造影掩味制劑的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種包含碘化顯像劑和至少一種掩味劑的口服固體顆粒制劑，其表現出改善的生物粘附性，并且還可用于胃腸道的成像。
【專利說明】
造影掩味制劑
[0001]相關申請的交叉引用
[0002 ]本申請要求2013年12月4日遞交的美國臨時申請第61 /911，950號的優先權，在此 通過援引將其整體并入。
技術領域
[0003] 本公開提供了一種包含艦化顯像劑和至少一種掩味劑的口服固體顆粒制劑，其表 現出改善的生物粘附性，并且還可用于胃腸道的成像。
【背景技術】
[0004] 硫酸領和艦化造影劑是用來增強計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MR)或常規放 射攝影成像(X射線)診斷的造影劑的實例。在胃腸道放射攝影應用中，造影劑應當提供胃腸 粘膜的均勻涂層，且不與腸分泌物相互作用且不會吸收。由于在水中的低溶解性，硫酸領通 常用來使食道、胃、小腸和大腸可視化。不過，硫酸領通常具有不悅的味道，該味道取決于患 者攝入的硫酸領溶液的確切組成。另外，硫酸領的存在使得飲品具有略帶酸性的灼燒感。硫 酸領溶液的消耗常被患者認為是放射攝影掃描中最差的部分。
[0005] 諸如艦苯六醇（iohexol)和艦異獻醇（iopamidol)等艦化造影劑是主要靜脈內使 用（例如用來改善血管和淋己結的可視化）的水溶性材料。由于其在水中的溶解性，艦化造 影劑尚未普遍用于上胃腸道放射攝影應用中。
【發明內容】
[0006] 在寬泛的方面中，本發明提供了包含艦化顯像劑和至少一種掩味劑的制劑。運些 制劑適于口服施用，并具有優化的生物粘附性W及其他特性，例如通過時間、粘聚力 (cohesion)、粒徑、表面積、粘性和味道/風味，使其特別可用于胃腸道放射攝影應用。
[0007] 因此，本發明的一個方面提供了一種口服制劑，其包含艦化顯像劑和至少一種掩 味劑，其中，所述艦化顯像劑和所述掩味劑被配制成固體顆粒。
[000引另一方面，本發明提供了本文所述的口服制劑，其通過包括W下步驟的方法制得：
[0009] (a)將包含一種或多種艦化顯像劑和一種或多種掩味劑的烙融混合物供給至噴 嘴；
[0010] (b)將所述烙融混合物霧化為液滴;并且
[0011] (C)將所述液滴冷卻為顆粒。
[0012] 另一方面，本發明提供了本文所述的口服制劑，其通過包括W下步驟的方法制得：
[0013] (a)將一種或多種艦化顯像劑和一種或多種掩味劑在溶劑或溶劑混合物中混合， W獲得溶液或懸浮液；
[0014] (b)將所述溶液或懸浮液供給并霧化至干燥室中，W獲得液滴;并且
[0015] (C)將所述液滴干燥為顆粒。
[0016] 另一方面，本發明提供了一種對患者的胃腸道成像的方法，其包括對所述患者施 用本發明的口服制劑。本發明還提供了本發明的口服制劑在胃腸道成像中的應用。
【附圖說明】
[0017] 圖1示出了對開環模式的實驗室規模噴霧干燥器例舉的噴霧凝結實驗設置。
[0018] 圖2示出了對試驗性規模噴霧干燥器(具有次級干燥步驟)例舉的噴霧干燥實驗設 置。
[0019] 圖3顯示了通過使用Preciro瞄AT05進行噴霧凝結而制得的艦異獻醇的囊化的偏振 光顯微(PLM)圖像。
[0020] 圖4顯示了通過使用Preclfo化AT05進行噴霧凝結而制得的艦異獻醇的囊化的掃描 電子顯微(SEM)圖像。
[0021] 圖5和圖6分別顯示了通過使用EiKlragit k100 (甲基丙締酸-甲基丙締酸甲醋共 聚物)進行噴霧干燥而制得的艦異獻醇分散體的PLM和沈Μ圖像。
[0022] 圖7顯示了通過使用乙酸徑丙甲纖維素班巧酸醋化PMCAS)進行噴霧干燥而制得的 艦異獻醇分散體的沈Μ圖像。
[0023] 圖8顯示了通過使用EiKlragit k100 (甲基丙締酸-甲基丙締酸甲醋共聚物)進行 噴霧干燥而制得的艦苯六醇分散體的SEM圖像。
[0024] 圖9顯示了通過使用HPMCAS進行噴霧干燥而制得的艦苯六醇分散體的SEM圖像。
[0025] 圖10和圖11分別顯示了通過使用HPMCAS進行噴霧干燥而制得的微囊化艦異獻醇 的PLM和沈Μ圖像。
[00%]圖12顯示了通過使用EiKlragit klOO進行噴霧干燥而制得的微囊化艦異獻醇的 沈姻像。
[0027] 圖13顯示了通過使用HPMCAS進行噴霧干燥而制得的微囊化艦苯六醇的沈Μ圖像。
[0028] 圖14顯示了 WFT4粉體流變儀在300mg艦/mL下測得的本發明的材料的粘聚力值。
[0029] 圖15顯示了通過使用HPMCAS經超聲噴嘴進行噴霧干燥的艦異獻醇的微囊化的SEM 圖像。
【具體實施方式】
[0030] 在描述所公開的材料和方法之前，要理解的是本文所述的各個方面不限于特定的 實施方式或配置，并且顯然可W改變。還要理解的是，本文所用的術語僅出于描述特定方面 的目的，并且除非在文本中進行具體限定，否則其不旨在具有限制性。
[0031] 考慮到本發明，本文描述的方法和活性材料可W由本領域普通技術人員進行配置 來達到所需的需求。通常，所公開的方法和材料提供了成像應用、特別是胃腸道成像應用中 的改善。例如，在某些方面中，本發明的口服制劑具有優化的下述特性，例如通過時間 (transit time)、粘聚力、生物粘附性、粒徑、表面積、粘性、滲透壓和味道/風味。在一些實 施方式中，本發明的制劑還具有改善的囊化效率。在其他實施方式中，本發明的制劑是等滲 的或低滲的。
[0032] 本發明的口服制劑包含艦化顯像劑和至少一種掩味劑，其中，所述艦化顯像劑和 所述掩味劑被配制成固體顆粒。
[0033] 本領域技術人員將意識到，水溶性艦化顯像劑在其施用后可W在體內探測到。在 一個實施方式中，艦化顯像劑是包含一個或多個艦取代基的有機或高分子化合物。特別有 用的艦化顯像劑包括但不限于:艦異獻醇α-Ν，3-Ν-雙（1,3-二徑基丙-2-基)-5-[(2S)-2- 美圣基丙酷胺基]-2,4,6-Ξ艦苯-1,3-二甲酯胺，也稱為1〇9日111；[1'0、130￥11日、109日111；[1'0]1和 Niopam)、艦苯六醇（1-Ν，3-Ν-雙(2,3-二徑基丙基)-5-陽-(2,3-二徑基丙基）乙酷胺基]-2， 4，6-Ξ艦苯-1，3-二甲酯胺，也稱為歐乃派克(Omnipaque))或艦克沙醇(5-陽-[3-(N-{3，5- 雙[(2，3-二徑基丙基)氨基甲酯基]-2,4，6-Ξ艦苯基}乙酷胺基)-2-?基丙基]乙酷胺基}- l-N，3-N-雙（2,3-二?基丙基）-2,4,6-ミ艦苯-l，3-二甲酯胺，也稱為威視派克 (Visipaque))。本領域普通技術人員將知曉，可W使用其他艦化顯像劑。在某些實施方式 中，本發明的艦化顯像劑是艦異獻醇或艦苯六醇。在其他實施方式中，本發明的艦化顯像劑 是艦異獻醇。在另一實施方式中，本發明的艦化顯像劑是艦苯六醇。
[0034] 取決于例如口服制劑的所需最終性質，艦化顯像劑可各種含量提供。例如，在 一些實施方式中，本文所述的艦化顯像劑W 口服制劑的約0.1重量％~約90重量％存在。在 一些實施方式中，本文所述的艦化顯像劑W下述量存在：約0.1重量％~約85重量％、或約 0.1重量％~約80重量％、或約0.1重量％~約75重量％、或約0.1重量％~約70重量％、或 約0.1重量％~約60重量％、或約0.1重量％~約50重量％、或約10重量％~約90重量％、或 約10重量％~約85重量％、或約10重量％~約80重量％、或約10重量％~約75重量％、或約 10重量％~約70重量％、或約10重量％~約60重量％、或約10重量％~約50重量％、或約 0.1重量％~約50重量％、或約1重量％~約50重量％、或約5重量％~約50重量％、或約20 重量％~約50重量％、或約30重量％~約50重量％、或約40重量％~約50重量％、或約10重 量％~約45重量％、或約20重量％~約45重量％、或約10重量％~約40重量％、或約20重 量％~約40重量％、或至多10重量％、或至多約20重量％、或至多約30重量％、或至多約40 重量％、或至多約50重量％。在一個實施方式中，基于口服制劑，艦化顯像劑W約0.5重量％ ~約75重量％存在。在另一實施方式中，基于口服制劑，艦化顯像劑W約0.5重量％~約90 重量％存在。在另一實施方式中，基于口服制劑，艦化顯像劑W至多約50重量％存在。
[0035] 在一個實施方式中，掩味劑選自表面活性劑、糖、增味劑和聚合物。取決于所需的 制劑，掩味劑可W不同。在一些實施方式中，本發明的口服制劑可W進一步包含一種或多種 賦形劑。合適的賦形劑可W選自由表面活性劑、脂質或蠟、脂肪酸、糖、增味劑和聚合物組成 的組。取決于所需的制劑，賦形劑可W不同。
[0036] 合適的掩味劑和/或合適的賦形劑W及本發明的口服制劑要使用的量的選擇在本 領域技術人員使用常規試驗和實驗的技能內。
[0037] 適用于本發明的口服制劑的表面活性劑、脂質或蠟和脂肪酸包括但不限于，氨化 藍麻油、聚氧乙締藍麻油衍生物、聚氧乙締山梨聚糖的單脂肪酸醋、聚氧乙締烷基酸、聚氧 乙締烷基芳基酸、聚乙二醇脂肪酸醋、亞烷基二醇脂肪酸單醋、薦糖脂肪酸醋、山梨聚糖脂 肪酸單醋、聚氧乙締甘油立藍麻酸醋、聚乙二醇35藍麻油(Cremophar彩)、聚氧乙締甘油氧硬 脂酸醋、聚氧乙締山梨聚糖的單脂肪酸醋、PEG-200單月桂酸醋、PEG-200二月桂酸醋、PEG- 300 二月桂酸醋、 PEG-400 二月桂酸醋、 PEG-300 二硬脂酸醋、 PEG-300 二油酸醋、丙二醇單月 桂酸醋、D-a-生育酪聚乙二醇1000班巧酸醋、薦糖單硬脂酸醋、薦糖二硬脂酸醋、薦糖單月 桂酸醋、薦糖二月桂酸醋、山梨聚糖單月桂酸醋、山梨聚糖單油酸醋、山梨聚糖單棟桐酸醋、 山梨聚糖硬脂酸醋、甘油基山齋酸醋促0呵礎0贖)、氨化棟桐油、氨化棉花巧油、羊毛脂、單 烷基甘油醋、二烷基甘油醋和Ξ烷基甘油醋、聚乙二醇硬脂酸醋和聚乙二醇二硬脂酸醋、聚 乙二醇甘油月桂酸醋(例如CMucire敏）、棟桐酸硬脂酸甘油醋(Preciral?)、嫁蠟醇、聚甘油基 二異硬脂酸醋、甘油基硬脂酸醋、棟桐酸、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸、苯甲酸、巧樣酸、富馬酸、 乳酸和馬來酸、羊毛脂、黃蠟、己西棟桐蠟、石蠟、微晶蠟、泊洛沙姆、聚山梨醇醋、月桂基硫 酸鋼，或它們的組合。
[0038] 本發明的口服制劑中可用的糖和增味劑包括但不限于，阿司帕坦、可壓縮糖、葡聚 糖結合劑、右旋糖酢、糊精、右旋糖、麥芽糖糊精、碳酸巧、憐酸氨巧、右旋糖、乳糖、甘露醇、 葡糖薦糖、麥芽糖、糖精鋼、山梨糖醇、憐酸巧、硫酸巧、碳酸儀、氧化儀、木糖醇W及諸如香 蕉、葡萄、香草、樓桃、按樹油、薄荷醇、澄子、薄荷油、覆盆子、草替和西瓜等口味劑。
[0039] 所述口服制劑中可W包含一種或多種聚合物。聚合物提供了生物粘附強度，并可 有助于口服制劑的其他性質。本領域技術人員將意識到，聚合物有助于口服制劑的生物粘 附強度、粘度和施用特性。因此，本領域技術人員將意識到，聚合物的選擇將對諸如其他賦 形劑等其他成分的選擇有影響。采用常規試驗和實驗，本領域技術人員會確定聚合物的合 適選擇和所要使用的量。
[0040] 適用于本發明的口服制劑的聚合物包括但不限于，N-乙締基內酷胺、N-乙締基內 酷胺的共聚物、纖維素醋、纖維素酸、聚氧化締、聚丙締酸醋、聚甲基丙締酸醋、聚（甲基丙締 酸）、聚（甲基丙締酸甲醋）、聚丙締酷胺、聚乙締醇、乙酸乙締醋聚合物、寡糖、多糖、N-乙締 化咯燒酬的均聚物、N-乙締化咯燒酬的共聚物、N-乙締化咯燒酬和乙酸乙締醋的共聚物、N- 乙締化咯燒酬和丙酸乙締醋的共聚物、聚乙二醇/聚乙締基已內酷胺/聚乙酸乙締醋的接枝 共聚物(例如Sol叩lu泌'）、聚乙締基化咯燒酬、徑基烷基纖維素、徑丙基纖維素、徑烷基烷基 纖維素、徑丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素醋、班巧酸纖維素醋、乙酸纖維素鄰苯二甲 酸醋、鄰苯二甲酸徑丙基甲基纖維素醋、班巧酸徑丙基甲基纖維素醋、乙酸徑丙基甲基纖維 素班巧酸醋(例如HPMCAS)、聚氧化乙締、聚氧化丙締、氧化乙締和氧化丙締的共聚物、甲基 丙締酸/丙締酸乙醋共聚物、甲基丙締酸/甲基丙締酸甲醋共聚物(例如扮idmgi作L 100)、 甲基丙締酸下醋/甲基丙締酸2-二甲基氨基乙醋共聚物、聚(丙締酸徑烷基醋）、交聯的聚丙 締酸(例如Carbopol狡）、聚（甲基丙締酸徑烷基醋）、乙酸乙締醋和己豆酸的共聚物、部分水 解的聚乙酸乙締醋、角叉菜膠、半乳甘露聚糖或黃原膠，或它們的組合。
[0041] 根據例如其制造方法和所需的最終用途，本文描述的口服制劑可多種不同的 粒徑提供。例如，在一些實施方式中，本文描述的口服制劑的粒徑范圍為約Iwii~約500WI1、 或約1皿~約400皿、或約1皿~約30化m、或約1皿~約250皿、或約化m~約200皿、或約5皿~ 約 500μηι、或約 5μηι ~約 400μηι、或約 5μηι ~約 300μηι、或約 5μηι ~約 250μηι、或約 ΙΟμηι ~約 500μηι、 或約ΙΟμηι~約250μηι、或約50μηι~約500μηι、或約50μηι~約400μηι、或約50μηι~約300μηι、或約 50μηι~約250皿、或約100皿~約250μηι、或約Ιμηι~約100皿、或約2皿~約100皿、或約5皿~ 約100μηι、或約Ιμηι~約50μηι、或約2μηι~約50μηι、或約扣m~約50μηι、或約ΙΟμηι~約50μηι、或約 20μηι~約50μηι、或約30μηι~約50μηι、或約5μηι~約40μηι、或約5μηι~約30μηι、或約5μηι~約25μ m、或約5μηι~約20μηι、或約2μηι~約40μηι、或約2μηι~約30μηι、或約2μηι~約25μηι、或約2μηι~約 20μπι。在多種實施方式中，本文描述的口服制劑的粒徑W直徑計為至多約扣m、或至多約10μ m、或至多約20μηι、或至多約40μηι、或至多約50皿、或至多約75皿、或至多約10化m或至多約 150μπι、或至多約200μπι、或至多約250μπι、或至多約300皿、或至多約400μπι、或至多約500μπι。 在特定的實施方式中，本文描述的口服制劑的粒徑范圍W直徑計為約扣m~約50皿。在其他 特定實施方式中，本文描述的口服制劑的粒徑范圍W直徑計為約Ιμπι~約50μπι。在其他實施 方式中，本文描述的口服制劑的粒徑范圍W直徑計為約Ιμπι~約1 ΟΟμπι。在特定的實施方式 中，本文描述的口服制劑的粒徑范圍為約50WI1~約300μπι。在其他特定實施方式中，本文描 述的口服制劑的粒徑范圍為約50皿~約250皿。在其他實施方式中，本文描述的口服制劑的 粒徑范圍為約100WI1~約250μπι。鑒于本文描述的方法，本領域普通技術人員可W為口服制 劑提供所需的粒徑。
[0042] 類似地，根據例如其制造方法和所需的最終用途，本文描述的口服制劑顆粒可W W多種不同的表面積提供。表面積使用化unauer-Emme tt-Te 11 er (邸Τ)表面積法測量。在一 些實施方式中，本文描述的口服制劑的表面積范圍為約0.5m2/g~約400m^g、或約ImVg~ 約 400m2/g、或約 5m2/g ~約 400m2/g、或約 10m2/g ~約 400m2/g、或約 50m2/g ~約 400m^g、或約 70m2/g ~約 400m^g、或約 100m2/g ~約 400m^g、或約 200m2/g ~約 400m^g、或約 300m2/g ~約 400m2/g、或約 lm2/g ~約300m2/g、或約 10m2/g ~約300m^g、或約50m2/g ~約 300m2/g、或約 70mVg ~約 300mVg、或約 lOOmVg ~約 300m^g、或約 200mVg ~約 300m^g、或約 lOOmVg ~約 250m2/g、或約 lm2/g ~約 200m2/g、或約 10m2/g ~約200m^g、或約50m2/g ~約 200m2/g、或約 70mVg~約200m^g、或約lOOmVg~約200m^g。在其他實施方式中，本文描述的口服制劑的 表面積范圍為約0.5mVg~約lOmVg、或約ImVg~約lOmVg、或約2.5mVg~約lOmVg、或約 5m2/g ~約 lOm^g、或約 0.5m2/g ~約 9m^g、或約 0.5m2/g ~約 8m^g、或約 0.5m2/g ~約 7m^g、 或約 0.5m2/g ~約 5m^g、或約 0.75m2/g ~約 9m^g、或約 0.75m2/g ~約 8m^g、或約 0.75m2/g ~ 約7m^g、或約0.75mVg~約5m^g、或約ImVg~約9m^g、或約ImVg~約8m^g、或約ImVg~ 約7m^g、或約ImVg~約5m^g、或約1.5mVg~約7m^g、或約1.5mVg~約5m^g、或約2mVg~ 約7m^g、或約2mVg~約5m^g、或約0.5mVg~約4m^g、或約0.75mVg~約4m^g、或約]V/g ~約4m2/g、或約1.5m2/g~約4m2/g、或約2m2/g~約4m2/g、或約0.5m2/g~約3m2/g、或約 0.7 5m2/g~約3m^g、或約lm2/g~約3m^g、或約1.5m2/g~約3m^g、或約2m2/g~約3m^g、或 約0.5m2/g ~約 2.5m^g、或約 0.75m2/g ~約 2.5m^g、或約 lm2/g~約 2.5m^g、或約 1.5m2/g ~ 約2.5m^g、或約2mVg~約2.5m^g、或至多約ImVg、或至多約2mVg、或至多約3m^g、或至多 約4mVg、或至多約5mVg、或至多約lOmVg、或至多約50mVg、或至多約lOOmVg、或至多約 200m^g、或至多約300mVg。在一個實施方式中，本文描述的口服制劑的表面積為約0.5m^g ~約5m^g。在另一實施方式中，本文描述的口服制劑的表面積為約ImVg~約5m^g。在另一 實施方式中，本文描述的口服制劑的表面積為約2m2/g~約4m^g。鑒于本文描述的方法，本 領域普通技術人員可W為口服制劑提供所需的表面積。
[0043] 根據例如制造顆粒的方法和所需的最終用途，本文描述的口服制劑顆粒可W具有 多種不同的顆粒間粘聚力和峰值生物粘附強度。使用流變法測量顆粒間粘聚力和峰值生物 粘附強度。例如，在一些實施方式中，本文描述的口服制劑的顆粒間粘聚力和峰值生物粘附 強度的范圍為約O.OlkPa~約500k化、或約O.OlkPa~約400k化、或約O.OlkPa~約300k化、 或約O.OlkPa~約250k化、或約0.化化~約500kPa、或約O.lkPa~約250k化、或約lOkPa~約 SOOkPa、或約lOkPa~約400k化、或約lOkPa~約300k化、或約lOkPa~約250k化、或約50kPa ~約250k化。在多種實施方式中，本文描述的口服制劑的顆粒間粘聚力和峰值生物粘附強 度為至少約化化、或至少約lOkPa、或至少約50kPa、或至少約100k化、或至少約150k化、或至 少約200kPa、或至少約250k化、或至少約300k化、或至少約400k化、或約500k化。在特定的實 施方式中，本文描述的口服制劑的顆粒間粘聚力和峰值生物粘附強度的范圍為約lOkPa~ 約300k化。在其他特定實施方式中，本文描述的口服制劑的顆粒間粘聚力和峰值生物粘附 強度的范圍為約50k化~約250k化。在其他實施方式中，本文描述的口服制劑的顆粒間粘聚 力和峰值生物粘附強度的范圍為約100k化~約250k化。鑒于本文描述的方法，本領域普通 技術人員可W為口服制劑提供所需的顆粒間粘聚力和峰值生物粘附強度。
[0044] 在示例性實施方式中，艦化顯像劑是艦異獻醇或艦苯六醇，且至少一種掩味劑選 自表面活性劑和聚合物。
[0045] 在另一示例性實施方式中，艦化顯像劑是艦異獻醇，且至少一種掩味劑選自表面 活性劑和聚合物。
[0046] 在另一示例性實施方式中，艦化顯像劑是艦苯六醇，且至少一種掩味劑選自表面 活性劑和聚合物。
[0047] 在示例性實施方式中，艦化顯像劑是艦異獻醇或艦苯六醇，且至少一種掩味劑選 自乙酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋、甲基丙締酸-甲基丙締酸甲醋共聚物和棟桐酸硬脂酸 甘油醋。
[0048] 在另一示例性實施方式中，艦化顯像劑是艦異獻醇，且至少一種掩味劑選自乙酸 徑丙基甲基纖維素班巧酸醋、甲基丙締酸-甲基丙締酸甲醋共聚物和棟桐酸硬脂酸甘油醋。
[0049] 在另一示例性實施方式中，艦化顯像劑是艦苯六醇，且至少一種掩味劑選自乙酸 徑丙基甲基纖維素班巧酸醋、甲基丙締酸-甲基丙締酸甲醋共聚物和棟桐酸硬脂酸甘油醋。
[0050] -方面，本發明提供了本發明的口服制劑的制備方法，該方法包括：
[0051] (a)將包含一種或多種艦化顯像劑和一種或多種掩味劑的烙融混合物供給至噴 嘴；
[0052] (b)將所述烙融混合物霧化為液滴;和
[0053] (C)將所述液滴冷卻為顆粒。
[0054] 在一個實施方式中，本發明的方法包括，在步驟(a)之前，烙融一種或多種艦化顯 像劑(可選地包含一種或多種賦形劑）W得到烙融混合物。烙融混合物的溫度基于混合物的 物理化學性質(例如烙融溫度)來確定。常見的烙融溫度可W為20°C~250°C。可W采用另外 的機械力(例如剪切力)來加快組分的融合并降低其粘度。
[0055] 在一個實施方式中，霧化出現在噴嘴處。烙融混合物向噴嘴的供給通過加熱的管 線來進行，W保證一致的溫度。還對噴嘴進行加熱，W在霧化過程中控制烙融混合物的溫 度。適用于本發明的噴嘴類型包括但不限于旋轉噴嘴、壓力噴嘴、流體噴嘴和超聲噴嘴。采 用常規試驗和實驗，本領域技術人員會確定液滴形成系統的適當選擇。
[0056] 使用氣體或液體流可W促進受控的冷卻。在一個實施方式中，氣體或液體流的初 始溫度為約-40°C~約100°C。進氣的溫度決定了烙融液滴的冷卻速率，因而應當根據測試 的系統進行調節。本領域技術人員將意識到，應當將溫度選擇為使得液滴能夠在小于約20 秒內凝固。
[0057] 在一個實施方式中，氣體或液體流相對于烙體噴射方向是順流或逆流。在另一實 施方式中，氣體或液體流是氣體流。適用的氣體可W是氮氣、空氣、二氧化碳，或其混合物。 在另一實施方式中，氣體或液體流是氣體流與液體流的組合。適用的液體可W是液態二氧 化碳或液氮。
[005引另一方面，本發明提供了本發明的口服制劑的制備方法，該方法包括：
[0059] (a)將一種或多種艦化劑和一種或多種掩味劑在溶劑或溶劑混合物中混合，W獲 得溶液或懸浮液；
[0060] (b)將所述溶液或懸浮液供給并霧化至干燥室中，W獲得液滴;和
[0061] (C)將所述液滴干燥為顆粒。
[0062] 干燥可W通過氣體流來促進。在一個實施方式中，干燥在約20°C~約300°C的溫度 下進行。本領域技術人員將意識到，應當將溫度選擇為使液滴能夠干燥得到所需的顆粒。
[0063] 在一個實施方式中，供給至噴嘴。適用于本發明的噴嘴類型包括但不限于旋轉噴 嘴、壓力噴嘴、流體噴嘴和超聲噴嘴。采用常規試驗和實驗，本領域技術人員會確定液滴形 成系統的適當選擇。
[0064] 使用氣體或液體流可W促進受控的干燥。在一個實施方式中，氣體或液體流的初 始溫度為約25°C~約100°C。進氣的溫度決定了烙融液滴的干燥速率，因而應當根據測試的 系統進行調節。本領域技術人員將意識到，應當將溫度選擇為使液滴能夠在小于約20秒內 凝固。適用的氣體可W是氮氣、空氣、二氧化碳或其混合物。
[0065] 在一個實施方式中，氣體或液體流相對于烙體噴射方向是順流或逆流。在另一實 施方式中，氣體流是熱氮氣。
[0066] 本發明的一個方面提供了本文所述的口服制劑在胃腸道成像中的應用。本領域技 術人員將意識到，胃腸道成像包括使整個胃腸道成像，或使構成胃腸道的一個或多個個體 器官成像。例如，一個實施方式提供了對整個胃腸道的成像。另一實施方式提供了對胃腸道 的一個或多個個體器官的成像。在特定的實施方式中，本發明提供了用于對上胃腸道成像 的口服制劑。在一個實施方式中，上胃腸道包括食道、胃和十二指腸。在另一實施方式中，對 食道和胃進行成像。在又一實施方式中，僅對胃進行成像。在另一特定實施方式中，本發明 提供了用于對下胃腸道成像的口服制劑。本領域技術人員會確定適當的施用劑量和時間W 實現所需的效果。
[0067] 定義
[0068] 所用的下述術語和表達具有所指定的含義。
[0069] 在本說明書全文中，除非上下文另外需要，詞語"包含（comprise)"和"包括 (include)"及其變型（如"comprises"、"comprising"、"includes"、"including")應理解為 意味著包括所陳述的組分、特征、要素或步驟，或組分、特征、要素或步驟的組，不過并不排 除任何其他整體或步驟或整體或步驟的組。
[0070] 如說明書和所附的權利要求書中所用，單數形式"一個"、"一種"和"所述"包括復 數的指代物，除非上下文清楚地另外規定。
[0071 ]范圍在本文中可表達為從"約"一個特定數值和/或至"約"另一特定數值。當表達 此種范圍時，另一方面包括從該一個特定數值和/或至該另一特定數值。相似地，當數值表 達為近似值時，通過使用前綴"約"，將理解為該特定數值形成了另一方面。進一步，應理解， 各范圍的端點在與另一端點關聯或獨立于另一端點時都是有意義的。
[0072]除非另外指出，本文的所有百分數、比率和比例均基于重量。除非具體相反規定， 組分的重量百分比（重量％，也寫作wt%)基于包含該組分的制劑或組合物的總重量(例如， 基于制劑的總量）。所有摩爾％值均基于活性化合物的摩爾數。
[0073] 本文所用的術語"胃腸道"是指從口到肛口 W管狀連接的一系列中空器官。構成胃 腸道的中空器官是口、食道、胃、小腸、大腸（其包括直腸)和肛口。本文所用的術語"上胃腸 道"是指口、食道、胃和可選的十二指腸。本文所用的術語"下胃腸道"是指小腸、大腸和肛 Π 。
[0074] 本文所用的術語"聚合物"與"共聚物"、"雜聚物"和"交替共聚物"同義，并且表示 由一種或多種交替的單體物質的重復系列構成的大分子(高分子）。運些亞單元通常通過共 價化學鍵相連。
[00對實施例
[0076] 本發明的方法通過下述實施例進一步說明，該實施例不應理解為將本發明的范圍 或主旨限制為特定程序和其本身。
[0077] 實施例1:通用方法 [007引 Prcciro化囊化效率
[0079] 為了評估形態和微囊化效率，所有制得的固體都通過采用能量分散型X射線光譜 術(SEM-m)S)的掃描電子顯微術進行分析。該技術能夠在粉末表面(0.2皿~10皿深)上探測 特定原子。通過（由所探測的艦、氧和碳的總質量)計算材料表面上探測的艦的質量百分比， 并與造影劑和賦形劑的標準物理混合物中探測到的值進行比較，可W估算囊化效率。在下 述實施例中，0重量％的囊化效率表示所探測的艦的水平為該物理混合物中預期的水平，而 100重量％的囊化效率表示未探測到艦。囊化效率的負值表示在顆粒表面上探測到了比物 理混合物中的預期更多的造影劑。艦異獻醇和艦苯六醇的分子艦含量分別占總分子量的49 重量％和46重量％。
[0080] Brunauer- Emme 11 - Te 11 er 表面積分析
[0081] 通過使在不同的氮氣壓下制得的各粉末平衡，可W估算顆粒表面上吸附的氣體量 化angmuir理論）。然后通過估算從不同平衡點繪制的趨勢線的斜率和y軸截距點來計算材 料上可利用的總表面積。
[00劇滲透壓
[0083] 滲透壓分析測量溶液透過膜將水分子從一側的介質轉移至另一側的驅動力。考慮 到膜是食道上皮，高的重量滲透摩爾濃度(osmolality)表示水從周圍組織流失到GI道。
[0084] 將樣品稀釋至300mg艦/mL(mgI/mL)，從而在滲壓計中進行滲透壓測量。在樣品未 生成水相來裝載樣品池的情況下，進行稀釋來獲得15mgI/mL。測量通過使用噴霧凝結和噴 霧干燥的微囊化而制得的粉末的重量滲透摩爾濃度，并與純造影劑相比較。
[0085] 粉末流變學
[0086] 測量粉末的粘聚力，來評估所制得材料的流變學。使用來自Freeman的粉末流變計 (型號FT4)來進行剪切應力測試。然后通過沿從法向和剪切應力的實驗點獲得的曲線繪制 莫爾圓，由此估算粉末的粘聚系數。測量是用W300mgI/mL的濃度(GI道成像中使用的標準 劑量)溶脹在水中的粉末來進行的。
[0087] 烙體/溶液/懸浮液的制備
[0088] 取決于體系，可能有Ξ種制備方式：（1)將活性藥物成分(API)懸浮于賦形劑烙體 中；（2)將API懸浮于預先溶解了賦形劑的溶液中；和(3)將API和聚合物溶解在同一溶劑體 系中。制備方式(1)用來支持噴霧凝結過程，而制備方式(2)和/或(3)用來支持噴霧干燥。
[0089] 制備方式（1):在受熱燒杯中制備烙體，使用熱流體再循環系統控制溫度。將磁力 攬拌子插入燒杯中W輔助該過程并獲得均勻的懸浮液。執行下述工序：
[0090] (a)稱取賦形劑(Preci明隨或Gelucire?)并轉移至燒杯中；
[0091 ] (b)將溫度升高至80°C ;且
[0092] (C)在賦形劑完全烙融后，在攬拌下將造影劑懸浮在烙體中。
[0093] 制備方式(2):在玻璃燒瓶中制備噴霧干燥懸浮液，使用磁力攬拌子獲得均勻的懸 浮液。工序如下：
[0094] (a)將處理溶劑稱取入干凈的、去皮重的、帶標簽且適宜尺寸的燒瓶中；
[00M] (b)稱取聚合物/賦形劑并在攬拌下轉移至燒瓶中；
[0096] (C)在聚合物完全溶解后，稱取造影劑并在攬拌下轉移至燒瓶中；且
[0097] (d)攬拌溶液直至獲得造影劑的均勻懸浮液。
[0098] 制備方式(3):根據下述工序制備噴霧干燥溶液：
[0099] (a)將處理溶劑稱取入干凈的、去皮重的、帶標簽且合適大小的燒瓶中；
[0100] (b)稱取聚合物并在攬拌下轉移至燒瓶中；
[0101] (C)在聚合物完全溶解后，稱取造影劑并在攬拌下轉移至燒瓶中；且
[0102] (d)攬拌溶液直至固體完全溶解。
[0103] 實施例2:噴霧凝結工序
[0104] 使用配備有組裝了 1.2mm孔的雙流體噴嘴的實驗室規模噴霧干燥器來執行 Prcciro化噴霧凝結測試。裝配熱流體再循環系統來保持燒杯的溫度并加熱供給管線直至噴 嘴尖端。噴霧凝結單元在開放循環模式下運行，即，沒有凝結氣體的再循環。圖1顯示了噴霧 凝結裝置的簡化示意圖。
[0105] 將冷卻氮氣流調節至0.45mV分鐘（約30kg/h)。在開始運行前，使用氣體將所述單 元穩定化，調節進氣溫度Τλ至用于運行的估算值。
[0106] 在穩定化后，將烙體供給至噴霧干燥器W啟動運行。烙體的供給通過對燒杯加壓 而實現。將供給壓力Ρ供訂受置為約7己。
[0107] 在噴嘴中霧化后，順流的氮氣使烙體液滴在干燥室中冷卻并凝固。在離開干燥室 后，包含冷卻產物的流進入旋風分離器，在此固體顆粒與氣體分離，并收集在玻璃燒瓶中。 在運行結束時，停止供給，保持氣流W進行單元的受控關閉。
[0108] 對從旋風分離器收集的產物進行稱重，并將收率計算為凝固產物相對于總初始固 體的質量百分比。
[0109] 實施例3:噴霧干燥工序
[0110] 使用配備有雙流體噴嘴和0.8mm孔(用于噴霧干燥的分散液)或1.2mm孔(用于懸浮 液的微囊化)的相同實驗室規模單元來執行噴霧干燥測試。噴霧干燥單元在開放循環模式 下運行，即沒有干燥氣體的再循環。圖2顯示了噴霧干燥裝置的簡化示意圖。
[0111] 將干燥氮氣流調節至0.45m3/分鐘（約30kg/h)。在開始運行前，將噴霧干燥器i)用 干燥氣體穩定化，調節進氣溫度Τλ至用于運行的估算值，然后ii)使用相應的溶劑穩定化， 調節供給流種給至運行中期望噴出的溶劑的相應量。在用溶劑穩定化期間，調節TaW實現運 行的目標出氣溫度值T出。
[0112] 在溫度穩定化后，將溶液/懸浮液供給至噴霧干燥器W啟動運行。穩定化溶劑和溶 液的供給通過使用蠕動累來進行，W控制供給流速巧給。
[0113] 在噴嘴中霧化后，順流的熱氮氣使溶液/懸浮液的液滴在干燥室中干燥。在離開干 燥室后，包含干燥產物的流進入旋風分離器，在此固體顆粒與氣體分離，并收集在玻璃燒瓶 中。在運行結束時，將供給物改變為穩定化溶劑，W清洗供給管線并進行單元的受控關閉。
[0114] 對從旋風分離器中收集的產物進行稱重，并將收率計算為濕產物相對于供給至噴 霧干燥器的溶液/懸浮液中的總固體的質量百分比。
[0115] 還通過使用超聲噴嘴的噴霧干燥進行了微囊化。
[0116] 實施例4:次級干燥工序
[0117] 對在噴霧干燥后收集的材料進行次級干燥，W將殘留的溶劑含量減少至低于標準 限值化醇：500化pm;甲醇：300化pm;丙酬:500化pm)。各個批次的次級干燥在60°C的真空下 用氮氣吹掃進行24小時。
[0118] 實施例5:艦異獻醇經噴霧凝結的囊化
[0119] 表1概述了使用Prcciro化時的含艦異獻醇的調配物的噴霧凝結條件、相應的過程 收率W及性質。
[0120] 表1
[0121]
[0122] 3^又考慮了足W取樣的材料量。沒有測試API載量。
[0123] W計算：（（％分子中的艦X%API)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/ 100)
[0124] 。>在15mgI/mL的濃度下測得的值。
[0125] 在試驗3中觀察到噴嘴堵塞。增大了 TaW減少噴嘴附近的溫度差并避免堵塞，但未 成功。在各次試驗結束時，燒杯中殘留了大量的材料，導致收率較低。如本領域技術人員所 知，通過增大批次規模和/或盡可能減少燒杯中殘留的材料量和/或在裝置中添加更高效的 收集機構，可W容易地提高收率。
[01%] 圖3還示出了偏振光顯微(PLM)結果，其顯示出顆粒是球形的，且尺寸為2μπι~50μ m。圖4顯示了掃描電子顯微(沈Μ)結果。沈Μ圖像顯示出不規則的顆粒，形成了一些團聚體。 不受縛于特定理論，據信完整性的缺失可能是由于電子束和/或分析前的樣品制備和/或成 分的低烙點的結果。
[0127] 包含20 %和40 %造影劑的樣品的囊化效率分別為72.7 %和22.5 %。運一結果表 明，艦異獻醇經噴霧凝結的微囊化提供了良好的囊化效率，特別是在較低的艦異獻醇/賦形 劑比例下。
[0128] 由于粒徑較大，經噴霧凝結而制造的材料顯示出較低的表面積。參見表1的總表面 積一欄。另外，較高艦異獻醇載量的囊化效率的降低表明，更多的直徑為約3WI1的艦異獻醇 顆粒未發生囊化，從而導致較高的表面積。
[0129] 還測試了包含20重量％的艦異獻醇載量的樣品的滲透壓。與未加工的艦化顯像劑 相比，囊化材料的滲透壓降低。
[0130] 實施例6:艦異獻醇經噴霧干燥的囊化
[0131] 表2概述了使用Eudragin化-100(甲基丙締酸-甲基丙締酸甲醋共聚物)時的含艦異 獻醇的調配物的噴霧干燥條件、相應的過程收率W及性質。
[0132] 表2
[0133]
[0134] a)計算：（（％分子中的艦X%API)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/ 100)負值意味著探測到比預期更多的艦。
[0135] b>在i5mgl/mL的濃度下測得的值。
[0136] 圖5示出了化Μ成像結果，其顯示出顆粒尺寸為2μπι~ΙΟμπι。圖6呈現了 SEM成像結 果，并顯示出不規則的顆粒。另外，沒有觀察到劣化。
[0137] 實施例7 :經噴霧干燥的艦異獻醇分散液
[013引表3概述了使用HPMCAS(乙酸徑丙甲纖維素班巧酸醋，又稱乙酸徑丙基甲基纖維素 班巧酸醋，又稱HPMC-AS)時的含艦異獻醇的調配物的噴霧干燥條件、相應的過程收率W及 性質。
[0139]表3
[0140]
[0141] a)計算：（（％分子中的艦X%API)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/ 100)負值意味著探測到比預期更多的艦。
[0142] b>在i5mgl/mL的濃度下測得的值。
[0143] 圖7呈現了沈Μ成像結果，并顯示出粒徑為約1 Ομπι的不規則顆粒。
[0144] 實施例8:經噴霧干燥的艦苯六醇分散液
[0145] 表4概述了使用EiKlragit klOO時的含艦苯六醇的調配物的噴霧干燥條件、相應 的過程收率W及性質。圖8顯示出了 SEM成像結果。
[0146] 表4
[0147]
[014引a>計算：（（％分子中的艦χ%ΑΡΙ)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/ 100)負值意味著探測到比預期更多的艦。
[0149] b>在1日mgi/血的濃度下測得的值。
[0150] 實施例9:經噴霧干燥的艦苯六醇分散液
[0151 ]表5概述了使用HPMCAS時的含艦苯六醇的調配物的噴霧干燥條件、相應的過程收 率W及性質。
[0152]表5
[0153]
[0154] 計算：（（％分子中的艦χ%API)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/ 100)負值意味著探測到比預期更多的艦。
[0155] b>在1日mgi/血的濃度下測得的值。
[0156] 在所有試驗中觀察到直徑至多為50WI1的球形顆粒，并且結果在圖9中示出。
[0157] 實施例10:艦異獻醇經噴霧干燥的囊化
[015引表6概述了使用HPMCAS時的含艦異獻醇的調配物的噴霧干燥條件、相應的過程收 率W及性質。修改了反應條件W在運行中保持均勻懸浮的艦異獻醇。
[0159]表6
[0160]
[0161] a)計算：（（％分子中的艦X%API)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/ 100)
[0162] b>在i5mgi/血的濃度下測得的值。
[0163] d用W3〇〇mgI/mL的濃度在水中溶脹的粉末進行測量。
[0164] 圖10示出了 PLM成像結果，其顯示出試驗1和2中顆粒尺寸為2WI1~20μπι，試驗3為至 多150μπι。圖11呈現了沈Μ成像結果并顯示出不規則的顆粒。
[0165] 實施例11:艦異獻醇經噴霧干燥的囊化
[0166] 表7概述了使用EiKlragit klOO時的含艦異獻醇的調配物的噴霧干燥條件、相應 的過程收率W及性質。
[0167] 表7
[016 引
)計算： ((%分子中的艦X%API)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/100)負值意味著 探測到比預期更多的艦。
[0169] b>在1日mgi/血的濃度下測得的值。
[0170] d用W3〇〇mgI/mL的濃度在水中溶脹的粉末進行測量。
[0171] 圖12顯示了沈Μ成像結果。
[0172] 實施例12:艦苯六醇經噴霧干燥的囊化
[0173] 表8概述了使用HPMCAS時的含艦苯六醇的調配物的噴霧干燥條件、相應的過程收 率W及性質。
[0174] 表8
[0175]
[0176] a)計算：（（％分子中的艦X%API)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/ 100)
[0177] b>在i5mgI/mL的濃度下測得的值。
[017引。> 用W300mgl/血的濃度在水中溶脹的粉末進行測量。
[0179] SEM成像顯示，試驗1和試驗2的粒徑為至多ΙΟμπι，而試驗3的粒徑更小。在所有試驗 中觀察到直徑為約30WI1的球形顆粒，在試驗3中數量減少(圖13)。
[0180] 實施例13:對實施例9~12的結果的分析
[0181] 幾乎所有通過噴霧干燥獲得的微囊材料都獲得了較高的囊化效率。而且，經噴霧 干燥微囊化制得的所有材料都呈現出相對較低的相似的表面積。
[0182] 對不同的制劑測量重量滲透摩爾濃度值，W評估相對于純顯影劑獲得的改善。在 300mgI/mL和15mgI/mL的濃度（表9)下測量艦異獻醇和艦苯六醇的重量滲透摩爾濃度 (mOsmol)，并與血液比較。
[018引 表9
[0184]
[0185] ND:未確定
[0186] 通過噴霧干燥法制得的本發明的微囊化材料使滲透壓降低了大于50%。另外，本 發明的若干材料的滲透壓低于設備的探測限。
[0187] 使用粉末流變計(Freeman的FT4)評估W300mgI/mL(GI道成像中使用的標準劑量） 在水中溶脹的微囊的粘聚力。結果示于圖14中。不受縛于特定理論，據信粘聚力隨API含量 的增大與API的總濃度(其設定為300mgI/mL)相關。
[0188] 實施例14:通過使用超聲噴嘴的噴霧干燥的艦異獻醇囊化
[0189] 為了評估液滴尺寸對微囊化效率的影響，使用超聲噴嘴重復了噴霧干燥試驗。表 10給出了使用HPMCAS時的含艦異獻醇的調配物的噴霧干燥條件、相應的過程收率W及性 質。圖14顯示了沈Μ成像結果。
[0190] 表 10
[0191]
[0192] a)計算：（（％分子中的艦X%API)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/ 100)
[0193] 實施例15:通過使用超聲噴嘴的噴霧干燥的艦異獻醇囊化
[0194] 表11概述了使用EiKlragit klOO時的含艦異獻醇的調配物的噴霧干燥條件、相應 的過程收率W及性質。SEM成像顯示出直徑至多為約100皿的顆粒。另外，SEM成像還顯示出 大部分API包埋在顆粒的殼內部。
[0195] 表11
[0196]
[0197] a)計算：（（％分子中的艦X%API)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/ 100)
[0198] 實施例16:通過使用超聲噴嘴的噴霧干燥的艦異獻醇微囊化
[0199] 表12概述了使用HPMCAS時的含艦異獻醇的調配物的噴霧干燥條件、相應的過程收 率W及性質。圖14顯示了沈Μ成像結果。
[0200] 表12
[0201]
[0202] a)計算：（（％分子中的艦X%API)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/ 100)負值意味著探測到比預期更多的艦。
[0203] 實施例17:通過使用超聲噴嘴的噴霧干燥的艦異獻醇微囊化
[0204] 用來溶解Eudragit klOO同時保持Ioexol(XR02)懸浮的溶劑體系是具有3.0重 量％去離子水的丙酬。表13概述了使用EiKlragit klOO時的含艦異獻醇的調配物的噴霧干 燥條件、相應的過程收率W及性質。
[0205] 表13
[0206]
[0207] a)計算：（（％分子中的艦X%API)/100)-%探測到的艦)/(%分子中的艦X%API/ 100)
[0208] 應理解的是，本文描述的實施例和實施方式僅出于示例的目的，并且基于此的各 種修飾和改動將對于本領域技術人員而言將是可獲知的，并且運些修飾和改動將納入本申 請的實質和界限W及所屬權利要求的范圍內。本文引用的所有出版物、專利和專利申請將 由此出于全部目的而通過援引并入本文。
【主權項】
1. 一種包含碘化顯像劑和至少一種掩味劑的口服制劑，其中，所述碘化顯像劑和所述 掩味劑被配制成固體顆粒。2. 如權利要求1所述的口服制劑，其中，所述顯像劑是碘異酞醇、碘苯六醇或碘克沙醇。3. 如權利要求1或2所述的口服制劑，其中，所述顯像劑以至多約90重量％存在。4. 如權利要求1~3中任一項所述的口服制劑，其中，所述掩味劑選自一種或多種聚合 物、表面活性劑、糖和增味劑。5. 如權利要求1~4中任一項所述的口服制劑，其還另外包含一種或多種賦形劑，其中， 所述賦形劑選自由聚合物、表面活性劑、脂質或蠟、脂肪酸、糖和增味劑組成的組。6. 如權利要求1~5中任一項所述的口服制劑，其中，所述顆粒的直徑為約Ιμπι~約500μ m〇7. 如權利要求1~6中任一項所述的口服制劑，其中，所述顆粒的表面積為0.5m2/g~ IOOmVg08. 如權利要求1~7中任一項所述的口服制劑，其中，所述顆粒的顆粒間粘聚力和峰值 生物粘附強度為至多約500kPa。9. 如權利要求1~8中任一項所述的口服制劑，其中，所述制劑是等滲的或低滲的。10. 如權利要求1~9中任一項所述的口服制劑，其具有優化的通過時間和/或粘聚力 和/或粒徑和/或表面積和/或粘性和/或味道/風味。11. 如權利要求1~10中任一項所述的口服制劑，其通過包括以下步驟的方法制得： (a) 將包含一種或多種碘化顯像劑和一種或多種掩味劑的熔融混合物供給至噴嘴； (b) 將所述熔融混合物霧化為液滴;并且 (c) 將所述液滴冷卻為顆粒。12. 如權利要求1~11中任一項所述的口服制劑，其中，一種或多種掩味劑選自表面活 性劑和聚合物。13. 如權利要求12所述的口服制劑，其中，一種或多種掩味劑選自乙酸羥丙基甲基纖維 素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和棕櫚酸硬脂酸甘油酯。14. 如權利要求12所述的口服制劑，其中，所述掩味劑為乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸 酯。15. 如權利要求12所述的口服制劑，其中，所述掩味劑為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯 共聚物。16. -種用于制備權利要求1~10和12~15中任一項所述的制劑的方法，所述方法包 括： (a) 將包含一種或多種碘化顯像劑和一種或多種掩味劑的熔融混合物供給至噴嘴； (b) 將所述熔融混合物霧化為液滴;并且 (c) 將所述液滴冷卻為顆粒。17. 如權利要求16所述的方法，其包括:在步驟(a)前熔融一種或多種碘化顯像劑，所述 碘化顯像劑可選地包含一種或多種賦形劑。18. 如權利要求17所述的方法，其中，所述熔融在約20°C~約250°C的溫度下完成。19. 如權利要求16~18中任一項所述的方法，其中，所述噴嘴具有旋轉構造、壓力構造、 流體構造或超聲構造。20. 如權利要求16~19中任一項所述的方法，其中，冷卻步驟通過氣體或液體流來促 進。21. 如權利要求20所述的方法，其中，所述氣體或液體流的初始溫度為約-40°C~約100 cC。22. 如權利要求20所述的方法，其中，所述氣體或液體流相對于熔體噴射方向是順流或 逆流。23. 如權利要求20所述的方法，其中，所述氣體或液體流是氣體流，所述氣體流包含氮 氣、空氣、二氧化碳或其混合物。24. 如權利要求20所述的方法，其中，所述氣體或液體流是氣體流與液體流的組合，所 述液體流包含液態二氧化碳或液氮。25. 如權利要求1~10中任一項所述的口服制劑，其通過包括以下步驟的方法制得： (a) 將一種或多種碘化劑和一種或多種掩味劑在溶劑或溶劑混合物中混合，以獲得溶 液或懸浮液； (b) 將所述溶液或懸浮液供給并霧化至干燥室中，以獲得液滴;并且 (c) 將所述液滴干燥為顆粒。26. 如權利要求25所述的口服制劑，其中，一種或多種掩味劑選自表面活性劑和聚合 物。27. 如權利要求26所述的口服制劑，其中，一種或多種掩味劑選自乙酸羥丙基甲基纖維 素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和棕櫚酸硬脂酸甘油酯。28. 如權利要求26所述的口服制劑，其中，所述掩味劑為乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸 酯。29. 如權利要求26所述的口服制劑，其中，所述掩味劑為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯 共聚物。30. -種用于制備權利要求1~10和26~29中任一項所述的制劑的方法，所述方法包 括： (a) 將一種或多種碘化劑和一種或多種掩味劑在溶劑或溶劑混合物中混合，以獲得溶 液或懸浮液； (b) 將所述溶液或懸浮液供給并霧化至干燥室中，以獲得液滴;并且 (c) 將所述液滴干燥為顆粒。31. 如權利要求30所述的方法，其中，干燥通過氣體流來促進。32. 如權利要求30或31所述的方法，其中，干燥步驟在約20°C~約300°C的溫度下完成。33. 如權利要求30~32中任一項所述的方法，其中，供給步驟是供給至噴嘴，所述噴嘴 具有旋轉構造、壓力構造、流體構造或超聲構造。34. 如權利要求30~33中任一項所述的方法，其中，干燥通過氣體流來促進。35. 如權利要求34所述的方法，其中，所述氣體或液體流相對于熔體噴射方向是順流。36. 如權利要求34所述的方法，其中，所述氣體流包含氮氣、空氣、二氧化碳或其混合 物。37. 如權利要求36所述的方法，其中，所述氣體流是熱氮氣。38. 權利要求1~15和25~29中任一項所述的口服制劑在胃腸道成像中的應用。39. 如權利要求38所述的應用，其中，所述胃腸道是上胃腸道。40. -種對患者的胃腸道成像的方法，其包括對所述患者施用權利要求1~15和25~29 中任一項所述的口服制劑。41. 如權利要求40所述的方法，其中，所述胃腸道是上胃腸道。
【文檔編號】A61K9/16GK105899189SQ201480072058
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月4日
【發明人】C·R·史密斯, M·提姆提姆, C·溫特斯
【申請人】好利安科學有限公司