是非致命性 中風。29. 如權利要求1至25中任一項所述的方法，其中所述主要不良心血管事件是非致命性 心肌梗塞。30. 如權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述主要不良心血管事件包括致命性 中風和非致命性中風二者。31. 如權利要求1至25中任一項所述的方法，其中所述主要不良心血管事件包括心律失 常。32. 如權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述主要不良心血管事件包括致命性 心肌梗塞和非致命性心肌梗塞二者。33. 如權利要求1至25中任一項所述的方法，其中所述主要不良心血管事件還包括從不 穩定的心絞痛向心肌梗塞或死亡發展。34. 如權利要求1至33中任一項所述的方法，其中所述施用導致減重所述對象體重的 5%、4%、3%、2%或1%以上。35. 如權利要求1至33中任一項所述的方法，其中實現MACE風險的降低，并且所述對象 沒有減重其體重的5%、4%、3%、2%或1 %以上。36. 如權利要求1至35中任一項所述的方法，其中納曲酮或其藥學可接受的鹽以及安非 他酮或其藥學可接受的鹽之一或兩者以緩釋制劑施用。37. 如權利要求1至36中任一項所述的方法，其中納曲酮或其藥學可接受的鹽以4-50mg 的每日劑量施用。38. 如權利要求1至37中任一項所述的方法，其中安非他酮或其藥學可接受的鹽以50-400mg的每日劑量施用。39. 如權利要求1至38中任一項所述的方法，其中所述量的納曲酮和安非他酮的每日劑 量是，32mg的緩釋納曲酮或其藥學可接受的鹽，以及360mg的緩釋安非他酮或其藥學可接受 的鹽。40. 如權利要求39所述的方法，其中所述納曲酮和安非他酮以單一口服劑型施用。41. 如權利要求1至40中任一項所述的方法，其中將所述對象治療至少12周、20周、26周 或52周。42. 如權利要求1至41中任一項所述的方法，其中所述對象的生命體征在治療期間未改 變10%或5%以上，其中所述生命體征選自：靜息血壓、收縮壓、舒張壓和/或心率。43. 如權利要求1至41中任一項所述的方法，其中向所述對象施用： 在治療的第一周，每日約Smg的所述緩釋納曲酮或其藥學可接受的鹽，以及約90mg的所 述緩釋安非他酮或其藥學可接受的鹽； 在治療的第二周，每日約16mg的所述緩釋納曲酮或其藥學可接受的鹽，以及約ISOmg的 所述緩釋安非他酮或其藥學可接受的鹽； 在治療的第三周，每日約24mg的所述緩釋納曲酮或其藥學可接受的鹽，以及約270mg的 所述緩釋安非他酮或其藥學可接受的鹽；以及 在治療的第四周和任意隨后的治療周，每日約32mg的所述緩釋納曲酮或其藥學可接受 的鹽，以及約360mg的所述緩釋安非他酮或其藥學可接受的鹽。44. 如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述對象有過下述特征的一個或多個： (a)在用所述方法進行治療之前3個月內的心肌梗塞；（b)按照加拿大心血管學會分級方案 的III級或IV級心絞痛史；（c)腦血管疾病史；（d)中風史；（e)除竇性心動過速之外的心動過 速史；（f)計劃的減肥手術、心臟手術或冠狀動脈血管成形術；（g)癲癇史、顱骨創傷史或使 對象易患癲癇的病況史；（h)躁狂癥史、活動性精神病的當前診斷、活動性暴食癥的當前診 斷或神經性厭食癥的當前診斷;或者(i)預期壽命少于4年的病況。45. 如前述權利要求中任一項所述的方法，其中一天一次、兩次、三次或四次施用所述 納曲酮和安非他酮。46.納曲酮和安非他酮在制備藥物中的用途，其中所述藥物根據前述權利要求中任一 項所述的方法使用。
【文檔編號】A61K31/137GK105899210SQ201480072729
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月4日
【發明人】布利斯頓·克拉森, 克里斯丁·泰勒
【申請人】奧雷西根治療公司