用于治療三陰性乳腺癌的維利帕尼與卡鉑的組合的制作方法

用于治療三陰性乳腺癌的維利帕尼與卡鉑的組合的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及用于治療個(gè)體的三陰性乳腺癌的方法，包括與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理聯(lián)合給予該個(gè)體有效量的2?[(2R)?2?甲基吡咯烷?2?基]?1H?苯并咪唑?4?甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和有效量的卡鉑。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療Ξ陰性乳腺癌的維利帕尼與卡巧的組合 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及維利帕尼(velipar化)與卡銷(xiāo)在治療患有Ξ陰性乳腺癌的個(gè)體中的用 途。 發(fā)明背景
[0002] 浸潤(rùn)性乳腺癌是一組惡性上皮腫瘤，其特征在于侵襲鄰近組織和向遠(yuǎn)處位點(diǎn)轉(zhuǎn)移 的明顯趨勢(shì)。乳腺癌表現(xiàn)出廣泛的形態(tài)學(xué)表型和特殊的組織病理學(xué)類(lèi)型，其具有特定的預(yù) 后和臨床特點(diǎn)。例如，亞型是根據(jù)它們的雌激素受體巧R)、孕酬受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子 受體化ER2)狀態(tài)而分型的。對(duì)許多患者而言，針對(duì)受體祀點(diǎn)之一的祀向療法是可W實(shí)現(xiàn)的。 然而，10-20 %的乳腺腫瘤缺乏激素受體化R/PR)并且沒(méi)有過(guò)度表達(dá)化r2/neu蛋白，其在臨 床上被定義為Ξ陰性乳腺癌。
[0003] Ξ陰性乳腺癌比邸/PR+腫瘤或胎r2+腫瘤更具有侵略性，并且沒(méi)有可用于運(yùn)種疾 病的祀向療法。推薦使用蔥環(huán)霉素、紫杉燒和燒化劑。然而，用化療和手術(shù)治療早期乳腺癌 化BC)的大量患者沒(méi)有治愈她們的疾病。在用新輔助療法和手術(shù)治療的3至10年內(nèi)，大約 30%至40%的TNBC患者將復(fù)發(fā)疾病。大多數(shù)疾病復(fù)發(fā)的患者將死于她們的乳腺癌。因此，治 療性進(jìn)展的識(shí)別是至關(guān)重要的。
[0004] 聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是識(shí)另化NA損傷和促進(jìn)DNA修復(fù)的核酶。PARP活性是通 過(guò)堿基切除修復(fù)途徑修復(fù)單鏈DNA斷裂所需的。癌細(xì)胞常缺乏雙鏈DNA-修復(fù)能力，并且因此 比正常細(xì)胞更依賴(lài)于PARP導(dǎo)向的單鏈DNA修復(fù)。因此，PARP的抑制增強(qiáng)DNA損傷劑在許多癌 細(xì)胞中的抗腫瘤作用。
[0005] 大多數(shù)的早期乳腺癌用多學(xué)科療法(手術(shù)+/-放療+化療)來(lái)治療。多個(gè)大型隨機(jī)試 驗(yàn)已經(jīng)證明可W獲得相同的結(jié)果而與手術(shù)和化療的順序無(wú)關(guān)。因此，新輔助(化療后進(jìn)行手 術(shù))和輔助(手術(shù)后進(jìn)行化療)治療方案被認(rèn)為是等效的。不同于其中所有已知腫瘤在化療 前被手術(shù)去除的輔助療法，新輔助療法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可W測(cè)量腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)。腫瘤對(duì) 新輔助化療的反應(yīng)提供了重要的預(yù)后信息。那些獲得完全病理腫瘤反應(yīng)(在手術(shù)樣本中沒(méi) 有活的癌細(xì)胞可被識(shí)別）的患者比那些沒(méi)有獲得完全病理腫瘤反應(yīng)的患者具有顯著更好的 預(yù)后。
[0006] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑維利帕尼2-[(2R)-2-甲基化咯燒-2-基]-1H-苯并咪挫-4- 甲酯胺與DNA損傷劑卡銷(xiāo)的組合協(xié)同作用W提高目前標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療對(duì)早期Ξ陰性乳腺癌的 效力。在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理中加入維利帕尼和卡銷(xiāo)增加了在新輔助療法中獲得pCR狀態(tài)的女性人數(shù)。 運(yùn)估計(jì)體現(xiàn)為額外的經(jīng)治療的女性保持5年不患病。運(yùn)也預(yù)期增加適合減少大型手術(shù)(更少 的乳房切除術(shù)，更多的保乳手術(shù))的患者人數(shù)。 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0007] 本發(fā)明設(shè)及用于治療個(gè)體的邸-陰性、PR-陰性和肥R-2陰性乳腺癌的方法，包括每 天兩次給予該個(gè)體50mg的2-[(2R)-2-甲基化咯燒-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺，持續(xù)12 周;在12個(gè)7天周期的第1天給予該個(gè)體80mg/m2的紫杉醇;和在4個(gè)21天周期的第1天給予該 個(gè)體AUC 6mg/mL/min的卡銷(xiāo)。 發(fā)明詳述 [000引 定義
[0009]術(shù)語(yǔ)"治療（treat/treating/heatment)"是指減輕或消除疾病和/或其伴隨癥狀 的方法。
[0010] "藥學(xué)上可接受的"是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相容并且對(duì) 其接受者無(wú)害。
[0011] "個(gè)體"在本文中被定義為包括動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物，包括但不限于，靈長(zhǎng)類(lèi)(例如， 人）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該個(gè)體是人。
[0012] 關(guān)于2-[(2R)-2-甲基化咯燒-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺的"有效量"或"藥學(xué) 有效量"是指足W在個(gè)體中誘導(dǎo)期望的生物學(xué)、藥理學(xué)或治療結(jié)果的量。
[0013] Ξ陰性乳腺癌(TNBC)定義為缺少雌激素受體巧R)、孕酬受體(PR)和肥R2/neu過(guò)表 達(dá)。
[0014] 病理完全反應(yīng)(pCR)是在完成新輔助全身療法后，在切除的乳房樣本和任何切除 的淋己結(jié)組織的蘇木精和伊紅評(píng)估中，沒(méi)有任何殘留的浸潤(rùn)性癌。
[0015] 保乳率(BCR)是在診斷時(shí)計(jì)劃乳房切除術(shù)的個(gè)體中在新輔助療法后符合保乳條件 的比率。
[0016] 無(wú)事件生存期化FS)定義為從隨機(jī)分配到第一次記錄下列事件的時(shí)間：未能達(dá)到 潛在治愈性手術(shù);治愈性手術(shù)后乳腺癌的局部區(qū)域性或遠(yuǎn)端復(fù)發(fā);新的乳腺癌;另一個(gè)新發(fā) 的惡性腫瘤，或任何原因造成的死亡。
[0017]總生存期(0S)定義為從個(gè)體隨機(jī)分配日到個(gè)體死亡日的天數(shù)。
[001引臨床反應(yīng)率(CRR)定義為如通過(guò)成像測(cè)定的完全或部分反應(yīng)的個(gè)體的比例。例如， CR和PR可W在一段時(shí)間的治療(如12周)后通過(guò)MRI評(píng)估并根據(jù)腫瘤尺寸減小的百分比來(lái)分 類(lèi)。
[0019] 殘留癌癥負(fù)荷(Residual Cancer Burden)是通過(guò)結(jié)合殘留疾病的組織病理學(xué)要 素(細(xì)胞構(gòu)成，總直徑，數(shù)量和淋己結(jié)轉(zhuǎn)移的程度)來(lái)測(cè)量殘留疾病的4類(lèi)數(shù)值指標(biāo)。具有RCB =0的個(gè)體分類(lèi)為pCR。
[0020] 早期乳腺癌是癌癥還沒(méi)有擴(kuò)散出乳房或蔽窩淋己結(jié)。
[0021] 原發(fā)腫瘤的類(lèi)別
[0022] T1:腫瘤直徑(across)為2厘米(3/4英寸)或更小。
[0023] T2:腫瘤直徑大于2厘米但不大于5厘米(2英寸）。
[0024] T3:腫瘤直徑大于5厘米。
[0025] T4:生長(zhǎng)到胸壁或皮膚的任何尺寸的腫瘤。
[00%]周邊淋己結(jié)
[0027] NO:癌癥還沒(méi)有擴(kuò)散到周邊淋己結(jié)。
[002引N1:癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到1至3個(gè)蔽窩（蔽下)淋己結(jié)，和/或在前哨淋己結(jié)活檢中在內(nèi)乳 淋己結(jié)(胸骨附近的淋己結(jié)）內(nèi)發(fā)現(xiàn)微量癌癥。
[0029] N2:癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到4至9個(gè)蔽下淋己結(jié)，或者癌癥已經(jīng)增大內(nèi)乳淋己結(jié)(但不是兼 而有之）。
[0030] 本發(fā)明提供用于治療個(gè)體的Ξ陰性乳腺癌的方法，包括除標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理之外給予所述 個(gè)體有效量的維利帕尼或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的卡銷(xiāo)的組合。
[0031]根據(jù)目前的指導(dǎo)方針，標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療應(yīng)當(dāng)包括蔥環(huán)霉素類(lèi)和紫杉燒類(lèi)。推薦的多 種組合和目錄包括同時(shí)或相繼的蔥環(huán)霉素類(lèi)和紫杉燒類(lèi)。通常使用的方案是阿霉素和環(huán)憐 酷胺、接著紫杉醇，或者W相反順序給予相同組合。
[00創(chuàng)在本發(fā)明中，該個(gè)體患有ER-陰性、PR-陰性和皿R-2陰性(Ξ陰性)乳腺癌。Ξ陰性 腫瘤被定義為：
[0033] 對(duì)于邸-和PR-陰性:免疫組織化學(xué)顯示小于或等于1 %的腫瘤染色。
[0034] 對(duì)于肥R-2陰性，根據(jù)ASC0-CAP指南推薦定義為1肥0-1+0R肥R2-neu陰性。
[0035] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，該個(gè)體診斷為具有BRCA巧日/或BRCA2突變。所述突變可W是 有害的突變。所述突變可W是種系突變或體細(xì)胞突變。
[0036] 在一個(gè)實(shí)施方案中，該個(gè)體患有早期乳腺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，該個(gè)體患有臨床 階段T2-4 N0-2或T1 N1-2浸潤(rùn)性乳腺癌。該個(gè)體可具有多個(gè)病變，例如，多達(dá)2個(gè)。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，該個(gè)體是潛在治愈性手術(shù)的候選者。
[0037] 在一個(gè)實(shí)施方案中，該個(gè)體有確定性乳房手術(shù)(乳房切除術(shù)或保乳手術(shù)）。本發(fā)明 的化療可W是輔助療法(手術(shù)后進(jìn)行化療)或新輔助療法(化療后進(jìn)行手術(shù)）。在新輔助療法 的情況下，乳房手術(shù)在該個(gè)體最后一次給藥后約4至8周實(shí)施。
[003引 2-[(2R)-2-甲基化咯燒-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺是聚(ADP-核糖）聚合酶 (PARP)的抑制劑并且先前已經(jīng)在W0 2006-110816中描述。聚(ADP-核糖)聚合酶在促進(jìn)DNA 修復(fù)、控制RNA轉(zhuǎn)錄、介導(dǎo)細(xì)胞死亡和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中具有重要作用。運(yùn)些作用使得PARP抑 制劑祀向廣泛的疾病。（Virag L.，等人，Pharmacol.Rev. 2002 54(3) :375-429)。在各種臨 床前癌癥模型和人類(lèi)臨床試驗(yàn)中，PARP抑制劑已經(jīng)顯示出通過(guò)增加癌細(xì)胞調(diào)亡、限制腫瘤 生長(zhǎng)、減少轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)攜帶腫瘤的個(gè)體的生存期而加強(qiáng)福射和化療的效力。（W0 2007- 084532;Donawho C.K.，等人，Clin Cancer Res 2007 13(9) :2728-37;Kummar S.，等人，J Clin Oncol.2009 27(16):2705-11)〇
[0039] 本發(fā)明還部分設(shè)及2-[(2R)-2-甲基化咯燒-2-基]-IH-苯并咪挫-4-甲酯胺的所有 鹽和它們的使用方法。由于鹽的一種或多種性質(zhì)，例如，在不同溫度和濕度下增強(qiáng)的藥物穩(wěn) 定性或在水或其它溶劑中的合意的溶解度，化合物的鹽可能是有利的。如果鹽旨在給予患 者(例如與在體外環(huán)境中使用相反），所述鹽優(yōu)選是藥學(xué)上可接受的和/或生理上相容的。在 本專(zhuān)利申請(qǐng)中術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"作為形容詞使用W意指被修飾的名詞適用于用作藥 品或用作藥品的一部分。藥學(xué)上可接受的鹽包括通常用于形成堿金屬鹽和形成游離酸或游 離堿的加成鹽的鹽。一般而言，運(yùn)些鹽通?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)方法而制備，例如通過(guò)使合適的酸或 堿與本發(fā)明的化合物反應(yīng)而制備。
[0040] 2-[(2R)-2-甲基化咯燒-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺的藥學(xué)上可接受的酸加成 鹽可W由無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸制備。通常適宜的無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氨漠酸、氨艦酸、硝酸、 碳酸、硫酸和憐酸。適宜的有機(jī)酸通常包括，例如，脂族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)、簇酸、 和橫酸類(lèi)的有機(jī)酸。通常適宜的有機(jī)酸的具體實(shí)例包括乙酸、Ξ氣乙酸、甲酸、丙酸、班巧 酸、徑乙酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、巧樣酸、抗壞血酸、葡糖醒酸、馬來(lái)酸、 富馬酸、丙酬酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲橫酸、硬脂酸、水楊酸、對(duì)徑基 苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙徑糞酸(撲酸）、乙橫酸、苯橫酸、泛酸、2-徑基乙橫酸、橫胺酸、環(huán) 己基氨基橫酸、藻酸、β-徑基下酸、粘酸、半乳糖醒酸、己二酸、藻酸、酸式硫酸(bisul化te)、 下酸、精腦酸、精腦橫酸、環(huán)戊燒丙酸、十二烷基硫酸、葡庚糖酸(glycoh邱tanoate)、甘油憐 酸、庚酸、己酸、煙酸、草酸、棟桐酸、果膠醋酸、2-糞橫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、硫氯 酸、甲苯橫酸和十一燒酸。
[0041 ] 2-[(2R)-2-甲基化咯燒-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺的藥學(xué)上可接受的堿加成 鹽包括，例如，金屬鹽和有機(jī)鹽。優(yōu)選的金屬鹽包括堿金屬(第I a族)鹽，堿±金屬(第II a族） 鹽，和其它生理上可接受的金屬鹽。運(yùn)樣的鹽可W由侶、巧、裡、儀、鐘、鋼和鋒制成。優(yōu)選的 有機(jī)鹽可W由胺類(lèi)如氨下Ξ醇、二乙胺、N，N^-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、 乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制成。堿性含氮基團(tuán)可W用諸如W下的試劑季 錠化:低級(jí)烷基(C1-C6)面化物（例如，甲基、乙基、丙基和下基的氯化物、漠化物和艦化物）、 硫酸二烷基醋（例如，硫酸二甲醋、二乙醋、二下醋和二戊醋）、長(zhǎng)鏈面化物(例如，癸基、月桂 基、肉豆違基和十八烷基的氯化物、漠化物和艦化物）、芳烷基面化物(例如，芐基和苯乙基 的漠化物)及其它。
[0042] 本發(fā)明還部分設(shè)及2-[(2R)-2-甲基化咯燒-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺的所有 組合物和它們的使用方法。2-[(2R)-2-甲基化咯燒-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺可W與 或不與賦形劑一起給藥。賦形劑包括，但不限于，包囊劑和添加劑如吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、 粘合劑、緩沖劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調(diào)味劑、保濕劑、 潤(rùn)滑劑、香料、防腐劑、推進(jìn)劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑，它們的混合物等。
[0043] 用于制備要口服給藥的含有2-[ (2R)-2-甲基化咯燒-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯 胺的組合物的賦形劑包括，但不限于，瓊脂、藻酸、氨氧化侶、節(jié)醇、苯甲酸節(jié)醋、1,3-下二 醇、卡波姆、藍(lán)麻油、纖維素、醋酸纖維素、膠態(tài)二氧化娃、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉巧 油、交聯(lián)聚維酬、甘油二醋、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙醋、油酸乙醋、脂肪酸醋、明膠、胚芽 油、葡萄糖、甘油、花生油、徑丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氨氧化儀、硬脂酸 儀、麥芽、甘露醇、微晶纖維素、甘油單醋、橄攬油、花生油、憐酸鐘鹽、馬鈴馨淀粉、聚維酬、 丙二醇、林格氏液、紅花油、芝麻油、簇甲基纖維素鋼、憐酸鋼鹽、月桂基硫酸鋼、山梨醇鋼、 大豆油、硬脂酸、十八烷基富馬酸鹽、薦糖、表面活性劑、滑石、二氧化鐵、黃著膠、四氨慷醇、 甘油Ξ醋、水，它們的混合物等。
[0044] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，維利帕尼或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的劑量 為50mg，每天兩次，持續(xù)12周(第一階段）。
[0045] 同樣在第一階段期間，卡銷(xiāo)在4個(gè)21天周期的第1天WAUC 6mg/mL/min的劑量靜脈 內(nèi)給藥。
[0046] 同樣在第一階段期間，紫杉醇在12個(gè)一周周期的第1天W80mg/m2的劑量靜脈內(nèi)給 藥。
[0047] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，第一階段之后接著進(jìn)行第二化療階段。在第二階 段中，在4個(gè)14天周期的第1天靜脈內(nèi)給藥60mg/m2的阿霉素，和在4個(gè)14天周期的第1天靜脈 內(nèi)給藥600mg/m2的環(huán)憐酷胺。或者，在4個(gè)21天周期的第1天靜脈內(nèi)給藥60mg/m2的阿霉素，和 在4個(gè)21天周期的第1天靜脈內(nèi)給藥600mg/m2的環(huán)憐酷胺。
[0048] 由于毒性效應(yīng)，可在第一階段期間的任何時(shí)間延遲維利帕尼的給藥并且W起始劑 量重新給藥。
[0049] 同樣地，由于毒性效應(yīng)，可在第一階段期間的任何時(shí)間獨(dú)立地延遲卡銷(xiāo)的給藥和/ 或紫杉醇的給藥并且W起始劑量重新給藥。如果卡銷(xiāo)和紫杉醇均被延遲，則2-[(2R)-2-甲 基化咯燒-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺也被延遲。在延遲的情況下，第一階段的時(shí)間可W 是12周、13周、14周、15周或16周。第一階段的時(shí)間不可超過(guò)16周。如果第一階段超過(guò)16周， 則中止第一階段并開(kāi)始第二階段。
[0050] 或者，維利帕尼、紫杉醇、卡銷(xiāo)、阿霉素和/或環(huán)憐酷胺的劑量可W降低。劑量水平 的降低顯示在表1中。一旦劑量水平降低，它們不會(huì)被再次遞增。 表1
[0051 ] 其它的PARP抑制劑是本領(lǐng)域中已知的，包括奧拉帕尼（01 apar ib)、BMN 673、瑞卡 帕布（削。日9日'比）、11119日'比、抑〇-1001、67016、〔6?-9722、4202461、服-482巧0肝-289。
[0052] 除了標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理之外，運(yùn)些其它的PARP抑制劑也可W在第一階段中與銷(xiāo)類(lèi)進(jìn)行組 么 η 〇
[0053] 在第一階段中PARP抑制劑的適宜劑量為5mg/天至250mg/天?；蛘?，在第一階段中 PARP抑制劑的適宜劑量為lOmg/天至150mg/天。或者，在第一階段中PARP抑制劑的適宜劑量 為25mg/天至1 OOmg/天。適宜的劑量包括5mg/天、1 Omg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、 30mg/天、35mg/天、40mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/ 天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、1 OOmg/天、11 Omg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、 150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天、200mg/天、210mg/天、220mg/天、 230mg/天、240mg/天或 250mg/天。
[0054] 在本發(fā)明的第一階段和第二階段的新輔助療法的情況下，所述個(gè)體可具有病理完 全反應(yīng)(pCR)dpCR定義為在完成新輔助療法后，在切除的乳房樣本和任何切除的淋己結(jié)組 織的蘇木精和伊紅評(píng)估中，沒(méi)有任何殘留的浸潤(rùn)性癌。
[0055] 同樣在本發(fā)明的第一階段和第二階段的新輔助療法的情況下，所述個(gè)體可能符合 保乳的條件，即使在診斷時(shí)計(jì)劃實(shí)施乳房切除術(shù)。
[0056] 本文所引用的所有參考文獻(xiàn)(包括出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)和專(zhuān)利)通過(guò)引用并入本文， 引用程度如同單獨(dú)和具體地指出各參考文獻(xiàn)通過(guò)引用并入并且W其全文描述于本文。
[0057] 在描述本發(fā)明的上下文中（特別是在下列權(quán)利要求的上下文中）使用的術(shù)語(yǔ)"一 個(gè)/ 一種(a/an)"和"該(the)"及類(lèi)似的指代應(yīng)解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文另有說(shuō)明 或與上下文明顯矛盾。術(shù)語(yǔ)"包含（comprising)"，"具有化aving)"，"包括（including)"和 "含有(con化ining)"應(yīng)解釋為開(kāi)放式術(shù)語(yǔ)(即，意味著"包括，但不限于，"），除非另有說(shuō)明。 除非本文另外指出，否則本文所述的數(shù)值范圍僅旨在用作對(duì)落入該范圍內(nèi)的各獨(dú)立值單獨(dú) 引用的速記方法，并且各獨(dú)立值并入到說(shuō)明書(shū)中，如同其在本文中單獨(dú)描述。本文中所描述 的所有方法可任何適宜的順序進(jìn)行，除非本文另有說(shuō)明或另外與上下文明顯矛盾。本 文所提供的任何和所有實(shí)例或示例性語(yǔ)言(例如，"如"）的使用僅旨在更好地闡明本發(fā)明并 且不造成對(duì)本發(fā)明范圍的限制，除非另有主張。說(shuō)明書(shū)中的語(yǔ)言不應(yīng)被解釋為指示任何非 主張的在本發(fā)明的實(shí)施中必要的要素。
[0058]本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案在本文中描述，包括發(fā)明人已知的用于實(shí)施本發(fā)明的最佳 方式。在閱讀前面的描述后，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)那些優(yōu)選實(shí)施方案的變體。本 發(fā)明人期望技術(shù)人員在適當(dāng)時(shí)采用運(yùn)些變體，并且發(fā)明人希望W如本文具體描述之外的其 它方式實(shí)施本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括如適用的法律所允許的所附權(quán)利要求書(shū)中所述主題 的所有修改和等同物。此外，本發(fā)明包括在其所有可能的變體中上述要素的任何組合，除非 本文另外指出或另外與上下文明顯矛盾。 實(shí)施例
[0化9]實(shí)施例1
[0060]該實(shí)施例是2期介入性、隨機(jī)化開(kāi)放性研究，其評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)化療同時(shí)給予的維利帕 尼和卡銷(xiāo)在早期Ξ陰性乳腺癌個(gè)體中的安全性和效力。
[0061 ]納入標(biāo)準(zhǔn)
[0062] 女性
[0063] 患有組織學(xué)證實(shí)的浸潤(rùn)性乳腺癌的患者。
[0064] 在診斷性活檢后，臨床上或放射學(xué)可測(cè)量的乳房疾病，定義為最長(zhǎng)直徑大于或等 于25mm(2.5cm)〇
[0065] 先前的細(xì)胞毒性方案不適用于運(yùn)種惡性腫瘤?；颊呖缮形瘁槍?duì)運(yùn)種惡性腫瘤接受 先前的化療或同側(cè)乳房的先前的放射性治療。允許先前的二麟酸鹽療法。
[0066] 年齡 >18 歲。
[0067] EC0G 功能狀態(tài) 0-1。
[0068] 愿意經(jīng)受原發(fā)性乳腺病變的穿刺活檢(core biopsy)W評(píng)估基線(xiàn)生物標(biāo)志物。
[0069] 非妊娠期和非哺乳期。
[0070] 無(wú)鐵磁性假體。具有與MRI機(jī)器不相容的金屬外科手術(shù)植入物的患者不符合條件。
[0071] 能夠理解并且愿意簽署書(shū)面知情同意書(shū)。
[0072] 符合條件的腫瘤必須滿(mǎn)足W下標(biāo)準(zhǔn)之一:階段II或III，或T4,任意N、M0,包括臨床 或病理炎性癌癥或區(qū)域性階段IV，其中鎖骨上淋己結(jié)是唯一的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)。
[0073] 如當(dāng)?shù)蒯t(yī)院病理實(shí)驗(yàn)室測(cè)量的任何腫瘤ER/P曲狀態(tài)，任何肥R-2/neu狀態(tài)，并且符 合在協(xié)議部分4.1.2F中描述的任何腫瘤檢測(cè)報(bào)告(prof ile)。
[0074] 正常的器官和骨髓功能：白細(xì)胞>3000AiL，嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>150〇AiL，血 小板>100,000/化，除非患者患有吉爾伯特氏病(GUbed's disease)，否則總膽紅素在正 常制度界限（instiUitional limit)內(nèi)，膽紅素必須《2.0XULN，AST(SG0T)/ALT(SGPT)《 1.5 X制度性ULN，肌酢< 1.5 X制度性ULN。
[0075] 沒(méi)有不可控的或者嚴(yán)重的屯、臟疾病?；€(xiàn)射血分?jǐn)?shù)(經(jīng)由核成像或超聲屯、動(dòng)描記 術(shù))必須>50%。
[0076] 經(jīng)由PA和側(cè)面CXR、放射性核素骨掃描和包括總膽紅素、ALT、AST和堿性憐酸酶的 LFT，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床或成像跡象。
[0077] 腫瘤檢測(cè)報(bào)告必須包括W下內(nèi)容：通過(guò)所使用的S種方法（IHC，F(xiàn)ISH, Targe1:P;rint?)中的任一種，MammaPrint高、任何邸狀態(tài)、任何肥R2狀態(tài)，或MammaPrint低、 邸陰性（< 5 % )、任何肥R2狀態(tài)，或MammaPrint低、邸陽(yáng)性、肥R2/neu陽(yáng)性。
[007引排除標(biāo)準(zhǔn)
[0079] 在開(kāi)始研究治療的30天內(nèi)使用了任何其他的研究性試劑。
[0080] 對(duì)具有與研究試劑或伴隨支持性藥物相似的化學(xué)或生物組成的化合物有過(guò)敏反 應(yīng)史。
[0081 ]不受控的并發(fā)疾病包括，但不限于，持續(xù)性或活動(dòng)性感染，有癥狀的充血性屯、力衰 竭，不穩(wěn)定型屯、絞痛，屯、律失常，或精神疾病/限制遵守研究要求的社會(huì)狀況。
[0082] 給藥
[0083] 患者在隨機(jī)分組后在12個(gè)一周治療周期期間接受每天兩次口服(PO bid)50mg并 在隨機(jī)分組后在12個(gè)一周治療周期期間每Ξ周接受卡銷(xiāo)AUC 6IV(四周），伴隨標(biāo)準(zhǔn)化療或 單獨(dú)選擇標(biāo)準(zhǔn)化療。標(biāo)準(zhǔn)化療是隨機(jī)分組后在12個(gè)一周治療周期期間IV紫杉醇80mg/m2;在 完成12個(gè)一周治療周期后和在手術(shù)之前的第13-16周IV阿霉素60mg/m2;在完成12個(gè)一周治 療周期后和在手術(shù)之前的第13-16周IV環(huán)憐酷胺600mg/m2。
[0084] 效力
[00化]主要結(jié)果測(cè)量
[0086] 確定向標(biāo)準(zhǔn)新輔助藥物添加維利帕尼和卡銷(xiāo)是否相對(duì)于Ξ陰性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)新 輔助化療提高了病理完全反應(yīng)(pCR)的可能性。
[0087] 次要結(jié)果測(cè)量
[008引基于限定條件(qualification)和探索標(biāo)志物建立預(yù)測(cè)和預(yù)后指標(biāo)W預(yù)測(cè)pCR和 殘余癌癥負(fù)荷(RCB)。
[0089] 在治療組中確定3年和5年無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)和0S。[時(shí)間范圍：手術(shù)后3年和5年 隨訪(fǎng)]。
[0090] 確定受試的各研究性試劑的不良事件(AEs)，嚴(yán)重不良事件(SAEs)W及實(shí)驗(yàn)室異 常的發(fā)生率。[時(shí)間范圍：隨機(jī)分組后，AC前，手術(shù)前，手術(shù)后至長(zhǎng)達(dá)一年的隨訪(fǎng)期內(nèi)]。
[0091] 22名個(gè)體接受標(biāo)準(zhǔn)化療隨后進(jìn)行手術(shù)(對(duì)照組），而39名患者除標(biāo)準(zhǔn)化療之外接受 維利帕尼和卡銷(xiāo)，隨后進(jìn)行手術(shù)。
[0092] 表 2
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于治療個(gè)體的ER-陰性、PR-陰性和HER-2陰性乳腺癌的方法，包括 (a) 每天兩次給予該個(gè)體50mg的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-IH-苯并咪唑-4-甲酰 胺，持續(xù)12周； (b) 在12個(gè)7天周期的第1天給予該個(gè)體80mg/m2的紫杉醇;和 (c) 在4個(gè)21天周期的第1天給予該個(gè)體AUC6mg/mL/min的卡鉬。2. 權(quán)利要求1的方法，接著進(jìn)行第二化療階段，包括 (a) 在4個(gè)14天周期的第1天給予該個(gè)體60mg/m2的阿霉素;和 (b) 在4個(gè)14天周期的第1天給予該個(gè)體600mg/m2的環(huán)磷酰胺。3. 權(quán)利要求1的方法，接著進(jìn)行第二化療階段，包括 (a) 在4個(gè)21天周期的第1天給予該個(gè)體60mg/m2的阿霉素;和 (b) 在4個(gè)21天周期的第1天給予該個(gè)體600mg/m2的環(huán)磷酰胺。4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述個(gè)體患有早期乳腺癌。5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述個(gè)體是手術(shù)候選者。6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述個(gè)體在最后化療治療后約4-8周進(jìn)行手術(shù)。7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述個(gè)體進(jìn)行乳房切除術(shù)。8. 權(quán)利要求6的方法，其中所述個(gè)體進(jìn)行保乳手術(shù)。9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述ER-陰性、PR-陰性和HER-2陰性乳腺癌具有 BRCAl突變。10. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述ER-陰性、PR-陰性和HER-2陰性乳腺癌具有 BRCA2突變。
【文檔編號(hào)】A61K31/4164GK105899207SQ201480067534
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年12月10日
【發(fā)明人】G·戈登
【申請(qǐng)人】艾伯維公司